专利名称：单酰氧基芳烷基神经肌松药的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作神经肌肉阻断(″NMB″)肌松药的化合物。更具体地说，本发明涉及一系列酰氧基-取代的环状链烷醇二酯的芳烷基二-季铵衍生物。
总体上被称之为神经肌肉阻断剂(NMB剂)的各种化合物通常用作肌松药。NMB剂的最有用的两个特征是迅速起效和作用时间短。迅速起效使得在氧不足和其它并发症出现之前提供所需的弛缓。而迅速恢复使得患者恢复肌肉力量，从而能够在手术末期或手术过程中呼吸。即使对于需要较长时间的手术过程，短时作用的NMB剂仍然是需要的；因为，该试剂可以连续输注以满足需要，并且在停止输注时即可迅速恢复。
一种过去经常使用的肌松药是琥珀酰胆碱，其起效非常迅速，且作用持续时间短。但是，琥珀酰胆碱会引起肌肉膜“去极化”，这经常造成严重的副作用，并从而使所述药物不能令人满意或表现出处置不当。
还公知其它的几种所谓的“非去极化”肌松药，它们广泛用于麻醉和外科手术。这些化学上的不同试剂包括筒箭毒碱、甲筒箭毒、帕乌龙、阿曲库铵、顺阿曲库铵、维库铵、氯化米哇库铵和罗库铵。虽然并不能令人完全满意，但它们在临床上还是可以接受的，这是因为，人们对它们还有需求，并且它们产生的副作用轻微或无副作用。但是，它们的起效太慢和/或它们的持续作用时间太长。结果，需要采用许多具有其自身并发症和副作用的治疗上的手法以补偿这些缺陷。因此，这些试剂无例外地还不能满足“理想”外科肌松药的要求。
NMB试剂的常规特征结构是在鎓盐头部引入一个或通常两个季氮原子。虽然许多“非去极化”NMB试剂在大的鎓盐头部取代基处包含烷氧基，但还没有一种包含酰氧基取代的芳烷基或芳基链烯基部分作为其分子结构的一部分。烷氧基而非酰氧基的引入是基于在开发NMB弛缓药中传统的根深蒂固的认识。例如，甲筒箭毒是对筒箭毒碱的一种改进，因其包含附加的甲氧基取代基。现代的NMB试剂阿曲库铵(和顺-阿曲库铵)，氯化米哇库铵和多库铵仍以一定次序包含4、5或6个甲氧基。每一个附加的甲氧基均改善这些化合物的效力和减少某些副作用。但并无任何暗示表明，在无附加基团的前提下，在芳烷基环上的单酰基化会产生优异的NMB试剂。
作为具有箭毒样作用的化合物，托品(二环氨基链烷醇)的脂族(如琥珀酸)和芳族(如邻苯二甲酸)二元羧酸酯的季铵衍生物在下述文献中有述Nador，K.和Gyermek，L.(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.2，369-374，1952)。所有这些化合物均在氮原子处对称取代，其中的一些具有未取代或单取代(甲基、溴)的苄基(参见匈牙利专利142,597，1955年9月15日授权)。
在文献中还报导了其它的一些神经肌肉阻断化合物，它们包括成对的季氮作为莨菪烷环体系的一部分。例如，Arch.Exper.Path.Pharmakol.215. 283-298，(1952)和Brit.J.Pharmacol.15，71.(1960)。但是，采用这些化合物，托烷基(tropinyl)部分会通过桥连两个季铵氮相连接。US专利2,746,964(1953)公开了哌啶-3-醇的二羧酸酯和其烷基季铵衍生物。这些公开出版物均未涉及单-酰氧基取代的芳烷基二季铵二酯化合物。
在经过对“理想”的肌松药进行深入研究后发现，环状氨基链烷醇二酯的芳烷基和芳基链烯基季铵衍生物的单酰氧基化作用会导致高效能、起效非常迅速、作用时间非常短以及对动物的副作用非常小或没有。这些单酰氧基取代的芳烷基和芳基链烯基季铵衍生物中的一些比起目前公知的任一种肌肉弛缓化合物对动物起效更迅速且作用时间更短。
因此，考虑到其他人和我们自己的一些根深蒂固的理念，以及在以前所观察到的实际例子，本发明基于一种目前还未能预期的新的概念，即增加取代基的数量(通常在苄基季铵基团上)将改善NMB试剂。
本发明的第一个方面是一组化合物1/a，其具有下式所示的通式 式a本发明的第二个方面是一组化合物1/b，其具有下式所示的通式 式b其中，R1和R1’为单-酰氧基取代的芳烷基或芳基链烯基；R2和R2’为烷基、链烯基或炔基；A为未取代或取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3和R3’为H、CH3或低级烷基；R4和R4’为H、CH3或低级烷基；R3和R4也可合起来为-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-、或 、其中，Y为CH2、O或S，h为0、1、2或3，k为0、1、2或3；或R3’和R4’也可合起来为-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-或 ，其中，Y为CH2、O或S，h为0、1、2或3，k为0、1、2或3；其中，R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’以及R4和R4’可相同或不同；X为药学上可接受的阴离子。
