一种用于治疗结肠炎的大黄结肠靶向胶囊的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗结肠炎的大黄结肠靶向胶囊，属于中药制剂技术领域。中药组合物，包括有按重量份计的如下组分：大黄40～50份、白术10～15份、白芍10～15份、薏苡仁15～20份、小茴香5～10份、木香5～10份、甘草15～20份；将中药组合物制备为提取物后，再制备成结肠靶向胶囊剂型。本发明提供的治疗结肠炎的中药，主要采用大黄作为原料，并且可以在结肠部位控制释放，提高了治疗效果。
【专利说明】
[0001] 一种用于治疗结肠炎的大黄结肠靶向胶囊
技术领域
[0002] 本发明涉及一种用于治疗结肠炎的大黄结肠靶向胶囊，属于中药制剂技术领域。
[0003]
【背景技术】
[0004] 慢性结肠炎泛指肠道的慢性炎症疾病，以慢性、反复性、多发性为症状特点，以结 肠、乙状结肠、直肠为发病部位。根据致病原因，慢性结肠炎可分为特异性，即有明显原因的 结肠炎，和非特异性，即致病原因不明的结肠炎。慢性结肠炎起病缓慢，可持续不缓解或活 动与静止交替呈慢性反应。患者可出现便秘或泄泻症状，有排便次数增多、排便困难，便下 大量粘液或带血，时有里急后重现象，伴随左下腹疼痛，呈隐隐作痛，体重下降，消瘦，精神 不振。在常规治疗用药后症状可得到缓解，症状减轻，停药后容易复发。
[0005] 大黄是很常见的一种中药材。大黄的功效与作用是很突出的。大黄具有很强的抗 感染作用、抗衰老抗氧化作用、能够调节免疫、抗炎、解热作用、抗病原微生物作用、降血脂、 止血作用、抗胃及十二指肠溃疡、促进胰液分泌、抑制胰酶活性、利胆、保肝、泻下作用。
[0006] 大黄具有对病原微生物的杀灭作用：（1)抗菌。大黄的抗菌谱广，敏感细菌有葡萄 球菌（白色、柠檬色、金黄色）、溶血性链球菌（甲、乙）、草分枝杆菌、枯草杆菌、痢疾杆 菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、伤寒和副伤寒杆菌、人型结核杆菌、淋病双球菌、包皮垢球菌、炭 疽杆菌，尤以葡萄球菌、淋病双球菌最敏感。抑菌有效成分中以大黄酸、大黄素和芦荟大黄 素抗菌作用最强。大黄对肠内厌氧菌脆弱拟杆菌有抑制作用，该菌可將复合型胆汁酸分解 为游离型胆汁酸，增强了对粘膜的刺激性而导致胆囊炎。抗菌作用机制主要是对细菌细胞 核酸和蛋白质合成以及糖代谢的抑制作用。（2)抗真菌。大黄煎剂及水、醇、醚提取物在体 外对一些致病真菌有抑制作用。对许兰黄癣菌及蒙古变种、同心性毛癣菌、红色表皮癣菌、 堇色毛癣菌、铁锈色小孢子癣菌、大小孢子癣菌、絮状表皮癣菌、趾间毛癣菌等均有较高的 敏感性。稀醇浸出液作用较水或醚浸出液强。（3)抗病毒。大黄煎剂对流感病毒有较强的 抑制作用。通过鸡胚半体内筛选法测定最小有效量为每胚5mg。此外对溶组织阿米巴原虫、 人毛滴虫、阴道滴虫等均有一定的抑制作用。
[0007] CN103860844A公开一种治疗慢性结肠炎的中药制剂及其制备方法，本发明制剂是 由厚朴、茯苓、吴茱萸、黄芪、甘草、三七、大黄、白芍、佛手、山药、川楝子、降香、节菖蒲、天 冬、贼骨、半夏、延胡索、生地和红枣经过粉碎、煎煮、乙醇提取及混合等工序制备成的组合 物液态制剂;CN103610804A公开了一种治疗慢性结肠炎的中药汤剂，属中药领域。它由下述 重量的原料药制成:防风15克、五味子15克、川芎15克、党参20克、山茱萸15克、厚朴15克、黄 连8克、附子10克、元胡10克、乌药10克、木香10克、白术10克、白芍10克、枳壳10克、当归10 克、茯苓10克、黄芪10克、甘草6克。
[0008] 但是上述的药物在服用时存在着结肠位置的释放效果不好的问题。
[0009]
