专利名称：3，7，8－三取代－5－羟基苯并－γ－吡喃酮类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类化合物及其制备方法，尤其涉及3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其制备方法。
本发明化合物的分子结构式如通式(I)所示 其中
R代表各种具有1～3个取代基的芳环、杂环和氮氧杂环如苯环，萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环和喹啉环等，芳环和杂环可以在各种可能的位置与苯并-γ-吡喃酮的3位相连，如呋喃和噻吩的2位与苯并-γ-吡喃酮的3位相连，吡啶的2位或3位或4位都可与苯并-γ-吡喃酮的3位相连，芳环和杂环上的取代基可以位于可能的位置，如2，3，4-三取代苯基或3，4，5-三取代苯基等，最常见的是3，4-二取代或4-取代苯基，芳环和杂环上的取代基可以为1、H；2、卤素，指氟、氯、溴或碘原子，优选氟和氯；3、-OH；4、-OCH2，-OC2H5；5、-NO26、-COOH，-COOC2H5，-COOCH3；7、-SO3H，-SO3Na；芳环和杂环上的取代基可以相同也可以不同，芳环和杂环上的氮原子可以为氮氧结构。
R1代表1、H；2、卤素，指氟、氯、溴或碘原子，优选氟和氯；3、-OH；4、-OR3，R3可以为(1)、各种烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和环己基等六个碳以下的烷基，优选甲基、乙基和烯丙基；(2)、各种具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和(或)对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和环己基等六个碳以下的烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；1～3个取代基可以相同也可以不同；5、-OCOR4，R4可以是a、各种烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和环己基等六个碳以下的烷基，优选甲基、乙基和烯丙基；b、各种具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和(或)对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和环己基等六个碳以下的烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；苯环或其它芳环上的取代基可以相同也可以不同；6、-OCH2COR5，R5可以为(1)、-OR6，R6又可以a、各种烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和环己基等六个碳以下的烷基，优选甲基、乙基和异丙基；b、各种具有1～3个取代基的苄基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环相应苄基，苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和(或)对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、硝基、氰基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、乙酰基、丙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基和环己基等六个碳以下的烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；取代基可以相同也可以不同；(2)、R5也可以为-NHR7和-NR7R8，R7和R8可以相同也可以不同，R7和R8又可以是a、各种烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、丙烯基、烯丙基、丙炔基和环己基等六个碳以下的烷基，优选甲基、乙基和异丙基；b、各种具有1～3个取代基的苄基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和(或)对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、苯乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和环己基等六个碳以下的烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；取代基可以相同也可以不同；7、-NHCOR9，R9可以是a、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和环己基等，优选甲基；b、苯环、萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环和嘧啶环等，苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和(或)对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和环己基等，优选氯和甲氧基；苯环或其它芳环上的取代基可以相同也可以不同；8、-SH；9、-SR10，R10可以为(1)、各种烷基如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，优选甲基和乙基；(2)、各种具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和(或)对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、硝基、氰基、甲酰氨基，乙酰氨基，羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲基、三氟甲基和乙基等，优选氯和甲氧基；取代基可以相同也可以不同；(3)、各种酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基和苯乙酰基；10、4-取代哌嗪基4-取代基可以是(1)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选甲基和异丙基；(2)苄基或取代苄基取代苄基中苯环上的取代基可位于邻、间、对位，取代基数目为1～3，取代基指a.1～4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选甲基和乙基；b.