专利名称：无需催化剂的加成反应的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的合成方法，其中(+)-2-蒈烯环氧化物(1)在没有酸或碱催化剂的情况下与各种试剂偶合。
(+)-2-卡宾环氧化物(1)是一个有用的手性中间体，可作为四氢大麻酚类物质(tetrahydrocannabinoids)的前体。(+)-2-蒈烯环氧化物(1)的酸催化和碱催化重排反应已被广泛地研究过。这些研究的共同之处在于总是获得产品的混合物，而且目的化合物的产率充其量也只达到中等高度。
Bledsoe及其合作者们发现用偏钛酸处理(+)-2-蒈烯环氧化物(1)，可获得85％产率的重排产物(+)-对-二烯醇((+)-p-menthadienol)(2)(US 3,814,733)。本发明人没能重现Bledsoe的工作。更典型的是Bulliard的报导在环己烷中用对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)处理(1)得到(2)的产率为44％(Bull.Soc.Chim.Fr.1991，128，222)。Bledsoe还报导了在水中用2％的硫酸处理(+)-2-蒈烯环氧化物(1)得到含有50％(+)-p--2-烯-1，8-二醇(3)的混合物。
Arata、Bledsoe和Tanabe发表了关于在固体酸和碱的作用下(+)-2-蒈烯环氧化物(2)的异构化研究(J.Org.Chem.1978，43，1660)。Clark发现用ZnBr2处理(1)产生了不同的重排(J.Org.Chem.1978，43，519)。在催化重排中通常(+)-对-二烯醇((+)-p-menthadienol)(2)和(+)-p--2-烯-1，8-二醇(3)是主要产物。二烯醇(2)和二醇(3)都可被用来制备四氢大麻酚类物质(tetrahydrocannabinoids)，尤其是(-)-Δ9-四氢大麻醇(tetrahydrocannabinol)(Δ9-THC)。Razdan等在US 4,025,516中公开了使用二烯醇(2)的合成路线，Stoss等在US 5,227,537中公开了使用二醇(3)的合成路线。
Δ9-THC也可用(+)-2-蒈烯环氧化物(1)与油地衣醇(olivetol)(4)在酸催化下直接合成，虽然产率低。Razdan等认为这个反应是通过一个开环中间体(路线1)来完成的(J.Amer.Chem.Soc.1970，43，519)。Crombie等则认为涉及环丙基甲基阳离子(路线2)机理(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，1988，1243)。
路线1 Razdan机理 路线2 Crombie机理 (+)-2-蒈烯环氧化物(1)的酸催化反应一般得到产品混合物且产率低。这可能是由于相邻的环丙基-环氧基部分对酸的高度不稳定，释放两个三元环的张力能，从而导致非常稳定的环丙基甲基阳离子。类似地，碱催化的重排反应也产生产品混合物和低产率。
本发明人设计了一种合成路线，其中(+)-2-蒈烯环氧化物(1)可彻底反应并以高产率制得有用的手性产品。该合成路线不同于现有技术的方法，既不需要酸催化剂，也不需要碱催化剂。因此，本发明提供一种生产通式(5)化合物的方法 其中X是亲核部分而Y是亲电部分；该方法包括将(+)-2-蒈烯环氧化物(1)与通式为X-Y的化合物反应，其中的X和Y如前述定义， 其特征在于反应混合物主要由(+)-2-蒈烯环氧化物(1)、通式X-Y化合物任选惰性溶剂以及任选pH缓冲溶液等原料组成。
在本发明的上下文中，术语“亲核部分”被用来描述具有富电子中心的化学基团，而术语“亲电部分”被用来描述具有缺电子中心的化学基团。亲核部分X的实例包括OH和OR，其中R是炔基、芳基、酰基或甲硅烷基。亲电部分Y的实例包括氢和甲硅烷基。
合适的通式X-Y化合物是水、乙醇、苯酚、羧酸、硅烷醇、甲硅烷基化乙醇、甲硅烷基化苯酚、甲硅烷基化羧酸、碳酸、硫醇、亚磷酸盐或磷酸盐。在本发明优选的具体方案中，化合物X-Y是水，该方法的产品是(+)-p--2-烯-1，8-二醇(3) (+)-2-蒈烯环氧化物(1)和水直接反应，比现有技术中(+)-2-蒈烯环氧化物(1)的酸催化反应进行得更彻底。