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是:提供一种可以用于治疗结肠炎的主要含有大黄的中药组合物及 其制剂，采用了结肠靶向胶囊作为其制剂。
[0011] 技术方案是： 一种用于治疗结肠炎的中药组合物，包括有按重量份计的如下组分:大黄40~50份、白 术10~15份、白苟10~15份、薏该仁15~20份、小茵香5~10份、木香5~10份、甘草15~20 份。
[0012] 其中， 大黄泻热毒，破积滞，行瘀血。治实热便秘，谵语发托，食积痞满，痢疾初起，里急后重， 为君； 白术能补气健脾和燥湿利水，用于脾胃虚寒之腹满泄泻；白芍能平肝止痛和敛阴止 汗，用于肝脾不调、腹痛泄泻等，二药共为臣。合用，可以助君药健脾利湿止泻。
[0013] 薏苡仁功能健脾利湿，清热排脓，善治脾虚湿盛之泄泻；小茴香:味微甜、性辛，主 治散寒止痛，理气和胃，用于寒疝腹痛，脘腹胀痛，食少吐泻;木香:行气，止痛，健脾，消食， 为使药，同为佐。
[0014] 甘草，性味甘，平。归经入脾、胃、肺经。功能主治:和中缓急，润肺，解毒，调和诸药， 为使。
[0015] 上述中药组合物制备得到的中药提取物。
[0016] 包含有上述中药提取物的中药制剂。
[0017] 所述的中药制剂，是指结肠革El向胶囊剂型。
[0018] 所述的靶向胶囊，是由内容物和胶囊壳组合而成，其中内容物包含有上述的中药 提取物，所述的胶囊壳包括有按重量份计的如下组分:醋酸纤维素50~60份、微晶纤维素10 ~15份、阿拉伯胶10~20份、硬酯酸3~5份、大豆蛋白2~4份、不饱和脂肪酸3~5份、海藻酸 钠1~3份、维生素E 1~5份、山梨醇2~5份、色素0.1~0.3份、增塑剂0.5~1份、溶剂30~60 份。
[0019] 不饱和脂肪酸选自二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、鱼油、亚麻籽油、琉璃苣油、α-亚麻酸、γ -亚麻酸、共辄亚油酸或者锯叶棕提取物。
[0020] 增塑剂为PEG、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、 柠檬酸酯、蓖麻油中的的一种或两种以上的混合物。
[0021] 溶剂为乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或两种以上的混合物。
[0022]微晶纤维素是指I，5-D_脱水果糖改性的微晶纤维素。
[0023] 所述的靶向胶囊的制备方法，包括如下步骤： 将醋酸纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、硬酯酸、大豆蛋白、不饱和脂肪酸、海藻酸钠、维 生素E、山梨醇、色素、增塑剂混合均匀之后，再溶于溶剂中，搅匀，超声后静置除尽气泡，通 过蘸胶工艺制胚，干燥，烘干，拔壳，切割，整理，即得。
[0024] 有益效果 本发明提供的治疗结肠炎的中药，主要采用大黄作为原料，并且可以在结肠部位控制 释放，提高了治疗效果。
[0025]
【具体实施方式】
[0026]实施例1胶囊壳的制备 胶囊壳包括有按重量份计的如下组分:醋酸纤维素50份、微晶纤维素10份、阿拉伯胶10 份、硬酯酸3份、大豆蛋白2份、γ-亚麻酸3份、海藻酸钠1份、维生素E 1份、山梨醇2份、色素 0.1份、邻苯二甲酸酯0.5份、溶剂30份。
[0027]制备方法，包括如下步骤： 将醋酸纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、硬酯酸、大豆蛋白、不饱和脂肪酸、海藻酸钠、维 生素Ε、山梨醇、色素、增塑剂混合均匀之后，再溶于溶剂丙酮中，搅匀，超声后静置除尽气 泡，通过蘸胶工艺制胚，干燥，烘干，拔壳，切割，整理，即得。