这里的烷氧基指具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基等，优选甲氧基或乙氧基；c.卤素，指氟、氯、溴或碘原子，优选氟和氯原子；d.氰基；e.硝基；(3)苯基或取代苯基苯环上的取代基可位于邻、间、对位，取代基数目为1～3，取代基指a.1～4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选甲基和乙基；b.1～4个碳原子的直链和支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基等，优选甲氧基或乙氧基；c.卤素，指氟、氯、溴或碘原子，优选氟和氯原子；d.氰基；
e.硝基；R2代表1、H；2、卤素，指氟、氯、溴或碘原子，优选氟和氯；3、-OH；4、-CH2R11，R11可以是(1)、-NHR12或-NR12R13，R12和R13可以是a.烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、乙炔基和丙炔基等六个碳以下的烷基，优选甲基、乙基和异丙基；b.各种具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和(或)对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、硝基、氰基、乙酰氨基、甲氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲基、三氟甲基和乙基等六个碳以下的烷基，优选氯、甲基和乙基，R12和R13可以相同也可以不同；(2)、哌啶基；(3)、吗啉基；(4)、4-取代哌嗪基 R14又可以是a.烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和丙炔基等六个碳以下的烷基，优选甲基、乙基和烯丙基；b.各种具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和(或)对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、烯内基、乙炔基和丙炔基等六个碳以下的烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；5、-SO3H，-SO3Na。
n为0，1，2，3……等。
这些3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物(I)的4-位羰基和5-位羟基还可以与一些含镁、锌、铜、钙和铁等的无机盐形成金属络合物。
本发明通式所示化合物的制备流程如下 1.取代芳基乙腈的制备可由各种芳基甲基氯或芳基甲基溴与等摩尔的氰化钾在二甲亚砜中，并在0.2～0.5克相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵的催化下，在100℃加热反应8小时而得；芳基为苯环时也可由取代苯乙腈与硝化试剂发生亲电取代反应引入硝基，如对硝基苯乙腈可由苯乙腈用硫酸和硝酸的混酸硝化而得。
2.α-取代芳基取代苯乙酮的制备由各种取代芳基乙腈与5-取代-1，3-间苯二酚在干燥氯化氢或无水氯化锌的催化下发生亲电取代反应而得。
3. 3，7-二取代-5-羟基-苯并-γ-吡喃酮的制备在二甲基甲酰胺(DMF)中、三氟化硼(BF3·C2H5OC2H5溶液)和甲烷磺酰氯的催化下，α-取代芳基取代苯乙酮环合生成3，7-二取代-5-羟基-苯并-γ-吡喃酮。3，7-二取代-5-羟基-苯并-γ-吡喃酮与各种卤代烃、酰氯反应得到各种7-羟基醚类和酯类衍生物。
4. 5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸钠的制备将5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮溶解在DMF中，滴加等摩尔的氯化硫酰，搅拌0.5～1小时，再加入等摩尔的氢氧化钠溶液，就得到5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸钠。
5. 7-取代-5-羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮金属络合物的制备7-取代-5-羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮溶解在无水乙醇或其它溶剂中加入无机盐水溶液，加热回流0.5～1小时，放冷析出结晶，将固体重结晶即可。
表1和表2列出的是本发明中部分优选目标化合物的结构，表3列出的是本发明中部分优选目标化合物金属络合物的结构。本发明的制备方法将结合实施例进一步详细叙述。
元素分析结果由上海医药工业研究院提供，所用元素分析仪为MOD-1106型；1H-NMR数据由第二军医大学药学院仪器测试中心提供，所用核磁共振仪为Bruker Spectrospin AC-P300型；熔点测定仪为Yamato model MP-21型(温度计未经校正)。
表1 部分优选目标化合物的结构 续表1 部分优选目标化合物的结构 续表1 部分优选目标化合物的结构 表2 部分优选目标化合物的结构 表3 部分优选目标化合物金属络合物的结构
实施例1、对硝基苯乙腈的制备在50ml三颈瓶中将7ml硝酸和10ml硫酸混和，冷却至10℃，滴加苯乙腈4ml(4.06g，34.66mmol)。加毕，室温搅拌1小时，倒入50ml冰水中。过滤，用乙醇重结晶，干燥，得对硝基苯乙腈4.85g，产率86.30％，mp110～112℃(文献mp112～114℃，中国医药工业杂志，1993，24(6)276)。
