专利名称：医疗用容器以及医疗用复室容器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种容器，其具有一个或多个(例如两个)分区室，并且其是使用由多层材料形成的容器，例如医疗用容器(方便起见，也可以将这种容器称为“医疗用多层容器”)，更具体地说，本发明涉及一种容器，例如医疗用容器，从构成容器的材料的成分溶出得到抑制。另外，方便起见，具有多个分区室的医疗用容器也称作“医疗用复室容器”或“医疗用多层复室容器”。
背景技术：
以往，采用线型聚烯烃单层膜或线型聚烯烃层和对水分或气体具有屏蔽性的聚合物层的多层膜的容器广泛作为收装药物的容器使用。近年来，随着日本药典的修改，通过粘结剂将这些膜接合而成的多层膜的使用得到了许可，开发了带有多种性能的医疗用容器，从而能够在这种容器中收装各种药物。
但是，正因为随着容器性能的提高这种容器能够收装各种药物，所以也就产生了因为从线型聚烯烃层和/或粘结层向容器内溶出的低分子量成分等杂质与作为有效成分的药物发生相互作用而导致的药物有效成分含量降低、类似物质的增加、药液中不溶性微粒增加等问题。
这种状况下，可能对要包装的药物有不良影响。针对这种可能，作为不良影响非常少的聚烯烃包装材料，提出了一种药物包装用聚烯烃包装材料(参见下述专利文献1)，其是将直链状低密度聚乙烯用排气型挤出机在树脂温度170～230℃、减压条件10托以下处理得到的，其碳原子数12以上～26以下的物质的含量为150ppm以下。另外，作为用于食品、饮料或医药品的低分子量物质溶出少的包装材料，提出了一种低溶出包装材料(参见下述专利文献2)，其通过环状烯烃共聚物层或环状烯烃共聚物和聚烯烃树脂的掺合聚合物层在基材上层叠了密封层(例如直链状低密度聚乙烯或无拉伸聚丙烯膜)。
但是，使用这些包装材料的医疗容器存在下述问题当医药品是固体药物(例如粉末药物)，并且使用时与溶解液混合制成药液使用的情况下，药液中存在的不溶性微粒增加。另外，不仅要求这种医疗用容器能够进行高压蒸气灭菌、热水灭菌等高温灭菌，还要求其具有对放射线灭菌时放射线照射的适应性。
专利文献1日本专利第2826643号公报专利文献2特开2001-162724号公报发明内容本发明的课题在于提供一种容器，例如医疗用容器，其能够进行放射线灭菌，并且从构成这些医疗用容器的材料向容器内部溶出的成分(例如来自构成这种材料的层的低分子量成分、粘结这种层的粘结层成分等)的量减少，缓解、优选消除了由于这些成分与医疗用容器内的药物的相互作用带来的不良影响(例如药物含量的降低、药物类似物质的增加、药物中不溶性微粒的增加等)的问题，并且该容器具有药物稳定性。特别是本发明中提供一种复室容器例如医疗用复室容器，使放射线灭菌后无菌填充了粉末药物等固体药物的固体药物容器与填充液剂后经高压蒸气灭菌的液剂容器接合，使用时将固体药物和液剂混合，与常规使用的医疗用复室容器相比较，在用液剂将经长时间保存的固体药物配制成目的药物时，该医疗用复室容器抑制、优选基本上不发生保存固体药物的变化、所配制的药物中的不溶性微粒数的增加、放射线灭菌引起的固体药物容器的外观的变化等中的至少一项。
本发明的发明人为解决上述课题进行了认真研究，使用以线型聚烯烃层作为最内层并具有与其相邻接的环状聚烯烃层而成的多层膜作为构成容器例如医疗用容器的材料时进一步着眼于线型聚烯烃，发现在线型聚烯烃如后述那样含有特定量的特定液态成分的情况下(条件(a))，或者在这种线型聚烯烃如后述那样含有具有特定支化度的特定成分的情况下(条件(b))，上述课题被解决了，从而想到了本发明。
另外，条件(a)和条件(b)如下所示条件(a)用规定的有机溶剂(甲醇、丙酮、正戊烷、正己烷这4种)按顺序对线型聚烯烃层进行索格利特提取，使这些溶剂蒸发后，残存的液态成分的总和为0.2重量％以下。
条件(b)用正己烷对线型聚烯烃层进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。
还发现，兼备条件(a)和条件(b)这两个条件时更加优选。所以，本发明提供3种容器例如医疗用容器(即，使用具有满足条件(a)的线型聚烯烃层的多层膜形成的容器、使用具有满足条件(b)的线型聚烯烃层的多层膜形成的容器以及使用具有满足条件(a)和条件(b)的线型聚烯烃层的多层膜形成的容器)。
还发现，根据需要，多层膜进一步优选具有与含有所述环状聚烯烃的层邻接且含有线型聚烯烃的层。
本说明书中，术语“邻接”是指直接接触的状态。所以，两个层邻接的状态是指一个层与另一个层之间没有其他材料(例如粘结剂的层)存在的状态。术语“层叠”是指叠置2层或其以上的层和2层或其以上的层叠置的状态，这种情况下，层与其相邻位置的层之间可以存在其他材料(例如粘结性树脂或粘结剂的层即粘结层)，也可以没有其他材料存在。
因而，本发明的一个实施方式提供一种医疗用容器，该医疗用容器具有用于收装药物的本体，其特征在于，所述本体由多层膜形成，所述多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层和与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层；(i)含有线型聚烯烃的层满足(a)(a)用有机溶剂进行索格利特提取，使所述溶剂蒸发后残存的液态成分为0.2重量％以下。
本发明的另一实施方式提供一种医疗用容器，该医疗用容器具有用于收装药物的本体，其特征在于，所述本体由多层膜形成，所述多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层和与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层，(i)含有线型聚烯烃的层满足(b)(b)用正己烷进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。
本发明再一个实施方式提供一种医疗用容器，该医疗用容器具有用于收装药物的本体，所述本体由多层膜形成，所述多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层和与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层；(i)含有线型聚烯烃的层满足下述(a)和(b)(a)用有机溶剂进行索格利特提取，使所述溶剂蒸发后残存的液态成分为0.2重量％以下；(b)用正己烷进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。
上述的本发明的医疗用容器中，优选的实施方式之一是所述本体具有能使容器的内部与外部处于连通状态的端口。该端口可以用于将药物供给到容器的内部，或者可以用于将药物从容器的内部取出到外部。
上述的本发明的医疗用容器中，优选的形式之一是所述本体构成药物分区室，该药物分区室通过可剥离的密封部与收装液剂的液剂分区室液密结合，并且所述本体是由前片和后片构成的袋状容器，液剂分区室和药物分区室至少之一具有端口，前片由上述的多层膜形成。这种医疗用容器被成为所谓的医疗用复室容器。
本发明的医疗用容器等容器中，以多层膜作为容器基材，所述多层膜具有含有特定的线型聚烯烃的层和与所述层邻接的含有环状聚烯烃的层，根据需要还具有含有线型聚烯烃的层(位于含有环状聚烯烃的层之上的层)，并且通过以所述线型聚烯烃层位于最内层的方式能够提供一种医疗用容器等容器，其从容器溶出的低分子量成分和粘结层成分的量减少，减轻或消除了药物中不溶性微粒增加等问题。并且，本发明还具有能够用放射线灭菌代替蒸气灭菌的效果。
再者，对于医疗用复室容器，将作为经长时间保存的药物的固体药物用液剂配制目的药物时，能够进一步减少配成的药物中的不溶性微粒的个数。并且，本发明中通过使用含有特定线型聚烯烃的层作为最内层，能将多个分区室例如药物分区室和液剂分区室轻微熔接，在其间形成能剥离的密封部(即，轻微结合的密封部，所以形成弱密封部(易剥离密封))，使用时，剥离该密封部，能够将收装在室分区室的材料例如药物和液剂混合，从而配制、排放出目的药物。
是示意说明本发明的医疗用复室容器的一个实施方式的剖面图。
是示意说明本发明的医疗用复室容器的一个实施方式的正视图。
是示意说明构成本发明的医疗用容器的多层膜(前片)的剖面图。
