专利名称：一种制备抗抑郁药物米氮平的方法
技术领域：
本发明涉及化合物制备方法的改进，更具体地说涉及抗抑郁药物米氮平制备方法的改进。
背景技术：
米氮平(mirtazapine)是美国Organon公司开发的十分有效的抗抑郁药物(Drugs of future，1989，14，1211)。它是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。米氮平有数种合成方法，但现有方法存在分离纯化困难，步骤长，收率不高等缺点。如美国专利US 4062848用2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪反应得氰基化合物，氰基化合物强碱性水解成羧酸物，然后用四氢锂铝还原。该方法中羧酸物为两性化合物不易纯化，而且还原用昂贵及难以操作得的四氢锂铝。WO 00162782方法合成步骤较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便的切实可行的米氮平合成新方法。本发明的另一目的是提供米氮平类似物的简便合成方法。
本发明涉及的化合物可由下式表示
本发明通过以下主要步骤实施 1.2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪在干燥的二甲基甲酰胺或二甲基亚砜缩合得化合物I，2.化合物I用Raney-Ni、次亚磷酸钠还原，水/乙酸/吡啶混合物做溶剂，反应温度控制再0-100℃，最好再50-60℃，得关键中间体化合物II，3.化合物II进一步用硼氢化钠或硼氢化钾将醛基还原成醇，用甲醇或乙醇、异丙醇做溶剂，反应温度控制在0-80℃，最好是室温，得化合物III，4.化合物III用浓硫酸在10-100℃脱水环合，得最终产物米氮平4，反应最佳温度为50-60℃。粗产品用活性炭脱色，重结晶溶剂可以是石油醚、乙醇、和水组成的不同比例得混合溶剂。
1-3步反应粗产品均不需要进一步纯化，可直接用于第四步的合成，这使本发明所提供的方法十分简便，适合大规模生产。
本发明可通过以下更为详细的步骤实施步骤1.
反应溶剂为无水极性非质子溶剂，如无水二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲基吡咯烷酮，吡啶等。该步在无水条件下进行。反应温度从室温到溶剂回流温度均可，最佳条件是120-140℃。反应使用KF或NaF作碱兼有催化作用。反应时间从1小时到2天，最佳为20-24小时。反应物在水相中萃取时可用乙酸乙酯、氯仿二氯甲烷、乙醚等。反应后处理所得粗产物，不需进一步纯化，即可进行下一步反应。
步骤2.
还原反应中，还原剂为Raney-Ni、次亚磷酸钠或钾盐、胺盐均可，以钠盐最好。反应溶剂为不同比例(体积比)混合的水、乙酸、吡啶，缓冲体系，最佳的比例为水∶乙酸∶吡啶＝1∶1∶2。反应温度从室温到100℃，最优为50-60℃。反应毕，用碱如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠调节PH大于7，最佳PH为10。产物萃取的溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚。所得粗产品不需要进一步纯化，可直接用于下步反应。
步骤3.
醛化合物还原成醇化合物。还原剂可采用含硼负氢离子还原剂如硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠等。反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇类溶剂，也可用醇水混合溶剂。反应温度从0℃到80℃，最佳温度为室温。重结晶为乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、石油醚、水、氯仿、二氯甲烷、丙酮等，也可用上述二组分或多组分的混合溶剂重结晶，最佳结晶溶剂为乙酸乙酯和乙醚按体积比1∶1的混合溶剂。反应时间为1-10小时，最佳为2小时。
步骤4.
用浓硫酸脱水环合。浓硫酸和化合物III的体积重量比为1-10∶1，最佳为1.5-3∶1，反应温度为20-100℃，最优温度为50-60℃，反应时间为3小时到3天。产物可用氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等溶剂萃取、最好的萃取溶剂为氯仿。粗产品可用乙醇-水混合溶剂，石油醚等重结晶1-3次，最佳为2次。即可获得药用标准的米氮平。
具体实施例方式
以下以实施例说明本发明，但它们并不限制本发明的精神熔点用毛细管法测定，温度计未经校正；核磁共振仪为Gemini-2000(300MHz)。实施例1 1-(3-氰基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪[US 4062848]在搅拌下将2-氯-3-氰基吡啶(34.6克)、1-甲基-3-苯基哌嗪(44克)、干燥的KF(45克)依次加入到DMF(500毫升)中，悬浮物在N2保护下于140℃反应20小时。反应结束后，趁热减压蒸去部分DMF(约剩150毫升)，冷却，加水(500毫升)稀释，水相用乙酸乙酯(200毫升×4)萃取，合并乙酸乙酯，用水(100毫升×2)洗涤，干燥，浓缩，得到淡黄色油状物55.2克，收率80％。此步不需精制即可进行下步反应。也可将粗品用硅胶柱层析，用丙酮-石油醚(1∶5)洗脱得到淡黄色固体。Mp66.5-67.5℃。1H-NMR(CDCl3，δ)2.59(s，3H)；2.62(m，1H)；2.79(m，2H)；2.97(m，1H)；3.61(m，1H)；3.84(m，1H)；5.47(t，J＝4.67Hz，1H)；6.78(dd，J＝7.69，4.94Hz，1H)；7.15-7.28；7.38(J＝7.42Hz，1H)；7.77(dd，J＝7.69，1.92Hz，1H)；8.29(dd，J＝4.95，1.92Hz，1H).实施例2 1-(3-醛基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪室温下分批将Raney-Ni(1.8克)加入至1-(3-氰基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪(2.78克)，次亚磷酸钠(3.53克)，水/乙酸/吡啶(1∶1∶2，v/v)(50毫升)的混合物中，加完后在50-60℃继续搅拌反应5小时，过滤，滤液用固体氢氧化钠调节PH值至10，用乙酸乙酯(40毫升×3)萃取。乙酸乙酯层再用水(30毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到淡黄色油状物1-(3-醛基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(2.70克)。