实施例2、2，4，6-三羟基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制备在500ml三颈瓶中加入间苯三酚25g(0.2mol)，对硝基苯乙腈32.4g(0.2mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl225g，于冰浴0℃，通入干燥HCl两小时，于冰箱放置3天。再通HCl两小时，过滤。固体加入500ml水，煮沸2小时，放冷，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得2，4，6-三羟基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮41.94g，mp248～249℃(文献mp249～250℃，J.Med.Chem.1967，10(3)154)，产率72.56％。
实施例3、5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在100ml三颈瓶中加入2，4，6-三羟基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮10g(34.60mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯9ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙醇重结晶，在60℃干燥2小时，得5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮一水合物7.72g，mp283～286℃；在120℃干燥2小时，得5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮无水物7.28g，mp300～301℃(文献mp300～300.5℃，J.Med.Chem.1967，10(3)154)，产率70.31％。
元素分析C15H9NO6·H2O计算值 实测值C％56.7856.62H％3.47 3.60N％4.42 4.24实施例4、2，4，6-三羟基-α-噻吩基-苯乙酮的制备在250ml三颈瓶中加入间苯三酚12.5g(0.1mol)，噻吩乙腈13.5g(0.11mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl212.5g，于冰浴0℃，通入干燥HCl两小时，于冰箱放置2天。再通HCl两小时，于冰箱放置1天，过滤。固体加入100ml水，煮沸2小时，放冷，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得2，4，6-三羟基-α-噻吩基-苯乙酮18.34g，mp204～206℃，产率73.36％。
元素分析C12H10SO4计算值 实测值C％ 57.60 57.43H％ 4.004.21实施例5、5，7-二羟基-3-噻吩基-苯并-γ-吡喃酮的制备在100ml三颈瓶中加入2，4，6-三羟基-α-噻吩基-苯乙酮10g(40.00mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙酸乙酯重结晶，干燥，得5，7-二羟基-3-噻吩基-苯并-γ-吡喃酮6.58g，mp281～283℃，产率63.27％。
元素分析C13H8SO4计算值 实测值C％ 60.0059.89H％ 3.08 3.35实施例6、2，4，6-三羟基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮的制备在250ml三颈瓶中加入间苯三酚12.5g(0.1mol)，4-吡啶乙腈12.98g(0.11mol)，100ml干燥乙醚，ZnCl212.5g，于冰浴0℃，通入干燥HCl两小时，于冰箱放置2天。再通HCl两小时，于冰箱放置1天，过滤。固体加入100ml水，煮沸2小时，放冷，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得2，4，6-三羟基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮18.15g，mp253～255℃，产率74.08％。
元素分析C13H11NO4计算值 实测值C％ 63.67 63.52H％ 4.49 4.60N％ 5.71 5.63实施例7、5，7-二羟基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在100ml三颈瓶中加入2，4，6-三羟基-α-(吡啶-4-基)-苯乙酮10g(40.82mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得5，7-二羟基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮7.84g，mp325～327℃，产率75.32％。
元素分析C14H9NO4
计算值 实测值C％ 65.88 65.64H％ 3.53 3.67N％ 5.49 5.38实施例8、5，7-二羟基-3-(氮氧吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在100ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮5g(20.41mmol)，加入乙酸30ml，再加入间氯过氧苯甲酸5.28g(30.62mmol)，搅拌24小时，回收大部分溶剂，加水100ml，调pH9～10，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得5，7-二羟基-3-(氮氧吡啶-4-基)-苯并-γ-吡喃酮4.74g，mp292～294℃，产率85.70％。
元素分析C14H9NO5计算值 实测值C％ 61.99 61.85H％ 3.323.56N％ 5.173.06其它苯并-γ-吡喃酮-3-取代物和氮氧化合物均按此法制备。
实施例9、5，7-二羟基-3-(4-羟基苯基)-苯并-γ-吡喃酮-3’，8-二磺酸钠的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4’-羟基苯基)-苯并-γ-吡喃酮2.70g(10.00mmol)，DMF20ml溶解，冰浴冷却，滴加氯化硫酰4ml，滴毕，搅拌1小时，滴加20％氢氧化钠溶液5ml，继续搅拌0.5小时，过滤出固体，用80％乙醇重结晶，得一黄绿色产物，在120℃真空干燥48小时，熔点＞360℃，重2.86g，产率60.34％。