是示意说明构成本发明的医疗用容器的多层膜(后片)的剖面图。
是示意说明构成本发明的医疗用容器的多层膜(前片)的剖面图。
是示意说明构成本发明的医疗用容器的多层膜(后片)的剖面图。值得注意的是，图3～图6有时省略了层与层之间存在的粘结层。
符号说明1...医疗用复室容器、2...液剂分区室、3...药物分区室、4...前片、5...后片、6...密封部、7...端口。
具体实施例方式
本发明中，所谓医疗用容器是指具有用于收装药物的本体和优选在该本体具备端口、使用具有多个层而成的多层膜形成、在普通医疗或诊断行为时使用的容器。作为这种医疗或诊断行为，可以举出的例子有抗生素等药物通过点滴进行给药等行为等。作为本发明的容器、特别是作为医疗用容器，例如有收装一种或两种以上药物的容器，可以具有袋状容器、瓶、管、皿或预装注射器等各种形态。本发明中，使用多层膜作为基材而形成容器例如医疗用容器，所述多层膜包括在上述多个层中至少最内层由特定的线型聚烯烃形成、与其邻接的环状聚烯烃的层。
另外，本发明中，所谓医疗用复室容器是指收装液剂的分区室和收装药物的分区室通过能剥离的密封部以液密状态分区，使用时剥离密封部将液剂和药物混合制备配制药物的容器。收装液体的分区室以及收装药物的分区室的数量分别可以为1个或2个以上，对应目的的配制药物，适当通过密封部确定两种分区室。该医疗用复室容器中，收装液体的分区室和收装药物的分区室至少之一与上述医疗用容器同样，可以具有例如袋状容器、瓶、预装注射器等各种形态，并且，该分区室与上述医疗用容器同样，使用多层膜作为基材形成，所述多层膜包括至少一层是特定的线型聚烯烃层、与该特定的线型聚烯烃层邻接的环状聚烯烃层。优选的实施方式中，收装液剂的分区室至少一个是使用这样的多层膜形成的。
对应使用目的，也可以在上述多层复室容器的分区室的至少一个上设有作为药物导出部和/或药物导入部等发挥作用的端口。另外，本发明的医疗用容器或医疗用复室容器中，无需分区室或至少一个分区室全部由上述多层膜构成，只要这种分区室的至少一部分由上述多层膜构成即可。当然，优选构成分区室的各面中至少一个面是由上述多层膜构成的，并且更优选构成分区室的全部的面由上述多层膜构成。
本发明的医疗用容器的形态之一如下多层膜在具有(i)含有线型聚烯烃的层和与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层的至少2层膜的层上进一步具有可印刷层和/或屏蔽层。这种情况下，(i)含有线型聚烯烃的层满足下述(a)和/或(b)(a)用有机溶剂进行索格利特提取，使所述溶剂蒸发后残存的液态成分为0.2重量％以下；(b)用正己烷进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。
本发明的医疗用容器的另一个方式如下多层膜在具有(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层和与所述层(ii)邻接的(v)含有线型聚烯烃的层的至少3层膜的层上进一步具有可印刷层和/或屏蔽层。这种情况下，(i)含有线型聚烯烃的层满足下述(a)和/或(b)(a)用有机溶剂进行索格利特提取，使所述溶剂蒸发后残存的液态成分为0.2重量％以下；(b)用正己烷进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。
本说明书中，所谓可印刷层是指为了在容器上显示文字或图纹等时，能够印刷印刷油墨等介质的层。另外，所谓屏蔽层是指具有遮断水分和/或气体通过的性能的层，例如气体屏蔽层。本发明中，作为可印刷层，包括例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚丙烯等聚酯树脂层以及在这些之上具有蒸镀氧化硅、铝、氧化铝等无机物形成的无机物蒸镀薄膜的聚酯层。这些树脂膜优选经单轴拉伸或双轴拉伸。另外，屏蔽层具体可以举出金属箔、金属蒸镀层、无机物蒸镀层、合成树脂层等，作为金属箔，包括例如铝箔等。作为金属蒸镀层，可以举出铝蒸镀层、氧化铝蒸镀层等。作为无机蒸镀层，可以举出氧化硅蒸镀层、氧化铝蒸镀层等酸化物蒸镀层等。作为合成树脂层，可以举出乙烯-乙烯醇共聚物、聚偏二氯乙烯等。
本发明的医疗用容器的更具体的形态如下多层膜具有作为最内层的(i)含有线型聚烯烃的层和与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层，并且还具有(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层和(v)线型聚烯烃层而成，而且这些层按上述记载的顺序层叠。
再有，本发明的医疗用容器的另一个更具体的形态如下多层膜具有作为最内层的(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层、(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层和(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层而成，并且这些层按上述记载的顺序层叠。
将这种构成本发明的医疗用容器的多层膜的一个具体实例在图3和图4中分别以剖面图示意进行说明。图3中，a表示上述含有特定的线型聚烯烃的层(i)(最内层)、b表示含有环状聚烯烃的层(ii)(中间层)、C表示聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(iii)(中间层)、d表示线型聚烯烃层(v)(最外层)。另外，层(v)可以是由与层(i)相同的线型聚烯烃得到的层，也可以是由与其不同的聚烯烃(可以满足条件(a)和/条件(b)，也可以不满足)得到的层。图4中，o表示含有线型聚烯烃的层(i)(最内层)、p表示含有环状聚烯烃的层(ii)(中间层)、q表示金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层(iv)(中间层)、r表示聚酯层(iii)(最外层)。
另外，本发明的医疗用容器再另一个具体实施如下多层膜包括至少5层，例如多层膜具有作为最内层的(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层、与所述层(ii)邻接的(v)含有线型聚烯烃的层，还含有(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层和(v)线型聚烯烃层而成，并且，这些层按上述记载的顺序层叠。
将这种构成本发明的医疗用容器的多层膜的一个具体实例在图5和图6中分别以剖面图示意进行说明。图5中，a’表示上述含有特定的线型聚烯烃的层(i)(最内层)、b’表示含有环状聚烯烃的层(ii)(中间层)、C’表示线型聚烯烃(v)(中间层)、d’表示聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(iii)(中间层)、e’表示线型聚烯烃层(v)(最外层)。图6中，o’表示含有线型聚烯烃的层(i)(最内层)、p’表示金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层(iv)(中间层)、q’表示聚酯层(iii)(最外层)。
另外，本发明的医疗用容器中使用的多层膜的示意剖面图中，省略了有时存在的用于粘结层与层的粘结层。
本说明书中，作为线型聚烯烃，可以举出乙烯、丙烯等烯烃的均聚物；乙烯与α-烯烃的共聚物等。作为能与乙烯共聚的α-烯烃，可以举出例如丙烯、1-丁烯、1-己烯、4-甲基-1-戊烯、1-辛烯等。另外，线型聚烯烃也可以称作非环状聚烯烃的聚烯烃。
作为聚乙烯(包括均聚物或共聚物)，以密度为标准，通常可以举出高密度聚乙烯＝HDPE(0.946g/cm3～0.965g/cm3)、中密度聚乙烯＝MDPE(0.926g/cm3～0.945g/cm3)、低密度聚乙烯＝LDPE(0.910g/cm3～0.925g/cm3)、超低密度聚乙烯＝ULDPE(0.885g/cm3～0.909g/cm3)。另外，也可以是作为通过乙烯与烯烃的共聚制作的低密度聚乙烯的线型低密度聚乙烯＝LLDPE。