在本发明进一步的具体方案中化合物X-Y是乙醇、苯酚或羧酸。在特别优选的具体方案中化合物X-Y是油地衣醇(olivetol)(4)，产品是醚(6) 醚(6)被认为是Razdan机理(上述路线1)的中间体，但在以前并没有分离出来。而且Razdan机理是酸催化反应，而本发明的方法中没有酸催化剂。该醚还可通过闭环反应进一步转化成(-)-Δ9-四氢大麻醇(tetrahydrocannabinol)(Δ9-THC)。导致关环的试剂包括BF3(OEt)2和叔丁醇。因而本发明也提供了一种合成Δ9-THC的新方法，包括第一步依照本发明的方法，(+)-2-蒈烯环氧化物(1)和油地衣醇(olivetol)反应产生醚和第二步醚的闭环反应。
可用本领域的任何已知方法制备(+)-2-蒈烯环氧化物(1)。合适的方法包括(+)-2-蒈烯(7)和过氧苯甲酸、过氧乙酸或间-CPBA的环氧化反应。优选使用Sharpless方法的Jacobs版本的环氧化反应(Tet.Lett.1998，39，8521)，其中试剂是CH3ReO3催化剂、吡啶、过氧化氢和二氯甲烷。
在本发明的方法中反应混合物包括原料(+)-2-蒈烯环氧化物(1)。原料(+)-2-蒈烯环氧化物(1)可以是蒸馏的(+)-2-蒈烯环氧化物(1)。环氧化的粗产物也可以用作为原料(+)-2-蒈烯环氧化物(1)。另一种(+)-2-蒈烯环氧化物(1)原料可以是(+)-2-蒈烯环氧化物(1)和(+)-3-蒈烯环氧化物的混合物。(+)3-蒈烯(8)是松节油的廉价组份。通常使用催化异构化生成(+)-2-蒈烯(7)。异构化反应得到40∶60的(+)-2-蒈烯(7)和(+)-3-蒈烯(8)的混合物，该组分的分离是困难的，因为它们具有非常相近的沸点。然而发明人发现，如果异构体的混合物经过环氧化反应，环氧化异构体((+)-2-蒈烯环氧化物(1)和(+)-3-蒈烯环氧化物)的混合物就可以作为本发明的(+)-2-蒈烯环氧化物原料。这是因为(+)-3-蒈烯环氧化物并不参与和化合物X-Y的加成反应，从而可以容易地从通式(5)产物中除掉。因而在本发明的具体方案中，(+)-2-蒈烯环氧化物和(+)-3-卡宾环氧化物的混合物作为(+)-2-卡宾环氧化物原料。
本发明的方法中可使用惰性溶剂，然而通常化合物X-Y就可充当所需要的溶剂(即使刚开始反应混合物也可能是非均相的)。合适的惰性溶剂包括二氯甲烷、1，3-二氧戊环和乙酸乙酯。
反应混合物中任选包括pH缓冲溶液。当粗的(+)-2-蒈烯环氧化物被用作(+)-2-蒈烯环氧化物(1)原料时，适合使用pH缓冲溶液。粗原料中的杂质可能导致反应过程中pH下降。pH缓冲溶液能保持pH并使反应更有效地进行。当使用蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物时，不必使用缓冲溶液。当化合物X-Y是水时，优选的pH范围是5.7-5.9。
该方法适宜在室温或室温以上，优选10℃至150℃进行。该方法适宜在大气压下进行。
可用本领域已知的方法从反应混合物中分离出该方法的产物。一个合适的方法是使用分液漏斗，用溶剂如乙酸乙酯或庚烷萃取产物。纯化产物的方法包括色谱法，如果产品是固体，还可用有机溶剂重结晶。
优选反应的产率至少是40％，更优选产率至少是50％。
优选反应进行中两个手性中心的立体化学能够保持。
本发明的反应和用酸催化剂的类似反应相比，明显更单纯。当使用酸催化剂时，很快形成环丙基甲基阳离子，它可重排成各种产品。我们相信，当不用酸催化剂时，弱酸如水和甲醇的反应更符合Razdan提出的类型的机理(上述路线1)。
本发明提供的合成方法可用于工业合成。(+)-p--2-烯-1，8-二醇(3)是Δ9-THC的重要工业前体。本发明提供以(+)-2-蒈烯环氧化物(1)为原料的反应彻底且产率高的合成路线。而且，本发明还提供生产醚(6)的方法，醚(6)也可以是工业产品Δ9-THC的有用中间体。
下面仅通过实施例描述本发明。
