一种具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维及制备方法与流程

本发明属于材料学领域，涉及一种新型纳米层次物质的构效关系的建立技术，具体来说是一种具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维及制备方法。

背景技术：

高压静电纺丝技术（电纺）是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，被雾化后的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂，在几十毫秒内被牵伸千万倍，经溶剂挥发或熔体冷却在接收端得到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、被认为是最有可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法，应用该技术制备功能纳米纤维具有良好的前景。

电纺聚合物功能纳米纤维一般以成纤聚合物为基材，通过加入活性成分而赋予纳米纤维功能，并充分利用电纺纳米纤维膜的独特性能而充分发挥活性成分的效用。这些独特的性能包括纤维直径小、纤维表面积巨大、纤维呈三维网状多孔结构、孔隙率高、纤维具有纳米尺度范围的直径却同时具有宏观范围的长度等。在生物医药领域，一般将药物加入聚合物溶液，形成共溶溶液作为纺丝液，通过普通电纺过程的快速干燥和成型，获得药物均匀分布在整个纳米纤维的载药纳米纤维。绝大部分载药纳米纤维都是该类药物均匀分布的、结构单一的纳米纤维，通过聚合物基材的理化性能和纳米纤维膜的特点而获得所需要的药物缓控释性能。虽有少量通过同轴电纺和并列电纺调控药物在纳米纤维中的分布，以获得所需药物控释性能的电纺芯鞘纳米纤维和乔纳斯纳米纤维，但是关于同时调控纤维的结构、结构纤维中每个部分的药物和聚合物的成分和组成的报道很少。

技术实现要素：

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维及制备方法，所述的这种具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维及制备方法要解决现有技术中的纳米纤维缓释效果不佳的技术问题。

本发明提供了一种具有药物材料径向逆向分布特征的纳米纤维，包括一个内芯部，所述的内芯部的外周设置有外鞘部，所述的内芯部和所述的外鞘部同轴延伸，所述的内芯部和所述的外鞘部中均含有药物和聚合物材料，所述的药物的浓度沿着纤维的直径方向从外到内呈递增分布，所述的聚合物材料的浓度沿着纤维的直径方向从外到内呈递减分布。

进一步的，所述的聚合物材料为水不溶型药用聚合物辅料。

本发明还提供了上述的一种具有药物材料径向逆向分布特征的纳米纤维的制备方法，包括如下步骤：

1)采用可纺聚合物的溶液配成同轴电纺的外鞘部工作流体和内芯部工作流体，所述的外鞘部工作流体中的可纺聚合物的溶液的浓度大于内芯部工作流体中可纺聚合物的溶液的浓度；

2)在所述的外鞘部工作流体和内芯部工作流体均添加有药物，所述的外鞘部工作流体中的药物的浓度小于内芯部工作流体中药物的浓度；

3)将步骤2）的外鞘部工作流体和内芯部工作流体分别装入外鞘部工作流体注射器和内芯部工作流体注射器中，将鞘部工作流体和芯部工作流体分别装入鞘部工作流体注射器和芯部工作流体注射器中，所述的鞘部工作流体注射器安装在一个鞘部工作流体注射泵上，所述的芯部工作流体注射器安装在一个芯部工作流体注射泵上；采用一个同轴纺丝头，所述的同轴纺丝头中含有一个芯部毛细管和一个外层毛细管，所述的芯部毛细管设置在所述的外层毛细管的内部，所述的芯部工作流体注射器的出口和所述的芯部毛细管连接，所述的鞘部工作流体注射器的出口端和所述的外层毛细管直接连接；

4)采用一个高压发生器，所述的高压发生器和所述的同轴纺丝头连接

5)通过两台注射泵分别控制同轴纺丝头中芯鞘流体的注入速度，开启高压发生器，并调整高压值，在高压静电的作用下，以同轴纺丝头出口为模板，通过纤维接收平板收集纳米纤维，制备出具有药物材料径向逆向分布特征的纳米纤维。

本发明还提供了实现上述方法的同轴电纺装置，包括一个鞘部工作流体注射器和一个芯部工作流体注射器，所述的鞘部工作流体注射器安装在一个鞘部工作流体注射泵上，所述的芯部工作流体注射器安装在一个芯部工作流体注射泵上；还包括一个同轴纺丝头，所述的同轴纺丝头含有一个芯部毛细管和一个外层毛细管，所述的芯部毛细管设置在所述的外层毛细管的内部，所述的鞘部工作流体注射器的出口端与所述的纺丝头的鞘部毛细管直接相连，所述的芯部工作流体注射器的出口端通过高弹性硅胶管连接同轴纺丝头的芯部毛细管；还包括一个高压发生器，所述的高压发生器和所述的同轴纺丝头直接连接，在所述的同轴纺丝头出口端的下端设置有一个纤维接收平板。

本发明的具有药物和载体材料按纤维径向进行逆向分布的芯鞘结构纳米纤维，纤维内部从壳层到内芯，药物呈现递增分布，而聚合物基材呈递减分布，这种分布特点有利于药物以一种均匀恒速的可控方式释放。该药物材料径向逆向分布的结构特征能够为众多新型药物的缓控释材料设计和制备提供有效实施方法。