上述线型聚烯烃中，本发明优选使用聚乙烯，聚乙烯的密度优选为0.932g/cm3～0.965g/cm3。优选使用中密度聚乙烯。
如上所述，本发明中，(i)含有线型聚烯烃的层满足条件(a)(a)用有机溶剂对其进行索格利特提取，使该溶剂蒸发后残存的液态成分为0.2重量％以下。这意味着，从用极性有机溶剂(具体地说是甲醇)对线型聚烯烃进行索格利特提取得到的提取液蒸发除去该极性有机溶剂后残存的液态成分和从用4种非极性有机溶剂依次对上述索格利特提取时的不溶成分进一步进行索格利特提取得到的提取液中蒸发除去上述非极性溶剂后残存的液态成分的总量为原线型聚烯烃的量的0.2重量％以下。
用正戊烷、正己烷依次进行索格利特提取，对各提取液进行加热，使溶剂挥发，然后称量残存的液态成分。
该液态成分的重量必须为0.2重量％以下，如果多于0.2重量％，制成医疗用容器后，收装、保存固体药物后用液剂进行溶解来制备药液时，药液中能够见到大量不溶性微粒.另外，通过红外吸收分析证明残存的液态成分含有聚乙烯的结构。另外，作为有机溶剂，最初使用正己烷进行提取时，液态成分蒸发干固后，液态成分和固体状成分同时残留下来，所以难以仅对液态成分进行定量。所以利用非极性有机溶剂进行的提取优选最后进行用正己烷的提取，最优选按上述记载的顺序进行提取，即最初用丙酮提取，然后用正戊烷提取，最后用正己烷提取。
如上所述，本发明中，(i)含有线型聚烯烃的层满足条件条件(b)(b)用正己烷对其进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。支化度的测定通过1H-核磁共振谱分析进行。根据亚甲基碳相对全部的碳的比例，求出每1000个碳原子中的支化度。这种支化度的测定方法是公知的，本发明中所用的测定方法的详情可以参见例如T.Usami & S.Takayama，Macromolecules，17，1756-1761(1984)。该文献记载的内容通过这种引用而加入本说明书。
本发明中，证明了条件(b)中的残存成分是平均分子量为约1000以下的烃，其含有支化度低的直链状聚乙烯，在具有相同分子量的烃类中，其熔点高，其向表面的移动受到抑制。与此相反，据认为支化度高的聚乙烯作为液态成分容易向表面移动，结果与药物发生相互作用。作为这种支化度不同而熔点发生变化的原因，可以举出线型聚烯烃中分子间力的影响，具体包括范德华力、偶极-偶极相互作用或氢键。例如，饱和烃的情况下，只有范德华力是重要的，随着烃的支化的增加，表面积变得比直链状饱和烃小，范德华力也变小，所以沸点、熔点变低。由于该影响，如果含有支化度特别是每1000个碳原子中的支化度大于50的成分，则被认为作为液态成分向表面的移动的程度变大，结果与药物发生相互作用。
另外，如上所述，本发明的医疗用容器中，(i)含有线型聚烯烃的层构成在容器内部露出的部分或全部表面。根据收装的药物所必须的要求，可以适当选择(i)含有线型聚烯烃的层在露出的表面所占的比例。当然，更优选露出的表面全部由(i)含有线型聚烯烃的层构成。该(i)含有线型聚烯烃的层满足条件(a)和条件(b)中的至少一个条件，更优选两个条件都满足。
聚乙烯的制造方法通常分为高压法、中压法和低压法；高压法中使用自由基聚合引发剂，使用500～7000个气压的高压进行合成；中压法中使用金属氧化物系催化剂，使用30～40个气压的中压进行合成；低压法中使用齐格勒系催化剂，使用10个气压以下的低压进行合成。
高压法低密度聚乙烯仅使用乙烯作为原料，因聚合中的链转移反应形成分支，通过与其他α-烯烃共聚来调整短链的支化数，并控制密度。影响聚乙烯物理性质的主要因素是分子量、分子量分布、分支数、种类及其分布等结构因素，通过这些的改变，可以得到具有各种特性的聚乙烯。
另外，作为新的制造方法，开发了下述制造方法，其能量消耗小，在中低压使乙烯和1-丁烯等共聚单体共聚，制造带有类似低密度聚乙烯性质的直链状低密度聚乙烯。
本发明中，线型聚烯烃是聚乙烯的情况下，对上述制造方法没有限制，可以通过从各种程度的直链状低密度聚乙烯中选择上述的溶剂提取后的残存液态成分的量和/或正己烷提取后的的支化度，能够解决所期待的课题。
本发明中使用的环状聚烯烃只要能用于本发明的医疗用容器，可以是任何公知的材料，例如可以举出热塑性饱和降冰片烯系聚合物(可以使用例如特开平4-276253号公报、特开平5-317411号公报、特开平8-155007号公报等中公开的材料)。作为其具体例子，可以举出具有以下述化1表示的结构单元的聚合物、具有以下述化2表示的结构单元的聚合物以及具有以下述化1和下述化2表示的结构单元的聚合物。
上式中，R1和R2是氢原子或碳原子数为1～10的烃残基，各自相同或不同，并且R1和R2之间还可以形成环。N表示正整数。
上式中，R3和R4是氢原子或碳原子数为1～5的烃残基，各自相同或不同，并且R3和R4之间还可以形成环。1和m为正整数，p为0或正整数。
关于具有以化1表示的结构单元的具体的例子，单体方面例如可以举出2-降冰片烯及其烷基和/或亚烷基取代物；例如5-甲基-2-降冰片烯、5，5-二甲基-2-降冰片烯、5-乙基-2-降冰片烯、5-丁基-2-降冰片烯、5-亚乙基-2-降冰片烯等；二环戊二烯、2，3-二羟基二环戊二烯以及它们的甲基、乙基、丙基、丁基等烷基取代基；可以举出二亚甲基八氢萘以及其烷基和/或亚烷基取代物，例如6-甲基-1，45，8-二亚甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘、6-乙基-1，45，8-二亚甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘、6-亚乙基-1，45，8-二亚甲基-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢萘等；二环戊二烯的3～4倍体例如4，95，8-二亚甲基-3a，4，4a，5，8，8a，9，9a-八氢-1H-苯并茚、5，8-亚甲基-3a，4，4a，5，8，8a，9，9a-八氢-1H-苯并茚、5，8-亚甲基-1，4，4a，4b，5，8，8a，9b-八氢-1H-芴、4，115，106，9-三亚甲基-3a，4，4a，5，5a，6，9，9a，10，10a，11，11a-十二氢-1H-シクロペンタアントラセン等通过公知的开环聚合法进行聚合得到的开环聚合物用常规的加氢方法进行加氢而制造的饱和聚合物。
另外，具有化2表示的结构单元的聚合物的例子是通过公知的方法以如上所述的降冰片烯系单体和乙烯作为单体进行共聚得到的聚合物和/或其氢化产物，并且均为饱和聚合物。
关于本发明中使用的环状聚烯烃，热塑性饱和降冰片烯系聚合物是极性单体的开环聚合物的氢化产物或者也可以是该降冰片烯系单体与乙烯的共聚物或该共聚物的氢化产物。
本发明中，仅由不含上述极性基团的单体形成的热塑性饱和降冰片烯系聚合物从不透水性的观点考虑是优选的，但只要不妨碍本发明的目的，也可以是共聚了部分极性单体的聚合物。
另外，环状聚烯烃只要对本发明的医疗用容器没有不良影响，可以是与其他聚合物的掺合物。作为这种其他的聚合物，可以举出例如高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、聚丙烯系树脂等。
作为与该环状聚烯烃层邻接的线型聚烯烃层(层(i)和层(v))，可以举出低密度聚乙烯、直链状低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物等线型聚烯烃等的层。另外，(v)含有线型聚烯烃的层不必满足条件(a)和/或条件(b)。
形成本发明的医疗用容器的多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层和与所述层(ii)邻接的含有环状聚烯烃的层，并且根据需要进一步具有(v)含有线型聚烯烃的层邻接于(ii)含有环状聚烯烃的层。
(i)线型聚烯烃层的厚度通常为10～500μm，优选为20～300μm，(ii)环状聚烯烃层的厚度通常为10～500μm，优选为20～300μm。并且，(v)线型聚烯烃层的厚度通常为10～500μm，优选为20～300μm。