[0028]将上述制备得到的胶囊壳中，装入乳糖作为内容物，每个胶囊壳中装入0.5g内容 物，进行体外释放试验。
[0029] 实施例2胶囊壳的制备 胶囊壳包括有按重量份计的如下组分:醋酸纤维素60份、微晶纤维素15份、阿拉伯胶20 份、硬酯酸5份、大豆蛋白4份、γ-亚麻酸5份、海藻酸钠3份、维生素E 5份、山梨醇5份、色素 0.3份、邻苯二甲酸酯1份、溶剂60份。
[0030] 制备方法，包括如下步骤： 将醋酸纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、硬酯酸、大豆蛋白、不饱和脂肪酸、海藻酸钠、维 生素Ε、山梨醇、色素、增塑剂混合均匀之后，再溶于溶剂丙酮中，搅匀，超声后静置除尽气 泡，通过蘸胶工艺制胚，干燥，烘干，拔壳，切割，整理，即得。
[0031] 将上述制备得到的胶囊壳中，装入乳糖作为内容物，每个胶囊壳中装入0.5g内容 物，进行体外释放试验。
[0032] 实施例3胶囊壳的制备 胶囊壳包括有按重量份计的如下组分:醋酸纤维素55份、微晶纤维素12份、阿拉伯胶15 份、硬酯酸4份、大豆蛋白3份、γ-亚麻酸4份、海藻酸钠2份、维生素E 3份、山梨醇3份、色素 0.2份、邻苯二甲酸酯0.8份、溶剂50份。
[0033]制备方法，包括如下步骤： 将醋酸纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、硬酯酸、大豆蛋白、不饱和脂肪酸、海藻酸钠、维 生素Ε、山梨醇、色素、增塑剂混合均匀之后，再溶于溶剂丙酮中，搅匀，超声后静置除尽气 泡，通过蘸胶工艺制胚，干燥，烘干，拔壳，切割，整理，即得。
[0034] 将上述制备得到的胶囊壳中，装入乳糖作为内容物，每个胶囊壳中装入0.5g内容 物，进行体外释放试验。
[0035] 实施例4 与实施例3的区别在于:微晶纤维素是通过I，5-D-脱水果糖改性的，改性方法是:按重 量份计，将微晶纤维素4份、1，5-D-脱水果糖1份、水15份混合均匀，升温至90°C保持30min， 将浆液喷雾干燥后得到改性微晶纤维素。
[0036]胶囊壳包括有按重量份计的如下组分:醋酸纤维素55份、改性微晶纤维素12份、阿 拉伯胶15份、硬酯酸4份、大豆蛋白3份、γ-亚麻酸4份、海藻酸钠2份、维生素E 3份、山梨醇3 份、色素0.2份、邻苯二甲酸酯0.8份、溶剂50份。
[0037]制备方法，包括如下步骤： 将醋酸纤维素、改性微晶纤维素、阿拉伯胶、硬酯酸、大豆蛋白、不饱和脂肪酸、海藻酸 钠、维生素Ε、山梨醇、色素、增塑剂混合均匀之后，再溶于溶剂丙酮中，搅匀，超声后静置除 尽气泡，通过蘸胶工艺制胚，干燥，烘干，拔壳，切割，整理，即得。
[0038]将上述制备得到的胶囊壳中，装入乳糖作为内容物，每个胶囊壳中装入0.5g内容 物，进行体外释放试验。
[0039] 对照例1 与实施例3的区别在于:胶囊壳的组分中未加入大豆蛋白。
[0040] 胶囊壳包括有按重量份计的如下组分:醋酸纤维素 55份、微晶纤维素 12份、阿拉伯 胶15份、硬酯酸4份、γ-亚麻酸4份、海藻酸钠2份、维生素E 3份、山梨醇3份、色素0.2份、邻 苯二甲酸酯〇. 8份、溶剂50份。
[0041] 制备方法，包括如下步骤： 将醋酸纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、硬酯酸、不饱和脂肪酸、海藻酸钠、维生素Ε、山 梨醇、色素、增塑剂混合均匀之后，再溶于溶剂丙酮中，搅匀，超声后静置除尽气泡，通过蘸 胶工艺制胚，干燥，烘干，拔壳，切割，整理，即得。
[0042]将上述制备得到的胶囊壳中，装入乳糖作为内容物，每个胶囊壳中装入0.5g内容 物，进行体外释放试验。
[0043] 将上述的模拟结肠靶向胶囊进行体外释放试验，分别置于37°C的模拟液体中保持不同 时间，再测定释放度：