收率96.1％。1H-NMR(CDCl3，δ)2.35(s，3H)；2.60(m，2H)；2.73(m，1H)；2.89(m，1H)；3.29-3.42(m，2H)；4.98(dd，J＝3.29，8.42，2H)；6.92(dd，J＝3.76，7.79Hz，1H)；7.07-7.37(m，5H)；7.97(dd，J＝2.19，7.68Hz，1H)；8.32(dd，J＝2.20，4.76Hz，1H).实施例3 1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪室温下分批将硼氢化钠(0.4克)加入至1-(3-醛基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪(2.70克)溶于甲醇(50毫升)的溶液中。加完后在相同的温度下反应2小时，加入冰醋酸(0.7毫升)以分解过量的硼氢化钠。减压蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷(50毫升)，室温搅拌1小时后过滤，收集滤液，浓缩至干，用乙酸乙酯/乙醚(体积比为1∶1)混合溶剂重结晶得到1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪(2.3克)。收率84.5％。Mp124-126℃[US 4062848]1H-NMR(CDCl3，δ)2.40(s，1H)；2.43(m，1H)；2.52(m，1H)；3.07(dd，J＝，2H)；3.18(dd，J＝，2H)；4.62(d，J＝13.91Hz，1H)；4.83(d，J＝13.91Hz，1H)；4.73(dd，J＝2.75，10.80Hz，1H)；6.86(m，1H)；7.03-7.12(m，5H)；7.38(m，1H)；8.12(dd，J＝2.01，4.94Hz，1H).实施例4 米氮平的制备[US 4062848]冰水冷却下将浓硫酸(4.3毫升)滴加至1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪(2.3克)中，滴完在室温继续搅拌反应约1小时，再加热至50-60℃，3小时后固体溶完，反应体系呈红色均一溶液，冷却，将反应液倒入冰(60克)中，用固体NaOH调节PH值至10(溶液呈现浑浊)，用氯仿(15毫升×3)萃取，合并氯仿溶液，用水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到米氮平粗品2.4克(淡黄色糖浆状物质)，粗品用活性碳脱色，石油醚重结晶两次得到精制的米氮平1.54克，收率71.5％。Mp114-116℃。1H-NMR(CDCl3，δ)2.63(s，3H)；2.74(td，J＝11.55，3.12Hz，1H)；2.83(t，J＝11.00Hz，1H)；3.20(d，J＝11.36Hz，1H)；3.33(d，J＝10.92Hz，1H)；3.42(d，J＝13.19Hz，1H)；3.72(td，J＝11.55，2.75Hz，1H)；3.87(dt，J＝13.32，2.85Hz，1H)；4.47(d，J＝13.19Hz，1H)；4.70(dd，J＝10.45，2.02Hz，1H)；6.77(dd，J＝7.33，4.95Hz，1H)；7.14-7.19(m，4H)；7.33(dd，J＝7.15，1.83Hz，1H0；8.15(dd，J＝4.95，1.83Hz，1H).
权利要求
1.一种由2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪反应制备抗抑郁药物米氮平的改进方法，其特征在于结构式如下的化合物II为关键中间体
2.根据权利要求1所述的一种由2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪反应制备米氮平的改进方法，其特征在于由关键中间体化合物II经四步反应获得1)起始原料2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪缩合得化合物1-(3-氰基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪I；2)化合物I经催化还原得化合物1-(3-醛基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(II)；3)化合物II进一步还原得化合物1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(III)；4)III用浓硫酸环合得米氮平。
3.根据权利要求1所述的制备米氮平的改进方法，其特征在于步骤1)2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪在无水二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中缩合得化合物I。
4.根据权利要求1所述的制备米氮平的改进方法，其特征在于步骤2)化合物I还原反应中，还原剂为Raney-Ni、次亚磷酸钠或钾盐。反应溶剂为水、乙酸、吡啶组成的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备米氮平的改进其方法，特征在于步骤3)醛化合物II还原成醇化合物其还原剂为硼负氢离子还原剂硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇溶剂，也可用醇水混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的制备米氮平的改进方法，其特征在于步骤4)化合物III脱水环合。
7.根据权利要求1所述的制备米氮平的改进方法，其特征在于步骤1至步骤3中间体可不经纯化直接用于步骤4中米氮平的合成。
全文摘要
本发明提供一种制备抗抑郁药物米氮平的简便方法。根据本发明2－氯－3－氰基吡啶和1－甲基－3－苯基哌嗪反应得1－(3－氰基吡啶基－2)－2－苯基－4－甲基哌嗪(I)，I催化还原得1－(3－醛基吡啶基－2)－2－苯基－4－甲基哌嗪(II)，II进一步用硼氢化钠还原得1－(3－羟甲基吡啶基－2)－2－苯基－4－甲基哌嗪(III)，III用浓硫酸环合得米氮平。本制备过程中间体不需纯化，反应操作简便，后处理简单，总收率高。
文档编号C07D241/04GK1429819SQ0114556
公开日2003年7月16日 申请日期2001年12月29日 优先权日2001年12月29日
发明者杨玉社, 郭柏淑, 陈凯先, 嵇汝运 申请人:中国科学院上海药物研究所