形成本发明的医疗用容器的多层膜优选在上述(ii)含有环状聚烯烃的层或上述(v)含有线型聚烯烃的层上进一步具有可印刷层和/或屏蔽层。可印刷层例如是聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层，其厚度通常为5～50μm。另外，屏蔽层例如是金属箔或合成树脂层的情况下，其厚度通常为5～50μm。
形成本发明的医疗用容器的多层膜的形式之一如下其中(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层、(v)线型聚烯烃层按该顺序叠层。优选所述(ii)含有环状聚烯烃的层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层以及(v)线型聚烯烃层分别通过粘结层层叠。另外，本说明书中，所谓粘结层是指，将(ii)含有环状聚烯烃的层与其他层粘结，或能够使其他两类层之间粘结的粘结性树脂或粘结剂的层。
本发明的医疗用容器的另一个形式如下多层膜中(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层、与所述层(ii)邻接的(v)含有线型聚烯烃的层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层、(v)线型聚烯烃层按该顺序层叠。优选所述(v)含有线型聚烯烃的层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层、和(v)线型聚烯烃层分别通过粘结层层叠。
作为本发明的医疗用容器所用的多层膜的制造方法，可以使用任何适当的层叠方法。例如可以举出干式叠层法、挤出叠层法、共挤出叠层法(T模法、吹胀成型法)、热叠层法等或组合这些方法的叠层法。另外，如上所述，(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层处于直接接触的邻接状态，而对于其他层则可以直接接触，或者在这一层与其他层之间存在粘结层。上述的叠层方法均是公知的，本领域技术人员能够根据叠层的层的种类和粘结层的有无等适当作出最合适的选择。
如上所述，将层叠层时，粘结层是位于所述层间将它们结合的粘结剂或粘结性树脂的层。作为粘结剂，可以举出聚氨酯系粘结剂等，作为粘结性树脂，可以举出上述的聚烯烃、将其用马来酸酐等酸进行改性的酸改性聚烯烃、乙烯和具有羧基的单体的共聚物等。对于粘结层的厚度，根据所粘结的膜的种类、厚度等进行适当选择。
作为使用多层膜制造本发明的医疗用容器的方法，可以采用任意的适当方法，例如真空成型、压空成型等片成型法(热成型法)、多层共挤出吹塑成型等吹塑成型法或者将切断成规定形状的片状形态的多层膜之间的周边部通过热熔接或用粘结剂来进行粘结制作袋状物的方法等。
本发明的医疗用容器的形式之一的特征如下将上述多层膜相互粘结，含有线型聚烯烃的层位于最内层、含有环状聚烯烃的层位于中间层。
通过以环状聚烯烃层作为中间层，能够进一步减少从容器溶出的低分子量成分以及粘结层成分。另外，环状聚烯烃密度比聚乙烯的密度大，并且是三维结构，所以与线型聚烯烃相比，聚合物的分子运动受到了抑制。本发明的医疗用容器具有作为密封材料的线型聚烯烃层和环状聚烯烃相粘结而成的层结构，由于环状聚烯烃对线型聚烯烃具有的分子运动能力的抑制，能够抑制来自线型聚烯烃自身的溶出成分。
作为与环状聚烯烃邻接的最内层的线型聚烯烃，其作为密封材料，具有稳定的密封性，与具有易剥离性的其他部件组合的选择范围大，所以适合作为医疗用容器的最内层。作为该最内层的线型聚烯烃是接触各种药物的层，所以优选使用其自身具有的溶出成分尽可能少的物质。因而，选择的满足下述条件的材料用有机溶剂进行索格利特提取，使该溶媒蒸发后残存的液态成分为0.2重量％以下和/或用正己烷进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。并且，本发明的容器中，多层膜由于含有聚酯层，所以能够提高袋等容器的刚性，并且能够进行印刷。此外，通过含有金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层，能够提高对紫外线、水蒸气、气体等的屏蔽性，从而本发明的医疗用容器能够收装对外线、水分和/或氧等不稳定的药物。
作为本发明中的医疗用复室容器可以举出下述的复室容器，如上所述，收装液剂的1个或更多的分区室和收装药物的1个或更多的分区室被可剥离的弱熔接部液密分区，使用时用手、夹具等从容器的外部对弱熔接部进行挤压，使其剥离，从而将液剂和药物混合，配制药物。
本发明的医疗用复室容器的形态之一如下收装液剂的液剂分区室与收装药物的药物分区室由剥离密封部液密分区，药物分区室为由前片和后片构成的袋状容器，作为液剂分区室，有由管状膜成型得到的袋状容器(或管状容器)。作为各自分区室之一的本发明的复室容器的形式之一在图1和图2中分别以示意剖面图和示意平面图进行说明。图中，1表示复室容器、2表示液剂分区室(例如液体药物分区室)、3表示药物分区室(例如粉末药物分区室)、4表示前片、5表示后片、6表示可剥的密封部、7表示端口。
本发明的医疗用复室容器的形式之一如下收装液剂的液剂分区室和收装药物的药物分区室由可剥离密封部液密分区，药物分区室是由前片和后片构成的袋状容器，药物分区室的前片由至少包括4层的多层膜形成，所述多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层(中间层)，并在其上依次叠层(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(中间层)、(v)线型聚烯烃层(最外层)而成。
另外，本发明的医疗用复室容器的另一个形式如下收装液剂的液剂分区室和收装药物的药物分区室由可剥离密封部液密分区，药物分区室是由前片和后片构成的袋状容器，药物分区室的后片由至少包括4层的多层膜形成，所述多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层(中间层)，并在其上依次叠层了(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层(中间层)、(iii)聚酯层(最外层)而成。
本发明的医疗用复室容器的具体形式如下收装药物的液剂分区室和收装药物的药物分区室由可剥离密封部液密分区，药物分区室是由前片和后片构成的袋状物，药物分区室的前片由至少包括4层的多层膜形成，所述形成前片的多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层(中间层)，并在其上依次叠层(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(中间层)、(v)线型聚烯烃层(最外层)而成，药物分区室的后片由至少包括4层的多层膜形成，所述形成后片的多层膜含有(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层(中间层)，并在其上依次叠层(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层(中间层)和(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(最外层)而成。
上述药物分区室的前片由多层膜形成(参见图3)，所述形成前片的多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层(中间层)、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(中间层)、(v)线型聚烯烃层(最外层)。另外，上述药物分区室的后片由多层膜形成(参见图4)，所述形成后片的多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、(ii)含有环状聚烯烃(中间层)、(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层(中间层)和(iii)聚酯层(最外层)。