一般实验描述(+)-2-蒈烯(97％)购自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI，USA)。(-)-Δ9-和Δ8-THC样品购自RBI/Sigma(Natick，MA，USA)。无水溶剂购自Aldrich Chemical Company。1，3-二氧戊烷购自Ferro/Grant Chemical Co.(Cleveland，OH，USA)。TLC板(硅胶GF，250微米，10×20厘米)购自Analtech(Newark，DE，USA)。在短波UV下观察TLCs，然后用I2或通过喷撒硝酸铵高铈/硫酸并加热进行检测。用购自Aldrich Chemical Company的TLC级硅胶进行柱色谱分离。在Bruker300MHz仪器上获得NMR谱。
(+)-2-蒈烯环氢化物的制备将900毫克甲基三氧化铼溶解在2升三颈烧瓶中的35％的过氧化氢水溶液中，并使烧瓶内温冷却至0℃。另外配制二氯甲烷(0.7升)、(+)-2-蒈烯(95.2克，0.698摩尔)和吡啶(11.7克)的溶液。在剧烈搅拌水溶液的同时，在2个小时内加入二氯甲烷溶液并使该放热反应保持在0-5℃。三个小时后(HPLC表明已没有(+)-2-蒈烯)，将混合物倒入分液漏斗后分层。用水(300毫升)洗涤有机层一次。用二氯甲烷萃取合并的水层二次(每次300毫升)。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩(30℃，30毫米汞柱)得到淡黄色可流动的液体产物(100克)。1HNMR与文献报导的一致。Rf(5％乙酸乙酯/己烷)0.37。
蒸馏(+)-2-蒈烯环氧化物将上面制备得到的(+)-2-蒈烯环氧化物粗产品(9.76克)真空分馏。收集70.5-71.5℃、8毫米汞柱下的主要馏分，得到无色液体(8.01克，82.0％回收率)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.97(d，1H)，1.85(五重峰，1H)，1.63(t，2H)，1.53(m，1H)，1.22(s，3H)，1.02(s，3H)，1.00(s，3H)，0.61(m，1H).13CNMR(CDCl3)δ(ppm)58.11，57.85，28.92，27.14，23.74，21.94，21.06，20.69，16.55，16.39。
实施例1粗(+)-2-蒈烯环氧化物和水反应将上面制备得到的粗(+)-2-蒈烯环氧化物(60克，0.34摩尔)悬浮在pH值为5.8的缓冲水溶液(1200毫升)中并剧烈搅拌。内部温度升至40℃并一直保持直到用TLC和HPLC检测不到起始原料(3-6小时)。将反应物冷至室温，转移至分液漏斗中，用庚烷(300毫升)洗涤一次。往水层加入NaCl(180克)，用乙酸乙酯(1×1升，2×500毫升)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色固体。用5％乙酸乙酯/庚烷(300毫升)重结晶得到絮状白色晶体(+)-p--2-烯-1，8-二醇(31.5克，相对于(+)-2-蒈烯产率51.3％)。熔点112-113℃(闪点114.5℃)。1HNMR与文献值一致。13CNMR(CD3OD)δ(ppm)137.1，129.0，73.3，70.2，39.1，28.8，27.6，26.0，24.4。Rf(50％乙酸乙酯/己烷)0.16。IR(KBr，cm-1)3383(OH伸缩)，3024(烯基C-H伸缩)。
实施例2(+)-2-蒈烯环氧化并随即与水反应将131毫克甲基三氧化铼溶解在2升三颈烧瓶中的30％的过氧化氢水溶液(23.6毫升)中，并使烧瓶内温冷至0℃。另外配制1，3-二氧戊烷(100毫升)、(+)-2-蒈烯(13.6克，0.1摩尔)和吡啶(12毫升)的溶液。该溶液也冷至0℃内温。在剧烈搅拌冷的水溶液的同时，在70分钟内加入冷的二氧戊烷溶液并使该放热反应保持在0-5℃。三个小时后(TLC表明已没有(+)-2-蒈烯)，将混合物倒入分液漏斗后分层。往水层中加入饱和NaCl溶液(20毫升)，出现更多的分离物。再次分层。再用二氧戊烷(10毫升)萃取水层一次。合并有机层。加入pH值为5.8的缓冲水溶液(304毫升)，在室温下剧烈搅拌直到用TLC和HPLC检测不到(+)-2-蒈烯环氧化物(4小时)。将反应物转移至分液漏斗，用庚烷(75毫升)洗涤一次。往水层加入NaCl(45克)，用乙酸乙酯(3×125毫升，1×100毫升)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸钠干燥，真空浓缩至～150毫升。加入200毫升庚烷并将溶液浓缩至～150毫升。加入5-10毫升乙酸乙酯溶解固体。在搅拌下冷却并冷至0℃。真空过滤收集固体并用冷的5％乙酸乙酯/庚烷洗涤两次。真空干燥后，得到11.857克(+)-p--2-烯-1，8-二醇(相对于(+)-2-蒈烯产率为69.8％)。NMR表明有残留庚烷。元素分析70.6％C，10.6％H。