从上表中可以看出，本发明提供的胶囊壳具有较好的控制释放效果，在胃液和小肠液 中几乎不发生释放，而在结肠液中具有平稳的释放性。实施例4相对于实施例3,对微晶纤维 素进行了改性，可以降低在胃液和小肠液中的释放量;实施例3相对于对照例1来说，通过加 入大豆蛋白，减缓了结肠液中的初期释放速度，使药物释出更加平稳。
[0044] 实施例5中药提取物的制备 用于治疗结肠炎的中药组合物，包括有按重量份计的如下组分:大黄50份、白术15份、 白苟15份、薏该仁20份、小茴香10份、木香10份、甘草20份。
[0045] 制备方法是将各味中药混合后加水煎煮2次，每次加水重量是中药组合物总重量 的6倍，煎煮时间1小时，将两次煎液合并滤除药渣后再减压浓缩，将稠膏喷雾干燥后，得到 中药提取物。
[0046] 药效学实验 采用2，4，6-三硝基苯磺酸钠(TNBS)的50%乙醇溶液一次性注入大鼠直肠，制备慢性免 疫型溃疡性结肠炎大鼠模型，采用该模型对中药提取物的药效学进行初步考察。
[0047] 1、实验动物 健康雄性SD大鼠，清洁级，体重在180g~200g，自由进食和饮水。
[0048] 2、试药 将实施例5中药提取物用蒸馏水配成高、中、低不同剂量的供试药品（下同）。
[0049] TNBS购于Sigma公司，为5%(w/v)水溶液； 肠炎宁颗粒为江西天施康中药股份有限公司生产，用蒸馏水配置成2g/ml溶液备用。
[0050] 3、动物分组及慢性溃疡性结肠炎大鼠模型的建立 取雄性SD大鼠60只，随机分成6组，即正常对照组，模型对照组组，中药提取物高（15g/ kg，每公斤体重15g生药量）、中（每公斤体重IOg生药量）、低(每公斤体重5g生药量)剂量组、 肠炎宁颗粒阳性对照组（l〇g/kg)，每组10只。禁食不禁水24h后，除正常对照组外，其余各组 大鼠造模，腹腔注射2%的戊巴比妥纳，使大鼠轻微麻醉后，将直径2mm的乳胶管经肛门轻轻 插入大鼠体内大约8cm处，将造模剂TNBS溶于50%乙醇水溶液，将TNBS溶液用注射器一次性 注入到大鼠的肠腔内，TNBS剂量为按体重125mg/kg，将大鼠的尾部提起，倒置30秒，防止造 模剂渗漏，使造模剂充分渗透入大鼠的肠腔。
[0051 ] 4.给药方法及评价指标 造模后6h开始给药，每日一次，连续给药7d。中药提取物高、中、低剂量组和肠炎宁颗粒 阳性对照组分别每日灌胃给药2ml;正常对照组及TNBS模型组大鼠每日灌胃同体积的生理 盐水。分别观察中药复方提取物颗粒制剂高、中、低剂量组对慢性溃疡性结肠炎模型大鼠体 重变化、腹泻、便血的影响。
[0052] 各组大鼠给药IOd后，注射过量戊巴比妥钠致死，剖开大鼠腹部，观察肠道大体改 变。将距肛门IOcm长的末段结肠取出，沿肠系膜纵行切开，用冰生理盐水冲洗，用滤纸吸干 水分后称质量。将黏膜面向上展开，观察黏膜损伤并按照Wal Iace和Keenanl990年的评分标 准进行评分:〇分，无炎症和溃疡；1分，局部充血但无溃疡;2分，溃疡但无充血;3分，一处溃 疡及炎症;4分，两处或两处以上溃疡及炎症;5分，溃疡延伸超过2cm。
[0053] 取肛门向上8cm肠段卷起，置于10%的中性甲醛液中固定，用石蜡包埋，行4μπι厚全 层切片，HE染色，于显微镜下观察结肠组织病理学变化。
[0054] 5.实验结果 (1)中药提取物对慢性溃疡性结肠炎模型大鼠体重变化的影响 正常组大鼠由于禁食ld，体重在略微减轻后逐渐恢复到最初体重，并逐渐增加至原体 重的125%。TNBS模型组大鼠的体重在造模后迅速下降，在第2d降到原始体重的84%，在1~7d 内体重显著低于正常组大鼠体重(P〈〇.05)，中药提取物中、高剂量组和肠炎宁颗粒治疗组 大鼠体重恢复较快，5~6d逐渐恢复到最初体重，且1~7d内大鼠的体重显著高于模型大鼠 (Ρ〈0·05)〇