另外，本发明的医疗用复室容器的另一个形式如下药物分区室的前片由至少包括5层的多层膜形成，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、(ii)含有环状聚烯烃的层(中间层)、与所述层(ii)邻接的(v)含有线型聚烯烃的层(中间层)、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(中间层)、(v)线型聚烯烃层(最外层)。
本发明的复室容器的具体实施方式
如下药物分区室的前片由至少包括5层的多层膜形成，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层(中间层)、与所述层(ii)邻接的(v)含有线型聚烯烃的层(中间层)、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(中间层)和(v)线型聚烯烃层(最外层)而成，并且药物分区室的后片由至少包括3层的多层膜形成，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层(中间层)和(iii)聚酯层(最外层)而成。
上述药物分区室的前片由多层膜形成(参见图5)，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层(中间层)、与所述层(ii)邻接的(v)含有线型聚烯烃的层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(中间层)、(v)线型聚烯烃层(最外层)。并且，药物分区室的后片由多层膜形成(参见图6)，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层(最内层)、(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层(中间层)、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层(最外层)。
所述液剂分区室由聚烯烃系树脂的单层、或者由含有聚烯烃系树脂层的多层膜、或者由含有聚烯烃系树脂层以及其他树脂层的多层膜形成。具体优选是将2片这种膜的周边部液密贴合(即强密封)得到的袋状容器或这种膜的管状容器。作为聚烯烃系树脂，可以举出低密度聚乙烯、直链状低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物或它们的掺合物等。对液剂分区室的厚度没有特别限制，通常以药物分区室的厚度为基准。另外，其他形式中，所述液剂分区室也可以由构成上述的药物分区室的多层膜构成。
上述收装液剂的液剂分区室和收装药物的药物分区室由可剥离的密封部液密分区。可剥离密封部是指具有易剥离性能的部分，其是将形成药物分区室和/或液剂分区室的最内层熔接而形成的部分，或者是将由对最内层的熔接强度小的树脂形成的其他部件(例如片状部材)与所述最内层弱熔接得到的部分。易剥离性能是指形成容器的膜相互粘结而被密封后，在将药物和液剂混合调配药物时，在用例如手或夹具能够施加的力(具体地说是用手对液剂分区室进行按压)下，熔接的部分能够容易地剥离的性能。作为上述那种构成其他部件的材料，可以举出聚乙烯和聚丙烯的掺合聚合物、乙烯/丙烯共聚物、丙烯/α-烯烃共聚物(A)和该共聚物(A)与α-烯烃含量不同的丙烯·α-烯烃共聚物(B)和/或丙烯均聚物(C)的掺合物(参见特开2001-226499号公报)等。另外，上述那种具有可剥离密封部的容器是公知的，可以参考例如日本专利第3016348号公报、特开2003-104391号公报等。
作为本发明的医疗用复室容器的液剂分区室中收装的液剂，可以举出注射用水、生理盐水、葡萄糖液、氨基酸液、高卡路里输液、脂肪乳剂、维生素制剂或金属元素制剂等。
另外，作为本发明的医疗用容器的药物分区室中收装的药物，包括固体或液态的药物，作为这些药物，可以举出抗生素、抗菌剂、抗癌剂或激素剂、中药等，其中本发明的容器对于收装抗生素特别理想。例如，收装粉末状固体药物的情况下，在透水、透气方面需要小心谨慎。另外，固体药物是指固体状态的药物，如上所述，优选粉末状的药物，在其他形式中，也可以是颗粒状药物或片状的形式。
另外，测定注射剂中的不溶性微粒的方法记载在日本药典制剂总则的注射剂一项中。原则上采用第一方法，即“遮光型自动微粒测定装置法”，不能通过第一方法进行测定时，可以采用第二方法进行测定，即“显微镜法”。
作为注射剂的标准，用第一方法进行测定的情况下，必须满足每1mL中10μm以上的粒子为25个以下、25μm以上的粒子为3个以下，所以对于以现有的医疗用复室容器(例如本说明书的比较例记载的医疗用复室容器)进行测试时不能满足上述标准的药物来说，本发明的医疗用容器、特别是医疗用复室容器特别有用。
另外，作为注射剂的标准，通过第二方法进行测定的情况下，必须满足每1mL中10μm以上的粒子为12个以下、25μm以上的粒子为2个以下，所以与上述同样，对于以现有的医疗用复室容器进行测试时不能满足上述标准的药物来说，本发明的医疗用容器、特别是医疗用复室容器特别有用。
下面举出实施例和比较例更详细地说明本发明的医疗用容器。值得注意的是，实施例和比较例中的各测定项目按下述方法进行测定。
液态成分含量(与条件(a)有关)将10g要测定的材料(例如线型聚乙烯)的单层膜用甲醇(300ml)进行7小时索格利特提取，然后用旋转蒸发器从得到的提取液中蒸发除去甲醇，在残留物质是液态物的情况下对其进行称重。其后将经甲醇提取的膜用丙酮(300ml)提取7小时，同样在残留物质是液态物的情况下对其进行称重。用正戊烷(300ml)和正己烷(300ml)实施同样的操作，依次进行索格利特提取，用旋转蒸发器从各提取液除去溶剂，观察残留物的性状，在是液态物的情况下测定其重量。然后算出液态物的重量总和，求出相对膜的总量的比例。以该比例作为液态成分含有率，判断是否满足条件(a)。
低分子量的支化度(与条件(b)有关)将10g要测定的材料(例如线型聚乙烯)的单层膜用正己烷进行6小时索格利特提取，然后用旋转蒸发器从得到的提取液中蒸发除去溶剂，残留物用1H-核磁共振谱进行分析，求出亚甲基碳相对全部的碳的比例作为每1000个碳原子中的支化数。基于该支化度，判断是否满足上述条件(b)。
具体地说，13C-NMR谱用日本电子EX-270型核磁共振装置(1H核磁共振频率为270MHz)进行测定。残存成分的溶剂使用氘代四氯乙烷，使用直径为5mmφ的NMR样品管，残存成分的浓度调整为25mg/0.6ml，在50℃进行测定。使用四甲基硅烷作为内标，测定范围为15000Hz、数据选取点为32000、重复时间为5秒，以45°脉冲积分12000次。
药液中的不溶性微粒使用光遮蔽型自动微粒测定装置(リオン生产，KL-04)或液中不溶性微粒测定装置(Hiac/Royco8000A)，根据日本药典的液中不溶性微粒检测的检测方法测定不溶性微粒数量。光遮蔽型微粒测定的原理是通过投射的激光使以恒定流速吸引的溶解液中存在的不溶性微粒在传感器部散射。将该散射光的频率转换为数值，并将散射光的强度转换成粒径，由此计数了测定值。
实施例1前片的制作将中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3、宇部兴产社生产，商品名ユメリツト，内层用)和环状聚烯烃(日本ゼオン生产，商品名ゼオノア，外层用)用共挤出机在300℃挤出，得到2层膜(内层厚30μm、外层厚20μm)。在该2层膜的环状聚烯烃层上依次通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)叠层聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)和中密度聚乙烯膜(密度0.938g/cm3、宇部兴产社生产，商品名ユメリツト，厚40μm)，制成多层膜，得到4层膜(A1)。粘结性树脂(LLDPE)的厚度分别为20μm。另外，提到构成多层膜的层数时，不包括粘结层的数目(下同)。