本发明的第三个方面为通式1/a-1/b的化合物作为神经肌松药的使用方法。
本发明的第四个方面为一种药物组合物，其包括通式a和b的化合物和可药用赋形剂。发明详述本发明中，术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的烃基。在本发明中，烷基可为取代或未取代的烷基，例如，甲基、丁基、辛基和月桂基。优选的烷基为甲基。
本发明中，术语“链烯基”是指具有1-20个碳原子并在任何位置上至少包含一个碳-碳双键的烃基。其实例包括乙烯基、丁-2-烯基、辛-5-烯基和十二碳-2，10-二烯基。
本发明中，术语“炔基”是指具有1-20个碳原子并在任何位置上至少包含一个碳-碳叁键的烃基。其实例包括乙炔基、2-丁炔基、5-辛炔基和1，7-癸二炔基。
本发明中，术语“芳基”是指芳族烃基。其实例包括苯基、萘基和蒽基。
本发明中，术语“芳烷基”是指包含如前定义的烷基部分的芳基烃基。其实例包括苄基、苯乙基和6-萘基己基。
本发明中，术语“芳基链烯基”是指包含如前定义的链烯基部分和如前定义的芳基部分的芳基部分。其实例包括苯乙烯基、3-(苄基)丙-2-烯基和6-萘基己-2-烯基。
本发明中，术语“环烷基”是指具有排列成一个环的碳原子的烷基。其实例包括环己基、环丁基和环十二烷基。
本发明中，术语“环烯基”是指具有排列成一个环的碳原子的链烯基。其实例包括环己烯基和1，5-环十二碳二烯基。
本发明中，术语“二环烷基”是指具有排列成两个环的碳原子的烷基。其实例包括十氢化萘基、降冰片烷基和二环[2.2.2]辛基。
本发明中，术语“二环烯基”是指具有排列成两个环的碳原子的链烯基。其实例包括降冰片烯基和1，2，3，4，5，6，7，8-八氢萘基。
本发明中，术语“多环烷基”是指具有排列成三个或更多个环的碳原子的烷基。
本发明中，术语“多环烯基”是指具有排列成三个或更多个环的碳原子的链烯基。
本发明中，术语“取代的”是指选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、多环烷基、多环链烯基以及所有如前定义的烃基，其一个或多个氢被下述基团代替烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、乙酰氨基、氨基或硝基。同时，术语“取代的”是指选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、多环烷基、多环烯基以及所有如前定义的烃基，其一个或多个碳被氧、硫、氮或硅原子代替。
在季铵化芳烷基或芳基链烯基的情形下，“单-酰氧基取代的”是指一个酰氧基，它代替了芳烷基或芳基链烯基部分的芳族基团的一个氢原子。
本发明中，术语“烷基-环烷基”是指包含烷基和环烷基的烃基。其实例包括3-甲基环己基和4-己基环庚基。
本发明中，术语“烷二羰基”是指一个包含如前所述烷基和两个羰基的基团。其实例为琥珀酰基、戊二酰基、癸二酰基、9-甲基-1，11-二羧基十一烷基等。
本发明中，术语“烯二羰基”是指包含至少一个碳-碳双键和两个羰基的基团。其实例包括富马酰基、氯代富马酰基、1，3-二羧基丙烯基、1，6-二羧基-3-己烯基和十二碳烯二酰基(1，10-二羧基-2-癸烯基)。
本发明中，术语“炔二羰基”是指包含至少一个碳-碳叁键和两个羰基的基团。其实例包括1，2-二羧基丙炔基、1，6-二羧基-2-己炔基等。
本发明中，术语“二环烷二羰基”是指包含如前所述的二环烷基和两个羰基的基团。其实例包括5-降冰片烷-2，3-二羰基、二氢萘-1，5-二羰基和9，10-二氢-9，10-桥亚乙基蒽-11，12-二羰基。
本发明中，术语“二环烯二羰基”是指包含如前所述的二环烯基和两个羰基的基团。其实例包括3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰基和1，2，3，4，5，6，7，8-八氢萘-1，5-二羰基。
本发明中，术语“芳族二羰基”是指被两个羰基取代的芳族基团。其实例包括邻苯二甲酰基、对苯二甲酰基、1，4-二羧基萘基等。