元素分析C15H8S2O11Na2计算值 实测值C％ 37.97 38.08H％ 1.69 1.85其它磺酸钠盐化合物均按此法制备。
实施例10、7-甲氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF20ml，碘甲烷5ml，通N2保护，在70℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.44g，熔点222～225℃，产率84.13％。
元素分析C16H11NO6计算值 实测值C％61.34 61.15H％3.51 3.77N％4.47 4.26实施例11、7-烯丙氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF10ml，烯丙基氯0.16g(2.09mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.46g，熔点162～164℃，产率81.25％。
元素分析C18H13NO6计算值 实测值C％ 67.71 67.59H％ 4.074.19
N％ 4.39 4.271H-NMR(CD3COCD3)δppm4.74(2H，m，-CH2-)，5.30～5.50(2H，m，CH2＝)，6.11(1H，m，＝CH-)，6.44(1H，s，6-H)，6.65(1H，s，8-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.54(1H，s，2-H)，12.73(1H，s，O-H)实施例12、7-对氯苄氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF15ml，对氯氯苄0.35g(2.17mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.53g，熔点227～229℃，产率74.94％。
元素分析C22H14ClNO6计算值 实测值C％ 62.34 62.13H％ 3.313.48N％ 3.313.27实施例13、7-对氰基苄氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF15ml，对氰基溴苄0.43g(2.17mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.48g，熔点251～253℃，产率69.43％。
元素分析C23H14N2O6计算值 实测值C％ 66.67 66.57H％ 3.38 3.52
N％ 6.76 6.49其它7-位烷氧基取代的化合物均按此法制备。
实施例14、7-丙酰氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，0.5ml 30％甲醇钠溶液，15ml甲醇，加热10分钟，减压完全蒸去甲醇。加入二氧六环10ml，三乙胺1ml，滴加丙酰氯0.3ml溶于5ml二氧六环的溶液，约0.5小时加毕，然后回流2小时，减压蒸去溶剂，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝20∶1∶0.5)，得白色结晶0.36g，熔点157～159℃，产率60.72％元素分析C18H13NO7计算值 实测值C％ 60.8560.69H％ 3.69 3.49N％ 3.94 3.971H-NMR(CD3COCD3)δppm1.21(3H，t，-CH3)，2.68(2H，q，CH2)，6.67(1H，s，6-H)，6.95(1H，s，8-H)，7.96，8.33(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，12.74(1H，s，O-H)实施例15、7-苯甲酰氧基-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，NaOH 0.1g，丙酮20ml，水20ml，搅拌。冰浴下滴加苯甲酰氯0.2ml溶于10ml丙酮的溶液，约1小时加毕，然后室温搅拌2小时，倒入水中，过滤，干燥，DMF重结晶，得白色结晶0.48g，熔点240～242℃，产率71.32％。
元素分析C22H13NO7计算值 实测值C％ 65.51 65.69H％ 3.22 3.29N％ 3.47 3.371H-NMR(CD3COCD3)δ，ppm6.89(1H，s，6-H)，7.17(1H，s，8-H)，7.61～8.22(5H，m，H-Ph-CO)，7.99，8.37(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.70(1H，s，2-H)，12.81(1H，s，O-H)实施例16、7-丙酰氧基-5-羟基-3-(4-丙酰氨基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1.0g(3.34mmol)，30ml无水乙醇，新鲜制备的活性镍约0.5ml和1ml85％的水合肼，加热回流2小时，然后过滤，回收乙醇，得一红色产物。再加入10ml吡啶，滴加丙酰氯0.3ml，约1小时加毕，再在80℃下反应2小时。倒入水中，过滤，干燥。柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶3)，得白色结晶0.72g，熔点265～268℃，产率56.58％元素分析C21H19NO6计算值 实测值C％66.14 66.39H％4.99 5.10N％3.67 3.751H-NMR(CD3COCD3)δppm1.11～1.21(6H，m，-CH3)，2.03～2.06(2H，q，N-CH2)，2.62～2.69(2H，q，CO-CH2)，6.64(1H，s，6-H)，6.92(1H，s，8-H)，7.56，7.77(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.494(1H，s，2-H)，9.88(1H，s，N-H)，12.74(1H，s，O-H)其它7-位为酰氧基取代的化合物均按此法制备。