后片的制作接着，将中密度聚乙烯膜(密度0.938g/cm3，宇部兴产社生产，商品名ユメリツト，内层用)和环状聚烯烃(日本ゼオン生产，商品名ゼオノア，外层用)用共挤出机在170℃挤出，得到2层膜(厚40μm)。另外，将铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(东洋纺生产，厚16μm)用聚氨酯系粘结剂A520/A50(武田药品工业生产)进行叠层，得到2层叠层体。在2层膜的环状聚烯烃层上通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)叠层2层叠层体的铝箔，制作多层膜，得到4层膜(B1)。粘结剂层(LLDPE)为20μm。
袋状容器的制作将上述4层膜(A1)和上述4层膜(B1)的3边周边部以中密度聚乙烯膜层为最内层，用热封机在140℃、压力0.3Mpa进行强密封，制作袋状容器(140mm×115mm)。
样品的制作向上述袋状容器中装入粉末状抗生素，然后进行强密封，得到样品。将该样品在50℃保存3个月后，取出粉末状抗生素，溶解在100ml生理盐水中，用液中不溶性微粒计(リオン生产，KL-04)测定液中不溶性微粒。层的结构见表1，其结果见表2。
实施例2前片的制作将中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3、宇部兴产社生产，商品名ユメリツト，内层用)和环状聚烯烃(日本ゼオン生产，商品名ゼオノア，中间层用)和中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3、宇部兴产生产、商品名ユメリツト、外层用)用共挤出机在300℃挤出，得到3层膜(内层厚30μm、中间层厚20μm、外层厚20μm)。在该3层膜的中密度聚乙烯层(外层)上依次通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)叠层双轴拉伸聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)和中密度聚乙烯膜(密度0.938g/cm3、宇部兴产社生产，商品名ユメリツト，厚40μm)，制成多层膜，得到5层膜(A2)。粘结性树脂(LLDPE)的厚度分别为20μm。
后片的制作接着，将中密度聚乙烯膜(密度0.938g/cm3，宇部兴产社生产，商品名ユメリツト)用挤出机在170℃挤出，得到内层膜(40μm)。另外，将铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(东洋纺生产，厚16μm)用聚氨酯系粘结剂A520/A50(武田药品工业生产)进行叠层，得到2层叠层体。在内层膜的中密度聚乙烯层上通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)叠层2层叠层体的铝箔，得到3层膜(B2)。粘结剂层(LLDPE)的厚度为20μm。
袋状容器的制作将上述5层膜(A2)和上述3层膜(B2)的3边周边部以中密度聚乙烯膜层为最内层，用热封机在140℃、压力0.3Mpa进行强密封，制作袋状容器(140mm×115mm)。
样品的制作和测定向上述袋状容器中装入粉末状抗生素，然后进行强密封，得到样品。将该样品在50℃保存3个月后，取出粉末状抗生素，溶解在100ml生理盐水中，用液中不溶性微粒计(リオン生产，KL-04)测定液中不溶性微粒。层的结构见表1，其结果见表2。
比较例1前片的制作将直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3，东ソ一社生产，商品名ニポロン，内层用)和环状聚烯烃(日本ゼオン生产，商品名ゼオノア，中间层用)和直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3，东ソ一社生产，商品名ニポロン，外层用)用共挤出机在300℃挤出，得到3层膜(内层厚30μm、中间层厚20μm、外层厚20μm)。在该3层膜的直链状低密度聚乙烯层(外层)上依次通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)叠层聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)和直链状低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3，东ソ一社生产，商品名ニポロン，厚40μm)，得到5层膜(A1’)。粘结性树脂(LLDPE)的厚度分别为20μm。
后片的制作接着，将直链状低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3，东ソ一社生产，商品名ニポロン)用挤出机在170℃挤出，得到内层膜(厚40μm)。另外，将铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(东洋纺生产，厚16μm)用聚氨酯系粘结剂A520/A50(武田药品工业生产)进行叠层，得到2层叠层体。在内层膜的直链状低密度聚乙烯层上通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)叠层2层叠层体的铝箔，得到3层膜(B1’)。粘结剂层(LLDPE)的厚度为20μm。
袋状容器的制作将上述5层膜(A1’)和上述3层膜(B1’)的3边周边部以线型低密度聚乙烯膜层为最内层，用热封机在140℃、压力0.3Mpa进行强密封，制作袋状容器(140mm×115mm)。
样品的制作和测定与实施例1同样操作，将该样品在50℃保存在袋状容器中3个月后，用液中不溶性微粒计(リオン生产，KL-04)测定液中不溶性微粒。层的结构见表1，其结果见表2。
比较例2将直链状低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3、东ソ一社生产，商品名ニポロン，厚60μm)、氧化硅蒸镀聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)、聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产、厚12μm)和直链状低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3、东ソ一社生产，商品名ニポロン、厚40μm)用聚氨酯系粘结剂依次叠层，制作4层膜(前片A2’)。
另一方面，将直链状低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3、东ソ一社生产，商品名ニポロン，厚40μm)、铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(东洋纺生产，厚16μm)用聚氨酯系粘结剂A520/A50(武田药品工业生产)制作3层膜(后片B2’)。
与实施例1同样进行，将样品保存在袋状容器中于50℃保存3个月后，用液中不溶性微粒计(リオン生产，KL-04)测定液中不溶性微粒。层的结构见表1，其结果见表2。
比较例3
将用挤出机将直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3、东ソ一社生产，商品名ニポロン)在170℃挤出得到的内层膜(厚60μm)、聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)和直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3、东ソ一社生产，商品名ニポロン，厚40μm)依次叠层，制成多层膜(A3’)。这些的层之间使用聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)。粘结性树脂的厚度为20μm。
使用挤出机将直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3、东ソ一社生产，商品名ニポロン)在170℃挤出制成内层膜(厚40μm)。另外将铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(东洋纺生产，厚16μm)用聚氨酯系粘结剂A520/A50(武田药品工业生产)叠层，得到2层叠层体。在内层膜的直链状低密度聚乙烯层上利用聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)叠层2层叠层体的铝箔，制作3层膜(B3’)。粘结剂层(LLDPE)为20μm。