本发明中，术语“酰氧基”是指RC(O)O-，其中，R为氢或取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、二环烷基或二环烯基。其实例包括乙酰氧基、丙酰氧基、2，3-二氟丁酰氧基、苯甲酰氧基、环丙基乙酰氧基和氯代乙酰氧基。
本发明中，术语“托品”是指托品(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3α-醇，也被称之为α-或内-托品)，和假托品(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3β-醇，也被称之为β-或外-托品)，这取决于托品的与C3原子相连的羟基的构型。
本发明中，术语“石榴皮醇”是指9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3α-醇或9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3β-醇，而术语“石榴皮单宁”是指9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷。当然，可以意识到，托品和石榴皮醇的氮原子已被甲基取代。因此，当托品或石榴皮醇氮被称为取代时，如在N-甲基托品鎓碘化物中，可以理解，氮为季氮，并存在卤化物用于电荷平衡。
本发明中，术语“药学上可接受的阴离子”是指毒副作用很小或没有，并对药物给药剂的药物作用无显著影响的阴离子。其实例包括氯、溴、碘、硝酸根、硫酸根、磷酸根、磺酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根等。
对于许多化合物来说，其各种旋光异构体、对映异构体和非对映异构体均在本发明的范围之内。所有这些化合物均可为每一种结构变种的旋光异构体、对映异构体和非对映异构体的混合物，包括所有纯化合物和外消旋混合物。包括顺式和反式的几何异构体和混合物。
合成以下，将描述制备本发明化合物的各种合成路线。这些路线以N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(托品)作为原料实例进行说明。同样，可以采用其它适宜的环状氨基链烷醇。
合成路线A 参考合成路线A的反应式A，该过程如下进行。在冰浴中，向1当量的适宜的酰氯(II)在无水二氯甲烷中的冷却溶液中滴加入在无水二氯甲烷中的2当量的托品，然后，将混合物升温至室温。将反应混合物倒入冷却水中之后，水层用2N氢氧化钠水溶液碱化至pH10-11，用氯仿萃取。然后，通过色谱技术对二酯(III)进行纯化。
在反应式B中，将1当量的纯化后的二酯(III)吸收于适当极性的非质子溶剂中，如丙酮或乙腈。加入2.5当量的适宜的单-酰氧基取代的芳烷基或芳基链烯基卤化物RX(IV)。将形成的溶液在50-70℃下加热6-12小时，这取决于反应物。将形成的季铵盐过滤，经重结晶纯化。
合成路线B 参看合成路线2的反应式C，在适宜的极性非质子溶剂如丙酮或乙腈中，将1当量的适宜的托品(I)和1-1.25当量的所需单-酰氧基取代的芳烷基卤化物(IV)在60-70℃下加热6-12小时。将形成的季铵盐(V)过滤，经重结晶纯化。
然后，如反应式D所示，将2当量的季铵盐(V)与1当量的适宜的二酸二卤化物(II)在无水二氯甲烷及在密闭容器中进行反应。将各成分在密闭容器中于80-100℃下加热。在除去溶剂后，将残余物经重结晶纯化，获得式a或b的纯化合物。
本发明式a和b的化合物也可为不对称的二铵酯。这些化合物可通过下述方法制备将不超过1当量的第一种单-酰氧基取代的芳烷基或芳基链烯基卤化物RX(IV)和1当量的二酯(III)在丙酮或乙腈中于60℃下加热12小时。向反应混合物中加入第二种单-酰氧基取代的芳烷基或芳基链烯基卤化物RX(IV)。然后，将反应混合物再在90-100℃下加热12小时。将形成的沉淀物经重结晶进行纯化。
另一种合成路线A的代替方案如合成路线C所示。
合成路线C 也可使用其它适宜的环状氨基链烷醇盐酸化物如托品盐酸化物或石榴皮醇盐酸化物。
实用性式a和b的化合物显示出作为神经肌肉阻断剂的显著活性。这种试剂通常通过静脉注射给药。给药方式可为单次注射、系列注射或通过静脉输注。本发明化合物的特征是在动物体内起效迅速且作用时间短，明显优于现在公知和/或市售的肌松药。就副作用而言，本发明的化合物实际上几乎没有令人讨厌的心血管副作用，而这些副作用是与早期临床用作肌松药原型的那些琥珀酰胆碱、筒箭毒碱或加拉明相关的。进而，这些副作用类型也是可与目前现有技术临床采用的试剂的情况可比的。
当其与其它肌松药一起使用时，浓注剂量在个体患者间差异明显，但通常，以动物实验为基础估计，剂量通常为0.1-1.0mg/kg体重。精确的剂量应考虑具体的情形，包括年龄、性别、重量和患者的健康状况以及所需肌肉松驰程度。