本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明首次提出了一种电纺芯鞘纳米纤维中药物与载体材料按照径向逆向分布的概念，并通过传统同轴电纺工艺去实现这种芯鞘纳米纤维的制备，以提供药物的零级控释性能。而且本发明的制备工艺简单，单步有效、制备的纳米芯鞘结构清晰、而且纳米直径小、线性好、直径分布均匀、纤维表面光滑。

附图说明

图1为本发明使用的同轴电纺工艺过程放大观察图。

图2为本发明所使用的同轴电纺装置示意图。

图3为本发明的具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维的扫描电子显微镜图。

图4为本发明的具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维的透射电子显微镜图。

图5为本发明的具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维的结构示意图

图6为本发明的纳米纤维所提供的药物零级控释图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明进行详细说明。这些实施例仅用于解释本发明而不是用于限制本发明。凡采用与本发明相同或相似的方法，或做出的等价修改，均应落入本发明保护范围。

实施例1：同轴电纺工艺的实施

将12克醋酸乙烯纤维素和1克布洛芬放入100克由丙酮与n,n-二甲基甲酰胺按质量比3:1组成的混合溶剂中，配制成外鞘部工作流体。将6克醋酸乙烯纤维素和3克布洛芬放入100克由丙酮与n,n-二甲基甲酰胺按质量比3:1组成的混合溶剂中，配制成内芯部工作流体。将上述外鞘部和内芯部工作流体分别装入同轴电纺系统的相应注射器中，通过注射泵定量输送到同轴纺丝头中，接通纺丝头和高压静电发生器。按照如下工艺条件参数实施同轴高压静电纺丝工艺：鞘/芯流体流量为1.0/1.0ml/h，接收板离喷丝口距离为20cm,电压15kv。环境温度为(22±3)℃，环境湿度为59±5%。在上述工作条件下，对同轴电纺过程进行原位放大拍摄，电纺过程如图1所示，从同轴纺丝头出来一个芯鞘流体共同形成的复合泰勒锥，锥体的顶端发出一个直线射流，直线射流下面是高频拉伸的不稳定区域。所制备的药物材料径向逆向分布特征纳米纤维通过一个接地的铝箔包裹纸板收集器进行收集。

实现上述方法的装置如图2所示，具体叙述如下：

包括一个鞘部工作流体注射器4和一个芯部工作流体注射器5，所述的鞘部工作流体注射器4安装在一个鞘部工作流体注射泵2上，所述的芯部工作流体注射器5安装在一个芯部工作流体注射泵3上；还包括一个同轴纺丝头7，所述的同轴纺丝头7含有一个芯部毛细管和一个外层毛细管，所述的芯部毛细管设置在所述的外层毛细管的内部，所述的鞘部工作流体注射器4的出口端与所述的纺丝头7的鞘部毛细管直接相连，所述的芯部工作流体注射器5的出口端通过高弹性硅胶管8连接同轴纺丝头7的芯部毛细管。

还包括一个高压发生器1，所述的高压发生器1和所述的同轴纺丝头7直接连接，在所述的同轴纺丝头7出口端的下端设置有一个纤维接收平板6。

实施例2：具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维形貌与结构的表征分析

采用场发射扫描电镜（fesem）对实施例1所制备纤维进行表面喷金后观察，结果如图3所示。所制备的纤维呈现良好的线性状态、没有串珠结构发生、纤维表面光滑、纤维堆积均匀。直径为670±110nm，分布比较均匀，直径分布比较集中。

采用高分辨透射电子显微镜（tem）对所制备纤维内部结构进行观察，结果如图4所示，纳米纤维的芯鞘结构清晰，其中内芯部由于药物含量多并且厚度大，所以呈现较大的灰度值。具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维的具体结构特征如图5所示，外鞘11由大量聚合物33和少量药物44组成，内芯22由少量聚合物33和大量药物44组成。

实施例3：具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维所提供的布洛芬缓控释性能

按中国药典2015版附录ⅹd释放度测定第二法浆法，采用rcz-8a智能溶出实验仪对上述所得的载药纳米纤维进行体外溶出试验。控制转速为50rpm，温度为37±0.1℃，溶出介质选用900ml的ph7.0磷酸盐缓冲溶液，在此条件下考察具有药物材料径向逆向分布特征的纳米纤维药物体外控释性能。按预定时间取样5ml，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后，在λmax=264nm处，采用紫外可见分光光度计进行紫外测定，计算药物布洛芬累积溶出百分比，重复6次。结果如图6所示，从图中可以看出，由于药物材料径向逆向分布特征，因此纤维能够有效消除药物的初期爆释效应，并保持药物以恒定的速率均匀释放16小时以上。通过药物材料径向逆向分布特征而获得的这种零级药物控释方式，有望克服病人初期血药浓度过高而导致的毒副作用从而加强了用药安全性，同时由于药物能够保持较长时间的缓慢均匀释放，避免血药浓度过低而失去治疗效果，避免病人的频繁给药，能够增加病人的耐受性和方便性。

实施例4：具有药物材料径向逆向分布特征纳米纤维所提供的双氯芬酸钠控释性能

按照实施例1的纺丝液调配方法和实施工艺条件，制备双氯芬酸钠具有药物材料径向逆向分布特征的纳米纤维，按照实施例3进行药物体外溶出实验，在λ=276nm处对样品中药物的含量进行测定，以检测纤维对药物的控释性能，结果表明，药物双氯芬酸钠呈现明显的零级控释特征，以均匀恒定的速率释放15小时以上。