实施例17、7-(N-苯基-氨甲酰甲氧基)-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF10ml，氯乙酰苯胺0.3g(1.77mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.63g，熔点262～264℃，产率87.33％。
元素分析C23H16N2O7计算值 实测值C％63.89 63.67H％3.70 3.86N％6.48 6.361H-NMR(CD3COCD3)δppm4.90(2H，s，-CH2-)，6.57(1H，s，6-H)，6.77(1H，s，8-H)，7.09～7.71(5H，m，N-Ph-H)，7.95，8.31(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.63(1H，s，2-H)，9.98(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)实施例18、7-(N-对氯苯基-氨甲酰甲氧基)-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF10ml，氯乙酰对氯苯胺0.35g(1.72mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.55g，熔点266～270℃，产率70.60％。
元素分析C23H15ClN2O7计算值 实测值C％ 59.1658.93H％ 3.22 3.39
N％ 6.00 6.111H-NMR(CD3COCD3)δppm4.89(2H，s，-CH2-)，6.56(1H，s，6-H)，6.77(1H，s，8-H)，7.34～7.71(4H，m，N-Ph-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’，3’，5’，6’-H)，8.57(1H，s，2-H)，9.74(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)实施例19、7-[N-(2，5-二甲基苯基)-氨甲酰甲氧基]-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF15ml，氯乙酰2，5-二甲基苯胺0.4g(2.03mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.63g，熔点235～237℃，产率82.01％。
元素分析C25H20N2O7计算值 实测值C％ 65.2264.98H％ 4.35 4.46N％ 6.09 5.89实施例20、7-[N-(2，6-二甲基苯基)-氨甲酰甲氧基]-5-羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.67mmol)，K2CO30.3g，DMF15ml，氯乙酰2，6-二甲基苯胺0.4g(2.03mmol)，通N2保护，在100℃反应5小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.64g，熔点237～239℃，产率83.31％。
元素分析C25H20N2O7计算值 实测值C％ 65.22 65.09H％ 4.354.52N％ 6.096.031H-NMR(CD3COCD3)δppm2.20(6H，s，Ph-CH3)，4.93(2H，s，-CH2-)，6.61(1H，s，6-H)，6.80(1H，s，8-H)，7.07(3H，s，N-Ph-H)，7.97，8.34(4H，dd，2’3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，9.39(1H，s，N-H)，12.76(1H，s，O-H)其它7-位为烷氧基甲酰基甲氧基取代的化合物和7-位为胺基甲酰基甲氧基取代的化合物均按此法制备。
实施例21、2，6-二羟基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制备在250ml三颈瓶中加入3，5-二羟基乙酰苯胺8.35g(50mmol)，对硝基苯乙酰氯11.97g(60mmol)，100ml干燥四氢呋喃，ZnCl212.5g，加热回流5小时，放冷，倾入200ml水中，放置过夜，过滤，固体用乙醇重结晶，干燥，得2，6-二羟基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮9.27g，mp273～276℃，产率55.68％。
元素分析C16H14N2O6计算值 实测值C％ 58.18 57.95H％ 4.244.50N％ 8.488.35实施例22、5-羟基-7-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在100ml三颈瓶中加入2，6-二羟基-4-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯乙酮9g(27.27mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得5-羟基-7-乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮6.17g，mp331～334℃，产率66.55％。
元素分析C17H12N2O6计算值 实测值C％ 60.0059.91H％ 3.53 3.63N％ 8.24 8.14实施例23、5-羟基-7-(4-甲基哌嗪基)-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在100ml三颈瓶中加入5-羟基-7-氨基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1g(3.36mmol)，无水乙醇25ml，加入N-甲基溴氮芥二氢溴酸盐1.64g(4.03mmol)，加热回流8小时，然后加入无水碳酸钠5g，再加热回流8小时，放冷，过滤，加入50ml水中，过滤出固体，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.02)，得白色结晶0.74g，mp286～288℃，产率57.81％。
元素分析C20H19N3O5计算值 实测值C％ 62.99 62.93H％ 4.995.31N％ 11.02 10.86其它7-位胺基取代化合物多按此法制备.