剂型可为液体溶液，可直接注射或加入静脉间的流体中，或者也可为固体粉末或颗粒，在使用前将其溶解于溶液中。液体或固体可通过常规方式配制。
在临床制剂中，可包含一种或多种可药用赋形剂或助剂，包括pH调节剂、稳定剂、防腐剂、生理必需盐、糖等。
这些化合物的活性可通过几种方法中的任一种测试。
式a和b化合物的实用性可采用麻醉的大鼠、兔、猴和/或猪来测试。将小腿肌腱与传感器相连。刺激适宜的运动神经，如从骨神经或腓总神经。传感并记录导致的肌肉颤搐。将本发明的神经肌肉阻断经静脉给药时，对刺激的肌肉颤搐响应降低。测量这种与剂量有关的降低。类似地，可测定这种作用的起效和持续，并与公知的临床采用的试剂进行比较。肌电描记测量法和机械肌动描记测量法均可采用。
参考下述实施例可更好地理解本发明，这些实施例仅用于说明本发明，而非对本发明保护范围的限制。
下述实施例说明合成路线A实施例1制备二(石榴皮烷(granatan)-3-基)戊二酸酯在-20℃下，向戊二酰氯(5.5g，32.6mmol)在50mL二氯甲烷的溶液中滴加石榴皮-3-醇(10.1g，65.3mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，将混合物倒入100mL的2N氢氧化钠水溶液中，用氯仿进行萃取。将合成后的有机层用硫酸镁干燥，浓缩。将形成的油经柱色谱进行纯化(CHCl3-MeOH∶CHCl3∶NH4OH＝4∶5∶1)，得到9.3g(70％)的二(石榴皮烷-3-基)戊二酸酯，为一种粘稠油。
类似地，采用下述化合物代替戊二酰氯丙二酰氯琥珀酰氯亚硫基二乙酰氯2-酮戊二酰氯己二酰氯癸二酰氯4，4’-二硫代二丁酰氯1，11-十一烷二羰基二氯富马酰氯氯代富马酰氯反-愈伤酰(traumatyl)氯乙炔二酰氯反-环丁烷-1，2-二羰基二氯1，3-环己烷二羰基二氯1，1’-环戊烷二乙酰二氯邻苯二甲酰氯4，5-二氯邻苯二甲酰氯反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰氯可以获得二(石榴皮烷-3-基)丙二酸酯二(石榴皮烷-3-基)琥珀酸酯二(石榴皮烷-3-基)亚硫基二乙酸酯二(石榴皮烷-3-基)2-酮戊二酸酯二(石榴皮烷-3-基)己二酸酯二(石榴皮烷-3-基)癸二酸酯二(石榴皮烷-3-基)4，4’-二硫代二丁酸酯二(石榴皮烷-3-基)1，11-十一烷二甲酸酯二(石榴皮烷-3-基)富马酸酯二(石榴皮烷-3-基)氯代富马酸酯二(石榴皮烷-3-基)反-愈伤酸酯二(石榴皮烷-3-基)乙炔二酸酯二(石榴皮烷-3-基)环丁烷-1，2-二羧酸酯二(石榴皮烷-3-基)环己烷-1，3-二羧酸酯二(石榴皮烷-3-基)环戊烷-1，1’-二乙酸酯二(石榴皮烷-3-基)邻苯二甲酸酯二(石榴皮烷-3-基)4，5-二氯邻苯二甲酸酯二(石榴皮烷-3-基)反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯类似地，通过代替式a和b中所指示的其它的环状氨基链烷醇代替石榴皮醇作为原料及所列出的酰氯，可获得相应的二元羧酸酯。
实施例2制备二-[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓(granatanium)-3-基]戊二酸酯二溴化物将二(石榴皮烷-3-基)戊二酸酯(4.0g，9.85mmol)和4-乙酰氧基苄基溴(5.0g，21.7mmol，由4-羟基苯甲醛经羟基基团的乙酰化反应，醛还原成相应的醇，及进行溴化获得)在100mL丙酮中的溶液于60℃下加热10小时。过滤收集沉淀，用丙酮和乙醚洗涤，真空干燥；得到7.5g(83％)的二[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物，为一种白色的粉末。
类似地，用下述化合物代替4-乙酰氧基苄基溴2-乙酰氧基苄基溴3-乙酰氧基苄基溴4-丙酰氧基苄基溴2-丁酰氧基苄基溴3-苯甲酰氧基苄基溴4-乙酰氧基苯乙基溴3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯-2-基溴4-乙酰氧基-1-萘基甲基溴，