实施例3(+)-3-蒈烯异构化并随即环氧化以及与水反应带有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶用热气枪干燥后，装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入叔丁醇钾(10克，0.09摩尔)。加入无水二甲亚砜(25毫升)并搅拌。加入(+)-3-蒈烯(13.6克，0.1摩尔)。混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却后加入己烷(50毫升)并搅拌。加入水(50毫升)并搅拌。分层。水层用己烷(2×250毫升)萃取。合并己烷层并用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至油状物(11克)。NMR分析显示为58％(+)-3-蒈烯和42％(+)-2-蒈烯。
将100毫克甲基三氧化铼溶解在250毫升三颈烧瓶中的30％的过氧化氢水溶液(19毫升)中，并使烧瓶内温冷至0℃。另外配制1，3-二氧戊烷(89毫升)、蒈烯混合物(11克)和吡啶(9毫升)的溶液。该溶液也冷至0℃内温。在剧烈搅拌冷的水溶液的同时，在70分钟内加入冷的二氧戊烷溶液并使该放热反应保持在0-5℃。三个小时后，加入NaCl溶液(20毫升)，分层。用二氧戊烷(25毫升)萃取水层一次。合并有机层。加入pH值为5.8的缓冲水溶液(275毫升)，在室温下剧烈搅拌1小时，再在30℃下搅拌2.5小时。将反应物转移至分液漏斗，用庚烷(100毫升)洗涤一次。往水层加入NaCl(43克)并搅拌30分钟。用乙酸乙酯(1×100毫升，2×250毫升)萃取水层。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸钠干燥，真空浓缩至固体(2克)。将固体溶解在热的乙酸乙酯中。加入庚烷并使溶液在搅拌下冷却，然后冷至0℃。真空过滤收集固体并用己烷洗涤。真空干燥后，得到1.1克(+)-p--2-烯-二醇(相对于(+)-3-蒈烯产率6.5％)。
实施例4蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物与水反应将经过真空分馏的(+)-2-蒈烯环氧化物(1.00克)悬浮在蒸馏水(30毫升)中。内部温度升至40℃并一直保持6小时。将反应物冷至室温，转移至分液漏斗中，用庚烷洗涤一次。用乙酸乙酯(7×75毫升)萃取水层。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤，真空浓缩得到白色晶体粉末(+)-p--2-烯-二醇(0.92克，82.3％)。
实施例5(+)-2-蒈烯环氧化物与甲醇反应带有搅拌棒的50毫升圆底烧瓶在烘箱中干燥后装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物(1.00克)。加入无水甲醇(40毫升)并搅拌。接上冷凝管并将溶液加热至回流反应28小时。真空除去溶剂。无色油状物用30克TLC目硅胶柱色谱分离。用10％乙酸乙酯/己烷洗脱出一个UV活性点(25.5毫克)，NMR表明为甲氧基二烯。用30％乙酸乙酯/己烷洗脱出两个点的混合物(0.1836克)，NMR表明为部分二烯醇。用40％乙酸乙酯/己烷洗脱出一个与通式(5)化合物相应的甲基醚(0.8722克，72.1％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)5.63(s，2H)，3.16(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，1.97-1.84(m，1H)，1.80-1.58(m，2H)，1.4-1.3(m，1H)，1.24(s，3H)，1.07(s，3H)，1.04(s，3H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)136.63，128.17，76.57，69.53，48.77，43.45，38.45，28.22，22.95，22.15，21.98。元素分析67.12％C，10.61％H。Rf(40％乙酸乙酯/己烷)0.31。[α]D25＝+37.1°(c＝1.045，CHCl3)。