将上述3层膜(A3’)和上述3层膜(B3’)的3边周边部以直链状低密度聚乙烯膜层为最内层，用热封机在140℃、压力0.3Mpa进行强密封，制作袋状容器(140mm×115mm)。
向上述袋状容器中装入粉末状抗生素，得到样品。将该样品在50℃保存3个月后，取出粉末状抗生素，溶解在100ml生理盐水中，用液中不溶性微粒计(リオン生产，KL-04)测定液中不溶性微粒。层的结构见表1，其结果见表2。
其中，COP为环状聚烯烃。
实施例3液剂分区室的制作制作直链状低密度聚乙烯(0.923g/cm3，厚250μm)的管状物(直径100mm×长150mm)，在管状物的一端安装端口，在145℃进行3.0秒强熔接，在另一端将包含含有聚乙烯和聚丙烯的掺合聚合物的小片的一部分以从开口部伸出的状态夹在该开口部，从外部对夹着的小片的部分以0.3Mpa压力、150℃的热封温度弱熔接3.5秒，在小片的两侧(即残留部分)进行强熔接，形成液剂分区室。从端口在液剂分区室中填充粉末药物溶解用液体作为液剂，然后用盖封闭端口的前端，实施蒸气灭菌。
药物分区室的制作将实施例1制作的药物分区室预先在袋状容器(140mm×115mm)的状态实施γ射线灭菌，无菌地向该袋状容器装入作为固体制剂的粉末药物。接着，在从该袋状容器的开口边缘部向内退缩一些的位置，夹住包含聚乙烯和聚丙烯的掺合聚合物的小片部分，以能形成在小片和开口边缘部之间留有未密封部的状态，在0.3Mpa压力、170℃的热封温度对对该小片存在的部分进行2秒的弱密封，留下不存在小片的开口边缘部作为未密封部，从而制成药物分区室。
复室容器的制作将液剂分区室被封住的开口部和从该开口部伸出的小片部分插入药物分区室被弱封的开口部的未密封的开口边缘部内，从液剂分区室的外侧在压力0.3Mpa、140℃的热封温度进行4.0秒的强密封，将药物分区室和液剂分区室接合，制作图1和图2所示的医疗用复室容器。
实施例4
将中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3、宇部兴产生产、商品名ユメリツト，内层用)和环状聚烯烃(日本ゼオン生产，商品名ゼオノア，外层用)用共挤出机挤出，得到2层膜(内层厚25μm、外层厚30μm)，在外层的环状聚烯烃上通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)依次叠层聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)和中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3，宇部兴产生产、商品名ユメリツト，厚40μm)，得到4层膜。将该膜之间贴合，制成袋状容器(除密封部为70mm×70mm)。膜构成为MDPE/COP/PET/MDPE(左侧为内层)。
向上述的袋状容器中填充粉末状抗生素后，进行热熔接，将得到的样品在50℃或60℃的条件保管规定的时间后，将内容药物用100mL生理盐液溶解，用溶解液中不溶性微粒测定装置(Hiac/Royco8000A)测定溶解液的不溶性微粒数。其结果见表3。
溶解液中不溶性微粒数(单位个/mL)
制作将与实施例4同样的层结构的中密度聚乙烯部分换成直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3，东ソ一生产，商品名ニポロン)的多层膜。将与实施例4同样制成的样品在相同的条件保管后，同样地测定不溶性微粒。其结果见表4。膜结构为LLDPE/COP/PET/LLDPE(左侧为内层)。
溶解液中不溶性微粒数(单位个/mL)
实施例5药物分区室的制作将中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3，宇部兴产生产，商品名ユメリツト，内层用)、环状聚烯烃(日本ゼオン生产，商品名ゼオノア，中间层用)和中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3，宇部兴产生产，商品名ユメリツト，外层用)用共挤出机挤出，得到3层膜(内层厚25μm、中间层厚20μm、外层厚15μm)，在外层的中密度聚乙烯层上通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)依次叠层聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)和中密度聚乙烯层(密度0.938g/cm3、宇部兴产生产，商品名ユメリツト，厚40μm)，得到5层膜(前片A5)。
接着，将中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3，宇部兴产生产，商品名ユメリツト)通过吹胀成型得到内层膜(厚40μm)，在其上通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)依次叠层铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)，得到3层膜(后片B5)。
与实施例3同样地叠置四边形的上述5层膜(前片A5)和上述3层膜(后片B5)，在距一侧的边缘向内一些的位置将掺合聚乙烯和聚丙烯形成的具有弱熔接功能的片夹在这些膜之间，在该状态下进行弱熔接，将膜剩下的边中相对的边进行强熔接，形成药物分区室(长140mm×宽115mm的药物侧袋状容器)。另外，留下与夹入片的边相对的边作为未熔接部分。在袋状容器的状态下对将该药物分区室实施γ射线灭菌，从未熔接边的开口部分无菌地填充粉末状抗生素，然后对未熔接部分进行强熔接，形成袋状容器。
液剂分区室的制作另外，制成直链状低密度聚乙烯(0.923g/cm3，厚250μm)的管状物(直径100mm×长150mm)，在一侧的端部安装端口后进行强熔接，在另一侧的端部夹着掺合聚乙烯和聚丙烯形成的具有弱熔接功能的片进行弱熔接，形成液剂分区室。该液剂分区室在从端口填充100mL生理盐液作为溶解用液体后实施蒸气灭菌。
复室容器的制作接着，与实施例3同样地，将液剂分区室夹着片的一侧插入上述药物分区室夹着片的边之间(即构成药物分区室的膜A5和B5之间)，进行强熔接，形成包括两个分区室的医疗用复室容器(参见图1)。药物分区室的前片一侧弱熔接叠层聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(东洋纺生产，厚16μm)、铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)和聚丙烯膜(东レ合成生产，商品名トレフアン，厚40μm)得到的3层膜的聚丙烯侧作为保护层，制作医疗用复室容器。
样品的制作和测定将该医疗用复室容器在40℃、75％RH、50℃、60℃的条件保管规定的时间后，挤压作为溶解液侧袋的液剂分区室，连通药物分区室的药物使药物溶解，使用液中不溶性微粒测定装置(Hiac/Royco8000A)测定溶解液中不溶性微粒数。层的结构见表5，其结果见表6。
比较例5制作与实施例5同样的层结构中中密度聚乙烯部分换成直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3，东ソ一生产，商品名ニポロン)的5层膜(前片A5’)。
接着，将直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3，东ソ一生产，商品名ニポロン)用吹胀成型制成内层膜(40μm)，在其上通过聚烯烃系粘结性树脂(LLDPE)叠层铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)，然后进一步通过聚氨酯系粘结剂叠层聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)，制成3层膜(后片B5’)。
使用该前片A5’和后片B5’，与实施例5同样地制成药物分区室，将药物分区室与液剂分区室组合，制成装有保护层的医疗用复室容器。