可制得二[N-(2-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(3-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(4-丙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(2-丁酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(3-苯甲酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(4-乙酰氧基苯乙基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯-2-基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(4-乙酰氧基-1-萘基甲基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物。
本领域的技术人员可以理解，两种原料均可代换。例如，如果3-丙酰氧基苄基溴代替4-乙酰氧基苄基溴，和二(托品-3-基)戊二酸酯、二(托品-3-基)癸二酸酯和二(托品-3-基)环丁烷-1，2-二羧酸酯代替二(石榴皮烷-3-基)戊二酸酯，则可获得二[N-(3-丙酰氧基苄基)托品鎓(tropanium)-3-基]戊二酸酯二溴化物，二-[N-(3-丙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]癸二酸酯二溴化物和二[N-(3-丙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物。
下述实施例说明合成路线B。
实施例3制备N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓氯化物将7.1g(50mmol)的托品和11.9g(60mmol)的4-丙酰氧基苄基氯在200mL丙酮中的混合物于60-70℃下加热10小时。滤出沉淀，洗涤，并重结晶(乙醇-二氯甲烷)得到14.4g(85％)的N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓氯化物，为一种白色粉末。
类似地，通过代替
4-乙酰氧基苄基氯2-丁酰氧基苯乙基氯3-(3-乙酰氧基苯基)丙基溴4-(二苯基乙酰氧基)苄基溴可以获得N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓氯化物N-(2-丁酰氧基苄基)托品鎓氯化物N-(3-(3-乙酰氧基苯基)丙基)托品鎓溴化物N-(4-(二苯基乙酰氧基)苄基)托品鎓溴化物实施例4制备二-「N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]环丁烷-1.2-二羧酸酯二氯化物将N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓氯化物(13.0g，38.3mmol)和3.17g(17.5mmol)的环丁烷-1，2-二羰基二氯在100mL无水二氯甲烷中于密封管中在100℃下加热12小时。在向冷却的反应混合物中加入5mL甲醇后，经旋转蒸发器将溶剂除去。将产物用甲醇-二氯甲烷进行重结晶纯化；得到16.9g(50％)的二[N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二氯化物。
类似地，通过代替N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓氯化物N-(2-丁酰氧基苄基)托品鎓氯化物N-(3-(3-乙酰氧基苯基)丙基)托品鎓溴化物N-(4-(二苯基乙酰氧基)苄基)托品鎓溴化物可以获得二[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二氯化物二[N-(2-丁酰氧基苄基)托品鎓-3-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二氯化物二[N-(3-(3-乙酰氧基苯基)丙基)托品鎓-3-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物二[N-(4-(二苯基乙酰氧基)托品鎓-3-基)环丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物。
下述实施例说明不对称二铵酯的制备过程。
实施例5制备[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]，[N-(2-丙酰氧基-苄基)托品鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物.
