专利名称：稳定的手性氨基丁腈组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了稳定的手性氨基丁腈组合物。所述的组合物可用于制备农用活性剂。
EP 262,393和研究文献说明书92306005所揭示的苯氧基丙酸亚氨氰(cyanimide)衍生物是有用的杀真菌剂，特别可用来防治稻瘟病。所述的亚氨氰衍生物含不对称或立体异构碳原子，业已显示，具有R-构型的这些衍生物与相应的外消旋混合物相比显示出增加的杀真菌活性。相似的是，诸如美国专利4,798,619和5,334,576揭示的咪唑啉酮类除草剂含不对称或立体异构碳原子，它显示在咪唑啉酮环里的二烷基取代的碳原子上有R-构型的这些咪唑啉酮显示比相应外消旋混合物更大的除草活性。
一种普通的手性中间体化合物，(R)2-氨基-2，3-丁腈可用来制备上述农业上活性的化合物。但是，所述的(R)氨基丁腈化合物是不稳定的，存放时易外消旋化，因此使实际的制备过程难以进行。
因此，本发明的一个目的是提供用于制备农业上活性化合物的稳定的(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈组合物。
本发明的另一个目的是提供(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的易得、贮存稳定的来源。
本发明提供了一种稳定的手性组合物，它包括高达约65重量％(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈和基本无水的非极性溶剂。所述的组合物可在制备农用活性剂，如有R-构型的杀真菌的亚氨氰和除草的咪唑啉酮中作为中间体。
研究文献说明书92306005揭示了杀真菌的α-苯氧基丙酸亚氨氰衍生物，和从(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈中制得它们的方法。美国专利4,683,324揭示了除草的咪唑啉酮，和从(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈中制得它们的方法。所述的专利也揭示了(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的制备和分离。虽然所述的(R)氨基丁腈在制备诸如杀真菌剂和除草剂的农用的活性剂中可用作关键的一般中间体，但它的半衰期在室温下少于8小时，因此，在制造方法中很不实用。
令人惊奇的是，现已发现包括高达约65重量％，优选的是5-65重量％，更优选的是5-50重量％，特别优选优选的是15-40重量％(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈(下面称为R-氨基腈)，和基本无水的非极性溶剂的组合物在室温下或低于室温(直到约25℃)、在较长的时期里是稳定的。在本发明组合物中也可使用较高的温度或较高的浓度，但是较高温度或较高浓度会加速外消旋化过程，而较低温度或较低浓度会降低外消旋速率并增加贮存稳定时间。
有利的是，本发明的组合物可用于实际的制造过程中，如制备有R构型的杀真菌的α-苯氧基亚氨氰或除草剂咪唑啉酮的方法，它不会由于R-氨基腈起始物质的外消旋或从R-氨基腈起始物质失去HCN而快速分解。此外，本发明组合物的稳定性使R-氨基腈化合物能按照制造目的的需要进行暂时贮存或运输。本发明稳定的手性氨基腈组合物也涵盖相应的基本上对映纯的(S)2-氨基-2，3-二甲基丁腈化合物作为其中的手性组分。
用于本发明组合物中的非极性溶剂是芳烃(如，甲苯、苯、二甲苯、萘之类，优选的是甲苯)，卤代芳烃(如，氯苯、二氯苯之类)，烃(戊烷、己烷之类)，卤代烃(如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷之类)，酯(如乙酸乙酯、丙酸甲酯之类)，醚(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷之类)或任何常规的、优选的水不溶混的有机非极性溶剂。
适合用于本发明组合物的优选的非极性溶剂是芳烃，特别是甲苯。
为了进一步理解本发明，下列实施例供阐述本发明更特定的细节。本发明除了如权利要求书定义外不为这些实施例限制。
除非特别指出，所有的“份”均指“重量份”文中HPLC指高效液相色谱。
实施例1评估溶剂对10％(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈溶液外消旋的作用A)制备(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈
振摇二氯甲烷、冰、(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈(2S，3S)酒石酸盐(8.13克，31.0毫摩尔)和50％NaOH(5.3ml，8.0g，100毫摩尔NaOH)的混合物，振摇到观察不到固体颗粒为止。分离有机相，用MgSO4干燥和过滤。在20℃下真空蒸馏滤液以除去二氯甲烷，得到游离的(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的澄清液体，3.42克(98.3％得率)。
B)旋光评估在这些评估中，10％wt/wt新鲜制备的(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈在各种溶剂里的溶液放在恒温浴里。在时间0和以后有规律的间隔时测定旋光([α]D)。所得的数据如表I和II所示。
表I评估非极性溶剂对(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈组合物的稳定性的影响
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Δ1[α]D＝在时间0时的[α]D减去在时间T时的[α]D。