实施例24、2，6-二羟基-4-巯基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮的制备在250ml三颈瓶中加入2，6-二羟基苯硫酚7.1g(50mmol)，对硝基苯乙腈9.72g(60mmol)，100ml干燥乙醚，ZnCl212.5g，于0℃通入干燥HCl两小时，于冰箱放置2天。再通HCl两小时，于冰箱放置1天，过滤。固体加入200ml水，煮沸2小时，放冷，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得2，6-二羟基-4-巯基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮8.85g，mp238～241℃，产率58.03％。
元素分析C14H11NSO5计算值 实测值C％55.0854.92H％3.61 3.76N％4.59 4.38实施例25、5-羟基-7-巯基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在100ml三颈瓶中加入2，6-二羟基-4-巯基-α-(4-硝基苯基)-苯乙酮8.5g(29.01mmol)，DMF50ml，于10℃以下滴加BF3·C2H5OC2H5液20ml，加毕，室温搅拌30min，60℃以下加入甲烷磺酰氯10ml，然后升温至90～100℃反应2小时。将反应物倒入水中，过滤，用乙醇重结晶，干燥，得5-羟基-7-巯基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮5.66g，mp292～294℃，产率61.94％。
元素分析C15H9NSO5计算值 实测值C％ 57.14 56.87H％ 2.86 3.07N％ 4.44 4.35实施例26、5-羟基-7-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5-羟基-7-巯基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮0.5g(1.59mmol)，K2CO30.3g，DMF20ml，碘甲烷3ml，通N2保护，在70℃反应4小时，倒入水中，过滤，干燥，柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得白色结晶0.38g，熔点274～276℃，产率72.64％。
元素分析C16H11NSO5计算值 实测值C％ 58.36 58.18H％ 3.34 3.69N％ 4.26 4.14其它7位烷硫基取代的化合物均按类似方法制备。
实施例27、5，7-二羟基-6-哌啶甲基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮的制备在50ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4-硝基苯基)-苯并-γ-吡喃酮1.0g(3.34mmol)，多聚甲醛0.3g，哌啶1.3g，二氧六环30ml，回流24hr，减压蒸去溶剂，然后加入10％乙酸溶解，滤除不溶物，滤液加氨水调PH为碱性，过滤，DMF重结晶，得白色结晶0.74mg，熔点350～354℃，产率56.00％。
元素分析C21H20N2O6计算值 实测值C％ 63.6363.59H％ 5.09 5.10N％ 7.07 7.111H-NMR(CD3COCD3)δppm1.21～1.38(6H，m，-CH2CH2CH2-)，1.95～2.22(H，m，N-CH2)，2.46(2H，s，CH2)，6.67(1H，s，6-H)，7.96，8.33(4H，dd，2’3’，5’，6’-H)，8.64(1H，s，2-H)，11.95(1H，s，-OH)，12.74(1H，s，-OH)其它8-位为胺甲基取代的化合物均按此法制备。
实施例28、5，7-二羟基-3-(4-对羟基苯基)-苯并-γ-吡喃酮镁络合物的制备在100ml三颈瓶中加入5，7-二羟基-3-(4’-羟基苯基)-苯并-γ-吡喃酮2.7g(10mmol)，80ml无水乙醇，加热溶解，加入溶解有2.3g(11mmol)六水氯化镁的5ml水溶液，加热回流1小时，放冷，减压蒸去50ml溶剂，再加入50ml乙酸乙酯，放置冰箱，析出固体，用异丙醇重结晶，得产物2.86g，熔点＞320℃，产率82.54％元素分析C15H9ClMgO5·H2O计算值 实测值C％ 51.95 52.13H％ 3.17 3.21表3中的化合物按此法制备。
本发明的优点和积极效果本发明所合成的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其衍生物都进行了初步的体内外抗肿瘤活性试验，对MDA-435乳腺癌细胞的实验结果表明大多数化合物对肿瘤细胞的增殖作用有抑制作用，并且其中一些化合物的抑制作用较强，ED505μg/ml vs.10μg/ml。在体内使用药组比对照组的肿瘤体积减小一半左右。说明本发明的这些化合物具有明显的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤的药物。
本发明取的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物具有较强的抗肿瘤活性，该类化合物包括水合物和其铁、铜、锌和镁等金属络合物，可用于制备抗肿瘤的药物。
权利要求