向在密闭瓶中的18.9g(50mmol)的二(托品-3-基)戊二酸酯在500mL无水丙酮中的溶液中加入11.5g(50mmol)的4-乙酰氧基苄基溴。在将混合物于50℃下加热5小时后，向冷却的混合物中加入12.1g(50mmol)的2-丙酰氧基苄基溴。然后，将混合物在70-75℃下再加热10小时。过滤收集形成的白色沉淀，用甲醇-二氯甲烷进行重结晶纯化，得到12.7g(30％)的[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]，[N-(2-丙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物，为一种白色粉末。
类似地，通过分别用3-乙酰氧基苯乙基溴和4-苯甲酰氧基苄基溴代替4-乙酰氧基苯乙基溴和2-丙酰氧基苄基溴，可以获得[N-(3-乙酰氧基苯乙基)托品鎓-3-基]，[N-(4-苯甲酰氧基苄基)托品鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物。
下述实施例说明合成路线C。
实施例6制备二[奎宁环-3-表]癸二酸酯在密封管中，向癸二酰氯(4.78g.20.0mmol)在40mL二氯甲烷的溶液中加入3-奎宁醇盐酸化物(7.85g，48.0mmol)。将多相混合物在80℃下加热过夜。冷却后，将混合物倒入100mL的2N氢氧化钠水溶液中，用氯仿进行萃取。合成后的有机层用硫酸镁干燥，浓缩。将形成的油用硅胶柱色谱纯化(硅胶，10％甲醇的氯仿溶液)，得到6.7g(80％)的二[奎宁环-3-基]癸二酸酯，为一种粘稠油。
实施例7制备二「N-(4-丙酰氧基苄基)奎宁环鎓-3-基]癸二酸酯二溴化物在密封管中，将二[奎宁环-3-基]癸二酸酯(2.5g，5.95mmol)和4-丙酰氧基苄基溴(3.18g，13.1mmol)在50mL丙酮中的溶液于60℃下加热5小时。收集滤出的白色固体(4.5g，84％)，在真空下干燥1小时。
类似地，通过适当地选择原料，可制备通式结构1/a和1/b的其它几类对称和不对称的双季铵盐，例如[N-乙基，N-(4-乙酰氧基苄基)去甲-石榴皮单宁鎓-3-基]，[N-乙基，N-(3-苯甲酰氧基苄基)去甲-石榴皮单宁鎓-3-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物，二[N-(2-丙酰氧基苄基)奎宁环鎓-3-基]间苯二羧酸酯二溴化物，二[N-(4-丙酰氧基苯乙基)1，2，6-三甲基哌啶鎓-4-基]硫基乙醇酸酯二溴化物。
实施例8神经肌肉阻断剂生物学活性的体内动物实验采用不同的实验动物研究这些试剂的神经肌肉阻断活性(主要药理学作用)和其它作用(例如心血管副作用)。这一研究的说明基于公知的事实，这些试剂的药效和药动学性质有显著差异。因此，这些试剂的治疗实用性中最重要的方面如神经肌肉阻断功效、作用的起效及持续和副作用不能在“体外”制剂中或者仅采用一种动物确定。
首先，在用于测定神经肌肉阻断功效的大鼠“筛分”实验中，小心地研究本发明的新的物质，随后，将选择的化合物进行具体效果实验，如起效、作用持续时间及对其它动物种类如兔和猪的副作用。
以下为用于大鼠和猪的方法的说明；这些方法也在需要时用于其它动物。
a)经腹膜内注射戊巴比妥使成年雄性白化病大鼠麻醉。将导管插入气管中经小型动物呼吸机进行人工通气。在颈动脉上插入导管经传感器记录血压和经多功能记录仪上的心率计记录心率。在颈外静脉中插入导管进行给药。通过肌电描记法监视神经肌肉功能，记录由每隔10-12秒持续0.1-0.2毫秒的单或“一组四个(train-of-four)”矩形脉冲组成的超大神经刺激导致的前胫骨肌肉的唤起响应，所述脉冲是由实验室神经刺激器传送至坐骨神经或腓总神经的。另一种刺激方式包括在0.1Hz或1Hz下传送的重复单刺激。通过外围刺激颈迷走神经并测量对迷走神经引起的心搏徐缓可能的阻断作用来评定作为几种肌松药的副作用的心脏迷走神经阻断。将试剂溶解于生理盐水中，并在适当的时间间隔内进行静脉注射。对每种试剂测定其神经肌肉阻断的强度、起效和持续及其类型。通过几种剂量给药，测定相应于50％，80％和/或90％神经肌肉阻断的剂量。所有试剂与标准神经肌肉阻断化合物进行比较，如琥珀酰胆碱、帕乌龙、氯化米哇库铵或罗库铵。
b)用70mg/kg的α氯醛糖和0.5g/kg的乙基乌拉坦的混合物经腹膜内注射使10-12kg重的Duroc猪崽麻醉。采用屏蔽的探针电极刺激坐骨神经，记录肌肉响应。经血压传感器和心动计数器从适宜的插入导管的动脉记录血压和心率变化。
对在大鼠、兔、猪和猴中分别测量的本发明大量化合物所获得的结果如下表1-4所示，其中ED50＝引起50％神经肌肉阻断的静脉内剂量，μg/kg。
起效时间＝80-85％神经肌肉阻断的时间，分钟。
RI＝25-75％神经肌肉响应的恢复指数，分钟，自然恢复。