将该医疗用复室容器在40℃、75％RH、50℃或60℃的条件保管规定的时间后，挤压溶解液侧袋，连通药物分区室的药物使药物溶解，使用液中不溶性微粒测定装置(Hiac/Royco8000A)测定溶解液中不溶性微粒数。层的结构见表5，其结果见表7。
比较例6将低密度聚乙烯(三井化学生产)进行吹胀成型，制成内层膜(60μm)，在其上通过聚氨酯系粘结剂叠层氧化硅蒸镀聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)、聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(三菱化学生产，厚12μm)、直链状低密度聚乙烯(平成ポリマ一生产，厚40μm)，得到4层膜(前片A6’)。
接着，将低密度聚乙烯(三井化学生产)进行吹胀成型，制成内层膜(厚40μm)，然后在其上通过聚氨酯系粘结剂叠层铝箔(サンアルミ生产，厚20μm)和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(东洋纺生产，厚16μm)，得到3层膜(后片B6’)。
使用该前片和后片，与实施例5同样地制成药物分区室，将药物分区室与液剂分区室组合，制成装有保护层的医疗用复室容器。
将该医疗用复室容器在40℃和75％RH(相对湿度)的条件或在50℃的条件保管规定时间后，挤压溶解液侧的袋状溶剂以连通溶解内容药物，使用液中不溶性微粒测定装置(Hiac/Royco8000A)，测定溶解液的不溶性微粒数。层的结构见表5，其结果见表8。
多层膜的结构(左侧为内层)
溶解液中不溶性微粒数(单位个/mL)
溶解液中不溶性微粒数(单位个/mL)
溶解液中不溶性微粒数(单位个/mL)
参考例1分别将中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3，宇部兴产生产，商品名ユメリツト，MDPE)、直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3，东ソ一生产，商品名ニポロン，LLDPE)、低密度聚乙烯(密度0.920g/cm3，三井化学生产，商品名ミラソン，LDPE)进行吹胀成型，得到厚度为50μm各聚乙烯的单层膜。采用上述说明的方法测定该膜的液态成分含量。其结果见表9。
参考例2将中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3，宇部兴产生产，商品名ユメリツト，MDPE)、直链状低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3，东ソ一生产，商品名ニポロン，LLDPE)进行吹胀成型，得到厚度为60μm的各聚乙烯的单层膜。用上述说明的方法测定该膜的低分子量的支化度。其结果见表10。
权利要求
1.一种医疗用容器，其具有用于收装药物的本体，其特征在于，所述医疗用容器的本体由多层膜形成，所述多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层而成；所述(i)含有线型聚烯烃的层满足下述条件(a)和/或(b)条件(a)用有机溶剂进行索格利特提取，使所述溶剂蒸发后残存的液态成分为0.2重量％以下；条件(b)用正己烷进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。
2.如权利要求1所述的医疗用容器，其中，所述多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层，并且介于或不介于与所述层(ii)邻接的(v)含有线型聚烯烃的层，具有可印刷层和/或屏蔽层。
3.如权利要求2所述的医疗用容器，其中，所述可印刷层为聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层。
4.如权利要求2或3所述的医疗用容器，其中，所述屏蔽层是金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层。
5.如权利要求1所述的医疗用容器，其中，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层、(v)线型聚烯烃层而成。
6.如权利要求1所述的医疗用容器，其中，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层、(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层而成。
7.如权利要求1所述的医疗用容器，其中，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层、与所述层(ii)邻接的(v)含有线型聚烯烃的层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层、(v)线型聚烯烃而成。
8.如权利要求1～7任一项所述的医疗用容器，其中，所述本体进一步具有端口而成。
9.如权利要求1～8任一项所述的医疗用容器，其中，所述本体构成药物分区室，所述药物分区室通过可剥离的密封部与收装液剂的液剂分区室液密结合，所述本体是由前片和后片构成的袋状容器，液剂分区室和药物分区室至少一个具有端口，前片由所述多层膜形成。
10.如权利要求9所述的医疗用容器，其中，所述后片由多层膜形成，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层、与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层、(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层、(iii)含有聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层的层。
11.如权利要求9所述的医疗用容器，其中，所述后片由多层膜形成，所述多层膜依次叠层(i)含有线型聚烯烃的层、(iv)金属箔、金属蒸镀层或无机物蒸镀层、(iii)聚酯层或具有无机物蒸镀薄膜的聚酯层。
12.如权利要求9～11任一项所述的医疗用容器，其中，所述液剂分区室是由线型聚烯烃的单层或多层膜形成的袋状容器。
13.如权利要求9～12任一项所述的医疗用容器，其中，所述可剥离密封部是将前片和后片的最内层相互弱熔接而形成的部分，或者是将由与所述最内层的熔接强度小的树脂成型的其他部件与所述最内层弱熔接得到的部分。
14.如权利要求1～13任一项所述的医疗用容器，其中，收装固体药物作为药物。
15.如权利要求1～14任一项所述的医疗用容器，其中，收装选自抗生素、抗菌剂、抗癌剂和激素剂的药物作为药物。
16.如权利要求9～15任一项所述的医疗用容器，其中，收装选自注射用水、生理盐水、葡萄糖液、氨基酸液、高卡路里输液、脂肪乳剂、维生素制剂、或金属元素制剂作为液剂。
17.如权利要求1～16任一项所述的医疗用容器，其中，所述(i)线型聚烯烃的密度是0.932g/cm3～0.965g/cm3。
全文摘要
本发明提供一种医疗用容器，其具有用于收装药物的本体，其特征在于，所述医疗用容器的本体由多层膜形成，所述多层膜具有(i)含有线型聚烯烃的层和与所述层(i)邻接的(ii)含有环状聚烯烃的层而成；所述(i)含有线型聚烯烃的层满足下述条件(a)和/或(b)条件(a)用有机溶剂进行索格利特提取，使所述溶剂蒸发后残存的液态成分为0.2重量％以下；条件(b)用正己烷进行索格利特提取，使正己烷蒸发后残存的成分每1000个碳原子中的支化度为50以下。
文档编号B32B27/32GK101027031SQ20058003258
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月26日 优先权日2004年9月27日
发明者大森健司, 二健, 须藤大, 藤本学, 茂木昌司, 铃木丰明, 三浦康一, 池田薰, 柏木英二, 明星英俊 申请人:尼普洛株式会社, 藤森工业株式会社, 盐野义制药株式会社