1.3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物，其通式(I)为 其中R代表各种具有1～3个取代基的芳环、杂环和氮氧杂环，芳环和氮氧杂环可以在各种可能的位置与苯并-γ-吡喃酮的3位相连；R1代表(1)、H；(2)、卤素；(3)、-OH；(4)、-OR3，R3可以是各种烷基和取代苄基；(5)、-OCOR4，R4可以是各种烷基、取代苄基和芳香基团；(6)、-OCH2COR5，R5可以为(1)、-OR6，R6可以是各种烷基、取代苄基和芳香基团；(2)、R5也可以为-NHR7和-NR7R8，R7和R8可以是各种烷基、取代苄基和芳香基团；(7)、酰氨基-NHCOR9，R9可以是各种烷基、取代苄基和芳香基团；(8)、SH；(9)、-SR10，R10可以为各种烷基和取代苄基、各种酰基；(10)、4-取代哌嗪基；R2代表(1)、H；(2)、卤素；(3)、-OH；(4)、-CH2R11，R11可以是-NHR12或-NR12R13，R12和R13可以是各种烷基、取代苄基和芳香基团；(5)、-SO3H，-SO3Na。n为≥0的整数。
2.如权利要求书1所述的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物，其特征在于，R为芳环和杂环时，其上的取代基可以位于可能的位置，取代基可以为(1)、H；(2)、卤素，优选氟和氯；(3)、-OH；(4)、-OCH3，-OC2H5；(5)、-NO2(6)、-COOH，-COOC2H5，-COOCH3；(7)、-SO3H，-SO3Na；芳环和氮氧杂环上的取代基可以相同也可以不同。
3.如权利要求书1所述的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物，其特征在于，当R1为-OR3时，a.R3为烷基时，可为具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选甲基、乙基和烯丙基；b.当R3为取代苄基时，可为具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，于所述的苯环或其它芳、杂环上的取代基可以位于邻、间和/或对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基和具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；苯环或其它芳、杂环上的取代基可以相同也可以不同；当R1为-OCOR4时，a.R4为烷基时，可为具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选甲基、乙基和烯丙基；b.当R4为取代苄基和芳香基团时，可为具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，于所述的苯环或其它芳、杂环上的取代基可以位于邻、间和/或对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基和具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；苯环或其它芳杂环上的取代基可以相同也可以不同；当取R1为-OCH2COR5时，R5可以为(1)、-OR6，a.R6为烷基时，可为具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选甲基、乙基和异丙基；b.当R6为取代苄基和芳香基团时，可为具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，于所述的苯环或其它芳、杂环上的取代基可以位于邻、间和/或对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、甲酰氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基和具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；苯环或其它芳杂环上的取代基可以相同也可以不同；(2)、-NHR7和-NR7R8，a.R7和R8为烷基时，其为具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选甲基、乙基和异丙基；b.当R7和R8为取代苄基和芳香基团时，其可为具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，于所述的苯环或其它芳、杂环上的取代基可以位于邻、间和/或对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、甲酰氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基及具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；苯环或其它芳、杂环上的取代基可以相同也可以不同；当R1为酰氨基-NHCOR9时，a.R9为烷基时，其可为具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选甲基；b.R9为取代苄基和芳香基团时，可为具有1～3个取代基的苯环、萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环和嘧啶环，于所述的苯环或其它芳、杂环上的取代基可以位于邻、间和/或对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、溴、碘、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲硫基，乙硫基、甲基、三氟甲基及具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基；苯环或其它芳、杂环上的取代基可以相同也可以不同；当R1为酰氨基-SR10时，a.R10为烷基时，可为具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选甲基和乙基；b.