VB＝80-85％神经肌肉阻断剂量时的迷走神经阻断，％。
BP＝80-85％神经肌肉阻断剂量时的动脉血压变化率，％。
HR＝80-85％神经肌肉阻断剂量时的心率变化率，％。
号＝实验动物号。
当所有动物实验结合在一起考虑时，新的肌松药与比较用化合物相比要起效快2-10倍，持续短2-10倍。
图1说明了二[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物和二[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物与现有技术中的罗库铵、氯化米哇库铵和二[N-(4-甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物对大鼠的神经肌肉阻断作用。还显示了随时间变化(分钟)的肌肉松驰响应和血压响应。
本领域的技术人员将可以理解，在不背离本发明的精神或实质下可具体表达为其它的特定形式。在本发明上述描述中，仅公开了举例性的实施方案，可以理解，在本发明保护范围内可考虑各种其它的变化。因此，本发明并不受这些具体实施方案的限制，它们仅用于更详细地说明本发明。本发明的保护范围是由本申请的权利要求限定的。
表1
(续表1)
表2
表3
表权利要求
1.一种下式的化合物 其中，R1和R1’为单-酰氧基取代的芳烷基或芳基链烯基；R2和R2’为烷基、链烯基或炔基；A为未取代或取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3和R3’为H、CH3或低级烷基；R4和R4’为H、CH3或低级烷基；R3和R4也可合起来为-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-、或 、其中，Y为CH2、O或S，h为0、1、2或3，k为0、1、2或3；或R3’和R4’也可合起来为-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-或 ，其中，Y为CH2、O或S，h为0、1、2或3，k为0、1、2或3；其中，R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’以及R4和R4’可相同或不同；X为药学上可接受的阴离子。
2.根据权利要求1的化合物，其中，R3和R4一起形成-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-、或 、其中，Y为CH2、O或S，h为0、1、2或3，k为0、1、2或3；和R3’和R4’一起形成-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-或 ，其中，Y为CH2、O或S，h为0、1、2或3，k为0、1、2或3。
3.根据权利要求2的化合物，其中，R1与R1’相同，R2与R2’相同，R3与R3’相同，R4与R4’相同。
4.根据权利要求3的化合物，其中A选自乙二酰基、丙二酰基、琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基、庚二酰基、辛二酰基、壬二酰基、癸二酰基、富马酰基、氯代富马酰基、反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰基、1，9-壬烷二羰基、环丁烷-1，2-二羰基和环己烷-1，3-二羰基。
5.根据权利要求4的化合物，其中，A选自环丁烷-1，2-二羰基、反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰基、戊二酰基、己二酰基和富马酰基；R1与R1’相同，为酰氧基取代的芳烷基；R2与R2’相同，为甲基；n和m＝1；R3和R4一起为-(CH2)2-；R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
6.根据权利要求5的化合物，其选自-二[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物；-二[N-(3-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物；-二[N-(2-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]环丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物；-二[N-(3-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物；-二[N-(2-