实施例6(+)-2-蒈烯环氧化物与乙酸反应带有搅拌棒的250毫升圆底烧瓶用热风枪干燥后装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物(2.00克)。加入冰醋酸(80毫升)并搅拌。一分钟后TLC表明反应完全。在30℃减压除去乙酸。无色油状物(2.355克)用50克TLC目硅胶色谱分离。用30-40％乙酸乙酯/己烷洗脱出与通式(5)的一个化合物相应的单醋酸酯(1.48克，53.2％产率)。还分离出少量产品(0.131克，6.55％产率)，NMR与(+)-对-二烯醇((+)-p-menthadienol)(化合物2)的相匹配。单醋酸酯的1H和13CNMR和文献值匹配。元素分析62.35％C，8.84％H。Rf(50％乙酸乙酯/己烷)0.40。[α]D25＝+32.1°(c＝0.535，CHCl3)。
实施例7(+)-2-蒈烯环氧化物与烯丙醇反应带有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶用热风枪干燥，装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物(1.00克)。加入烯丙醇(40毫升)并搅拌。装上冷凝管，将溶液升温至60℃反应一天，然后升温至80℃反应一天，再回流3天。真空除去溶剂。无色油状物用30克TLC目硅胶色谱分离。用40％乙酸乙酯/己烷洗脱出与通式(5)的一个化合物相应的烯丙基醚(62毫克，4.5％产率)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)5.87(octet，1H)，5.67(dq，2H)，5.28-5.21(td，1H)，5.11-5.06(td，1H)，3.88(m，2H)，2.34(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.85-1.7(m，1H)，1.7-1.6(dt，1H)，1.43(m，1H)，1.25(s，3H)，1.11(s，3H)，1.09(s，3H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)135.99，135.56，128.40，115.40，76.90，69.63，62.23，44.08，38.51，28.22，23.01，22.77，22.56。Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.16。
实施例8
(+)-2-蒈烯环氧化物与乙二醇带有搅拌棒的100毫升圆底烧瓶用热风枪干燥，装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物(1.00克)。加入乙二醇(40毫升)并搅拌。装上冷凝管，将溶液升温至60℃反应2.5小时。加入40毫升水。将溶液倒入分液漏斗中并用己烷洗涤两次(每次20毫升)。用乙酸乙酯(5×40毫升)萃取水层。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和NaCl溶液(20毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，真空过滤。无色油状物用30克TLC目硅胶色谱分离。用乙酸乙酯洗脱出与通式(5)的一个化合物相应的乙二醇醚(0.825克，58.6％)。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)5.73-5.69(td，1H)，5.63-5.58(td，1H)，3.60(t，2H)，3.44(t，2H)，2.40-2.34(m，1H)，1.86-1.64(m，3H)，1.5-1.3(m，2H)，1.23(s，3H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)。13CNMR(CD3OD)δ(ppm)136.91，129.02，78.02，70.27，63.69，63.08，45.38，39.13，28.80，24.223，23.34，22.90，21.04。元素分析64.49％C，10.39％H。Rf(乙酸乙酯)0.38。[α]D25＝+34.4°(c＝0.956，CHCl3)。