表II极性溶剂对(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈组合物的稳定性影响的比较评估溶剂 时间(小时) [α]DΔ1[α]D温度(℃)甲醇 0 -00.500 261 -00.173 272 -00.054 273 -00.015 0.485 26(±)2-丁醇0 -00.541 261 -00.425 262 -00.359 264.5 -00.230 0.311 2627 -00.000 26二甲亚砜 0 -00.239 261 -00.151 263 -00.059 0.180 2623 +00.003 26168 -00.003 26乙醇 0 -00.540 261 -00.298 262 -00.145 264 -00.064 0.476 266 -00.022 26Δ1[α]D＝在时间0时的[α]D减去在时间T时的[α]D。
从上表I和II可见，当该手性化合物在非极性溶剂里的存在量为10％与其在10％极性溶剂溶液里相比时，外消旋化会减少101-100倍。
实施例2水对(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的甲苯溶液外消旋的作用的比较评估在该评估中，用甲苯代替二氯甲烷，按实施例1部分A所述的相似方法制备(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈。在萃取和分离时得到25.8％游离2-氨基-2，3-二甲基丁腈在甲苯里的溶液。萃取后马上用HPLC分析测定水湿甲苯溶液的R异构体％。湿溶液在25℃下放置24小时，再测量一次。湿溶液然后共沸干燥(45℃-50℃/60-65mmHg)，干燥后马上用手性HPLC分析R异构体％，在25℃下放置4天，再分析第二次。结果如表III所示。
表III水对(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈组合物稳定性影响的比较评估溶剂 时间(天) R异构体％ ΔR％1湿甲苯(比较) 0 85.2湿甲苯(比较) 1 80.3 -4.9干甲苯(本发明) 0 79.5干甲苯(本发明) 4 78.9 -0.61Δ％R＝时间0时的R％-时间T时的R％从表III中的数据可见，该手性化合物在基本上没水的溶液里比在有水的溶液里明显更稳定。
实施例3评估温度和浓度对(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈溶液外消旋的作用在这些评估中，按实施例2所述的相同方法制备试验溶液，试溶液在萃取后马上共沸干燥。将50克这样制备的试验溶液的样品加入已设置了预定温度并用氮气冲洗的三颈圆底烧瓶中。在0、4、24和48小时时直接从烧瓶里取出试验溶液的样品，用手性HPLC分析R异构体％和(R，S)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的浓度重量％。所得的数据如表IV所示。
表IV评估浓度和温度对(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈组合物稳定性的影响浓度(wt％) 温度(℃) 时间(小时) R异构体％ ΔR％119.2 15 0 94.019.5 15 4 93.919.4 15 2493.919.2 15 4893.60.419.2 20 0 94.219.2 20 2494.019.2 20 4894.00.219.2 60 0 94.019.5 60 4 91.919.8 60 2481.620.2 60 4871.622.432.2 20 0 93.532.2 20 4893.1 0.438.6 20 93.437.2 2144 92.9 0.538.7 2336 91.738.6 35 0 93.439.0 35 2486.938.1 35 4884.1 9.338.3 20 0 90.538.3 20 2489.537.2 35 0 92.936.8 35 4 91.436.8 35 2488.439.2 35 4884.3 8.645.9 45 0 94.446.5 47 2 89.465.2 15 0 92.863.8 15 4 92.664.9 15 2490.863.4 15 4889.9 2.965.2 60 0 92.864.4 60 4 71.363.4 60 2451.466.0 60 4850.5 42.4ΔR％1＝时间0时的R％-48小时时的R％。
从上表IV可见，高浓度加上高温会降低手性溶液的稳定性，但是，中等温度下高达65％浓度的溶液是稳定的。
权利要求
1.一种稳定的组合物，它包括高达65重量％(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈和基本上无水的非极性溶剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的存在量为5-65重量％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的存在量为5-50重量％。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中溶剂选自芳烃、卤代芳烃、烃类、卤代烃类、醚和酯。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中溶剂是芳烃。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中溶剂是甲苯。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的存在量为5-65重量％。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的存在量为15-40重量％。
全文摘要
本发明提供了一种稳定的光学活性组合物,它包括高达约65重量%(R)2－氨基－2,3－二甲基丁腈和基本上无水的非极性溶剂。所述的组合物可用于制备农用活性剂。
文档编号C07C255/24GK1272313SQ00108178
公开日2000年11月8日 申请日期2000年4月27日 优先权日1999年5月3日
发明者W·H·加斯特罗克, P·J·韦普罗, K·A·M·克雷默, T·W·德拉布 申请人:美国氰胺公司