当R10为取代苄基时，可为具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，于所述的苯环或其它芳杂环上的取代基可以位于邻、间和/或对位或可能的位置，取代基可以是氢、氯、氟、硝基、氰基、甲酰氨基，乙酰氨基，羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲基、三氟甲基和乙基，优选氯和甲氧基；取代基可以相同也可以不同；c.为各种酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基和苯乙酰基；当R1为4-取代哌嗪基时，(1)4-取代基为烷基优选甲基和异丙基；(2)4-取代基为苄基或取代苄基取代苄基中苯环上的取代基可位于邻、间、对位，取代基数目为1～3，取代基指a、1～4个碳原子的直链和支链烷基，优选甲基和乙基；b、烷氧基指具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；c、卤素，优选氟和氯原子d、氰基；e、硝基(3)4-取代基为苯基或取代苯基苯环上的取代基可位于邻、间、对位，取代基数目为1～3，取代基指a.1～4个碳原子的直链和支链烷基，优选甲基和乙基；b.1～4个碳原子的直链和支链烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；c.卤素，优选氟和氯原子；d.氰基；e.硝基；
4.如权利要求书1所述的3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物，其特征在于，当R2卤素时，优选氟和氯；当R2为酰氨基-CH2R11时，R11可以是-NHR12或-NR12R13时，a.R12和R13为烷基时，可为具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选甲基、乙基和异丙基；b.当R12和R13为取代苄基和芳香基团时，可为具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基，于所述的苯环或其它芳(杂)环上的取代基可以位于邻、间和/或对位或可能的位置，取代基数目可以是1～3个，取代基可以是氢、氯、氟、溴、硝基、氰基、乙酰氨基、甲氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲基、三氟甲基及六个碳以下的烷基，优选氯、甲基和乙基，R12和R13可以相同也可以不同；c.R11为哌啶基；d.R11为吗啉基；e.R11为4-取代哌嗪基 R14为具有六个碳原子以下的直链或支链烷基，优选甲基、乙基和烯丙基；当R14为具有1～3个取代基的苄基，苯基，或萘环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、咪唑环、吡啶环、嘧啶环及其相应苄基时，于所述的苯环或其它芳、杂环上的取代基可以位于邻、间和/或对位或可能的位置，取代基数目可以是1～3个，取代基可以是氢、氯、氟、溴、硝基、氰基、乙酰氨基、甲氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、甲基、三氟甲基和六个碳以下的烷基，优选氯、甲氧基和乙酰氨基。
5.如权利要求书1～4所述的通式为(I)，3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物的制备方法，其制备流程如下 (1).取代芳基乙腈的制备在0.2～0.5克相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵的催化下，由各种芳基甲基氯或芳基甲基溴与等摩尔的氰化钾在二甲亚砜中加热反应而得；(2).α-取代芳基取代苯乙酮的制备由各种取代芳基乙腈与5-取代-1，3-间苯二酚在干燥氯化氢或无水氯化锌的催化下发生亲电取代反应而得；(3).3，7-二取代-5-羟基-苯并-γ-吡喃酮的制备在二甲基甲酰胺中、BF3·C2H5OC2H5溶液和甲烷磺酰氯的催化下，α-取代芳基取代苯乙酮环合生成3，7-二取代-5-羟基-苯并-γ-吡喃酮，3，7-二取代-5-羟基-苯并-γ-吡喃酮与各种卤代烃、酰氯反应得到各种7-羟基醚类和酯类衍生物；(4).5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸钠的制备将5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮溶解在DMF中，滴加等摩尔的氯化硫酰，搅拌0.5～1小时，再加入等摩尔的氢氧化钠溶液，就得到5，7-二羟基-3-取代-苯并-γ-吡喃酮-8-磺酸钠；
6.如权利要求1所述3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物的金属络合物，其通式(II)为 其中R2＝Hn≥0的整数T为无机负离子M为金属离子。
7.如权利要求6所述3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物的金属络合物，其中所述的M为铁、钙、锌、镁和铜；所述的T为氯、溴和硫酸根负离子。
8.如权利要求1～4所述的通式为(I)的，3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物及其水合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求6或7所述的通式为(II)的，3，7，8-三取代-5-羟基苯并-γ-吡喃酮类化合物的金属络合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种3，7，8－三取代－5－羟基苯并－γ－吡喃酮类化合物及其含有结晶水的化合物(I)和金属络合物以及制备方法。其中R代表各种取代芳环和杂环；R
文档编号C07D409/00GK1428340SQ01139279
公开日2003年7月9日 申请日期2001年12月28日 优先权日2001年12月28日
发明者刘超美, 金永生 申请人:刘超美