实施例9(+)-2-蒈烯环氧化物与叔丁基二甲基硅烷醇反应带有搅拌棒的5毫升圆底烧瓶在烘箱中干燥，装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物(100毫克)。加入叔丁基二甲基硅烷醇(1毫升)并搅拌。接上冷凝管并将溶液加热至125℃反应20小时，再在140℃(回流)下反应3天。冷却后加入己烷并滤去固体。己烷溶液用5克TLC目硅胶色谱分离。获得与通式(5)的一个化合物相应的无色油状物甲硅烷基醚(4.5毫克，2.4％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)5.79-5.74(dd，1H)，5.65-5.60(dd，1H)，2.2-2.1(m，1H)，1.9-1.8(m，2H)，1.7-1.3(m，2H)，1.26(s，3H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H)，0.85(s，9H)，0.08(s，6H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)135.2，129.2，77.2，75.2，69.7，48.3，38.6，29.7，28.1，27.7，26.4，25.8，23.2，18.1，1.0，-0.06，-2.1。Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.32。
实施例10
(+)-2-蒈烯环氧化物与油地衣醇(olivetol)反应带有搅拌棒的5毫升反应器reactivial在烘箱中干燥后盖好，在氮气氛围下冷却。称入蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物(1.0克)。加入油地衣醇(olivetol)(1.77克，1.5eq.)。室温下搅拌混合物30分钟，然后用油浴升温至45℃反应18小时。将粘稠的浅黄色油状物冷却，再溶解在乙酸乙酯中，蒸馏到硅胶上，用40克TLC目硅胶色谱分离。29-35流分含有与化合物(6)相应的纯净的油地衣醇(olivetol)醚(0.2373克，10.9％)，23-28流分和36-37流分也含有一些油地衣醇(olivetol)醚(0.3098克，14.2％)，但纯度较低。油地衣醇(olivetol)醚是无色油状物(总重量0.5468克，25.0％产率)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)6.39(dd，2H)，6.33(ds，1H)，5.89(d，1H)，5.3(d，2H)，2.46(t，2H)，2.0-1.3(m，～11H)，1.29(s，3H)，1.19(s，3H)，1.16(s，3H)，0.86(t，3H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)156.08，155.88，144.88，135.70，128.49，116.60，110.74，108.60，82.47，70.00，45.44，38.36，35.80，31.40，30.82，28.22，24.44，23.32，23.25，22.48，13.99。元素分析72.22％C，10.34％H。Rf(50％乙酸乙酯/己烷)0.45。[α]D25＝+25.2°(c＝0.159，CHCl3)。