[0055] (2)中药复方提取物颗粒制剂对慢性溃疡性结肠炎模型大鼠腹泻及便血的影响 各组大鼠在l、3、5、7d内发生腹泻与便血的大鼠个数见下表。正常组大鼠没有发生腹泻 和便血，TNBS造模后的大鼠表现为毛色杂乱无光泽，神情倦怠萎靡，在第Id均出现了不同程 度的腹泻与便血。但是模型组大鼠在7d内发生腹泻与便血的个数显著多于中药复方提取物 颗粒制剂中、高剂量组和肠炎宁颗粒组。说明中药提取物和肠炎宁颗粒对模型大鼠的腹泻 与便血具有抑制作用。
[0056] 中药提取物对慢性溃疡性结肠炎模型大鼠腹泻及便血的影响(n=10)
(3)中药复方提取物颗粒制剂对慢性溃疡性结肠炎模型大鼠结肠损伤评分的影响 将大鼠解剖后观察结肠外观及黏膜表面发现，模型组大鼠的结肠多数与相邻脏器有轻 度粘连，结肠充血水肿，在肛口向上8cm处有较大的溃疡性病灶，病灶处结肠壁增厚，肠黏 膜表面发生溃疡糜烂坏死，与正常组大鼠相比，结肠明显变短。中药提取物中、高剂量及 肠炎宁颗粒组可以改善结肠充血水肿等炎性症状，减少溃疡面积，减轻结肠重量，降低模 型大鼠结肠损伤评分(P〈〇. 05)，结果见下。
[0057] 中药提取物对慢性溃疡性结肠炎模型大鼠结肠损伤评分的影响(n=10)
*P<0.05vs TNBS模型组;#P<0.01vs TNBS模型组。
【主权项】
1. 一种用于治疗结肠炎的中药组合物，其特征在于，包括有按重量份计的如下组分:大 黄40~50份、白术10~15份、白苟10~15份、薏该仁15~20份、小茵香5~10份、木香5~10 份、甘草15~20份。2. 权利要求1所述的中药组合物制备得到的中药提取物。3. 包含有权利要求2所述的中药提取物的中药制剂。4. 根据权利要求2所述的中药制剂，其特征在于，指结肠靶向胶囊剂型。5. 根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于，结肠靶向胶囊是由内容物和胶囊壳组 合而成，其中内容物包含有上述的中药提取物，所述的胶囊壳包括有按重量份计的如下组 分:醋酸纤维素50~60份、微晶纤维素10~15份、阿拉伯胶10~20份、硬酯酸3~5份、大豆蛋 白2~4份、不饱和脂肪酸3~5份、海藻酸钠1~3份、维生素 E 1~5份、山梨醇2~5份、色素 0.1~0.3份、增塑剂0.5~1份、溶剂30~60份。6. 根据权利要求5所述的中药制剂，其特征在于，不饱和脂肪酸选自二十二碳六烯酸、 二十碳五烯酸、鱼油、亚麻籽油、琉璃苣油、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、共辄亚油酸或者锯叶棕提 取物;增塑剂为PEG、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、柠 檬酸酯、蓖麻油中的的一种或两种以上的混合物;溶剂为乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或 两种以上的混合物;微晶纤维素是指1，5-D-脱水果糖改性的微晶纤维素。7. 权利要求5所述的靶向胶囊的制备方法，包括如下步骤:将醋酸纤维素、微晶纤维素、 阿拉伯胶、硬酯酸、大豆蛋白、不饱和脂肪酸、海藻酸钠、维生素 E、山梨醇、色素、增塑剂混合 均匀之后，再溶于溶剂中，搅匀，超声后静置除尽气泡，通过蘸胶工艺制胚，干燥，烘干，拔 壳，切害J，整理，即得。
【文档编号】A61K47/12GK105963583SQ201610540502
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年7月11日
【发明人】赵中学
【申请人】甘肃鑫晟源生物科技开发有限责任公司