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(3-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(2-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物；-二[N-(3-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物；-二[N-(2-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物；和-二[N-(4-乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]富马酸酯二溴化物。
7.根据权利要求4的化合物，其中A选自琥珀酰基、戊二酰基、环丁烷-1，2-二羰基、己二酰基、硫二甘醇和富马酰基；其中，R1与R1’相同，为酰氧基取代的芳烷基；R2与R2’相同，为甲基；n和m＝1；R3和R4一起为-(CH2)3-；R3’和R4’-起为-(CH2)3-。
8.根据权利要求7的化合物，其选自-二[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]己二酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]亚硫基二乙酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]亚硫基二乙酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]富马酸酯二溴化物；和-二[N-(4-丙酰氧基苄基)石榴皮单宁鎓-3-基]富马酸酯二溴化物。
9.根据权利要求13的化合物，其中，R1与R1’相同，为酰氧基取代的芳烷基；A选自丙二酰基、琥珀酰基、戊二酰基、1，1’-环己基二乙酰基、癸二酰基、富马酰基或反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰基；n＝1，和p＝2，m＝0；R3和R4一起为-(CH2)2-；和R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
10.根据权利要求9的化合物，其选自-二[N-(4-丙酰氧基苄基)奎宁环鎓-3-基]癸二酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基苄基)奎宁环鎓-3-基]反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物；和-二[N-(4-丙酰氧基苄基)奎宁环鎓-3-基]反-3，6-内亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物。
11.一种使患者肌肉松弛的方法，包括给药有效量的权利要求1的化合物。
12.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
13.一种下式的化合物 其中，R1和R1’为单-酰氧基取代的芳烷基或芳基链烯基；R2和R2’为烷基、链烯基或炔基；A为未取代或取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3和R3’为H、CH3或低级烷基；R4和R4’为H、CH3或低级烷基；或者R3和R4一起形成-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-、或 、其中，Y为CH2、O或S，h为0、1、2或3，k为0、1、2或3；或R3’和R4’一起形成-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-或 其中，Y为CH2、O或S，h为0、1、2或3，k为0、1、2或3；其中，R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’以及R4和R4’可相同或不同；X为药学上可接受的阴离子。
14.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求13的化合物和可药用载体。
15.一种使患者肌肉松弛的方法，包括给药有效量的权利要求13的化合物。
全文摘要
本发明公开了通式(a)或(b)的环链烷醇二酯的单－酰氧基取代的芳烷基和芳链烯基二－季铵衍生物,其中,R
文档编号C07D519/00GK1338934SQ00803305
公开日2002年3月6日 申请日期2000年1月31日 优先权日1999年2月1日
发明者李清木, L·吉尔莫克, 赵泳文 申请人:纽莱克森特有限责任公司