实施例11油地衣醇(olivetol)醚转化成Δ9-THC带有搅拌棒的5毫升圆底烧瓶在烘箱中干燥，装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入溶于无水二氯甲烷(0.8毫升)的油地衣醇(olivetol)醚(6.4毫克)。加入硫酸镁(30毫克)并搅拌。将浆状物冷至-40℃。加入BF3(OEt)2(5μl)。五分钟后TLC显示有三个点。最上面的点与真实的Δ9-THC点重叠。
实施例12在叔丁醇中粗(+)-2-蒈烯环氧化物与油地衣醇(olivetol)反应带有搅拌棒的5毫升圆底烧瓶在烘箱中干燥，装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入粗(+)-2-蒈烯环氧化物(100毫克)并将烧瓶抽真空后填充氮气共三次。加入油地衣醇(olivetol)(118毫克)。加入叔丁醇(1毫升)。连上冷凝管，用油浴将溶液升温至50℃。两小时后TLC表明形成了油地衣醇(olivetol)醚。三天后TLC表明反应没有什么变化。升高温度至回流。10分钟后TLC表明油地衣醇(olivetol)醚消失，而形成了两个更高的点。最上面的点与真实的Δ9-THC点重叠。溶液回流一天，然后使其冷却。用5克TLC目硅胶色谱洗脱分离，得到三个Δ9-THC流分(27.2毫克，相对于(+)-2-蒈烯环氧化物产率13.2％)和五个Δ9-和Δ8-THC混合物流分(15.0毫克，7.3％产率)。1HNMR与公开报导以及商业样品的结果相符。
实施例13(+)-2-蒈烯环氧化物与三甲基甲硅烷基甲醇反应带有搅拌棒的10毫升圆底烧瓶在烘箱中干燥，装上隔片，在氮气氛围下冷却。加入蒸馏过的(+)-2-蒈烯环氧化物(100毫克)。加入三甲基甲硅烷基甲醇(2毫升)并搅拌。接上冷凝管，溶液升温至100℃反应30小时。冷却后，真空除去溶剂。获得类黄色油状物(0.0929克，55.1％产率)。NMR表明该化合物与通式(5)化合物相符，但不纯。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)5.63(m，2H)，2.83(s，1H)，2.25(m，1H)，1.9-1.5(m，3H)，1.5-1.1(m，2H)，1.23(s，3H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)，-0.02(s，9H)。13CNMR(CDCl3)δ(ppm)135.11，128.87，110.83，69.65，52.30，44.05，42.49，38.57，28.89，28.19，27.74，22.98，21.90，21.54，21.09，0.93，-3.19。Rf(20％乙酸乙酯/己烷)0.52。[α]D25＝+17.0°(c＝0.586，CHCl3)。
表1各实施例中反应物(化合物X-Y)和产物(化合物(5))一览表
表1
权利要求
1.生产通式化合物(5)的方法， 其中X是亲核部分而Y是亲电部分；该方法包括将(+)-2-蒈烯环氧化物(1)与通式为X-Y的化合物反应，其中的X和Y如前述定义， 其特征在于反应混合物主要由(+)-2-蒈烯环氧化物(1)、通式X-Y化合物、任选惰性溶剂以及任选pH缓冲溶液原料组成。
2.根据权利要求1的方法，其中化合物X-Y是水、乙醇、苯酚、羧酸、硅烷醇、甲硅烷基化乙醇、甲硅烷基化苯酚、甲硅烷基化羧酸、碳酸、硫醇、亚磷酸盐或磷酸盐。
3.根据权利要求2的方法，其中化合物X-Y是水。
4.根据权利要求2的方法，其中化合物X-Y是乙醇、苯酚或羧酸。
5.根据权利要求4的方法，其中化合物X-Y是油地衣醇(olivetol)。
6.合成(-)-Δ9-四氢大麻醇(tetrahydrocannabinol)的方法，由第一步依照权利要求5的步骤和第二步闭环步骤组成。
全文摘要
本发明涉及一种方法，其中(+)－2－蒈烯环氧化物与具有亲核和亲电部分的化合物X－Y偶合产生式(5)化合物。反应混合物主要由(+)－2－蒈烯环氧化物、化合物X－Y、任选惰性溶剂以及任选pH缓冲溶液等原料组成。该方法不使用酸催化剂。
文档编号C07F7/18GK1511130SQ02810636
公开日2004年7月7日 申请日期2002年5月9日 优先权日2001年5月25日
发明者M·卡斯纳, T·M·雷斯尼克, L·J·西尔弗伯格, M 卡斯纳, 西尔弗伯格, 雷斯尼克 申请人:约翰逊马西有限公司