专利名称：驱虫剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对抗飞行、叮、咬和吸血昆虫以及螨目属害虫(螨和蜱)的驱虫剂。
驱虫剂是对昆虫和螨具有排斥活性的化学物质。实际价值是在人和兽医卫生保健环节使用这些驱虫剂来保护人和动物不受吸血、叮、咬性害虫活动的影响，这些害虫不仅令人讨厌，而且还可能传播疾病(疟疾、FSME、莱姆病-包柔螺旋体病(Lyme-Borreliose)等等)。可以使用并可直接应用到皮肤上的驱虫剂必需与皮肤可相容、无毒、耐晒和耐汗并且从美容角度来看也必需是可接受的，即对皮肤而言没有问题(干燥、产生皱纹)，而且从药理学角度(刺激、渗透到皮肤的较深层和进入血循环或淋巴循环)来看也是没有问题的。此外，通过使用产品而获得的对皮肤被处理区域的保护作用或对人和动物的保护作用应能维持尽可能长的时间，并且该驱虫剂的活性应当尽可能地宽，即该驱虫剂应对许多不同的害虫都有效。
在过去以及现在(但已相对较少)，人们使用精油如香茅油和柠檬草油以及丁香油、熏衣草油、桉树油以及樟脑作为驱虫剂。这些产品具有下述缺点-其可能包含有问题的组分，如例如丁香油中的丁香酚，其在实验中表现出致突变、致癌和皮肤刺激活性，或得自蓝桉树的油中的桉树脑，其能立即引起使人有麻刺感的皮疹。
-它们仅表现出短期活性，这是因为该精油由于体温而从皮肤上蒸发，所以为了获得所需的保护必需重复使用。
-耐晒性不足可能导致光敏感性以及在应用前产品发生变化。
在最近，已经用合成驱虫剂取代了上面所讨论的驱虫剂。现有技术中已知的合成驱虫剂有例如邻苯二甲酸二甲酯、1，2-乙基己烷-1，3-二醇、3，4-二氢-2，2-二甲基-4-氧代-2H-吡喃-6-甲酸-正丁酯、琥珀酸二丙酯、N，N-二乙基-3-甲基-苯甲酰胺(DEET，也被称为N，N-二基-间-甲苯甲酰胺)和吡啶-2，5-二甲酸-二-正丙酯(Ullmanns Encyclopedie of Technical Chemistry，第4版，第13卷，237页和之前页，1977)。在最近，主要使用羟基乙基-丁基-哌啶甲酸酯[1-哌啶甲酸-2-(2-羟基乙基)-1-甲基丙基酯]。但是，这些合成的驱虫剂通常不具有所需的耐汗性，它们可刺激粘膜并且还能通过皮肤的最外层进行渗透，因此有可能发生在体内的积聚，就此而言，必需要注意的是，由此所产生的副作用还没有完全确定，尽管通常认为所得到的结果将是阴性的。
因此，本发明的目的是提供一种能作为有效的驱虫剂直接用于皮肤和/或衣服和/或与被保护个体相接触或在被保护个体附近使用的其它物质或产品(床上织物、桌布和其它材料)上的化合物。这些化合物应当以天然产品或与天然产品等同的毒理学风险极低的产品为基础，其还应能在长时间内提供高活性。
根据本发明，这一目的是用不饱和类单萜的水化的化合物来解决的。类单萜是异戊二烯(2-甲基-1，3-丁二烯，C5H8)的二聚产物，其具有一个C10骨架。类单萜可以是开链式、单环或双环。
优选的类单萜是香茅醛或其异构体和对-薄荷烯醇及其异构体。对于对-薄荷烯醇而言，优选使用异胡薄荷醇或其异构体。对-薄荷烯醇的其它实例例如如Rmpp，Lexicon Naturstoffe，1997，393页所示。
(±)-香茅醛[(±)-3，7-二甲基-6-辛醛]具有下式的结构 (±)-异胡薄荷醇[2-异丙烯基-5-甲基-环己醇]具有下式的结构
不饱和类单萜可以用蒸汽蒸馏和柠檬桉的叶子以精油的形式得到(天然的；根据INCl柠檬桉，CAS8000-48-4，EINECS283-406-20，主要成分70至90％香茅醛和异胡薄荷醇)。
还可以使用由香叶醇、橙花醇、香茅醇和/或柠檬醛作为原料而获得的合成香茅醛。异胡薄荷醇可以用已知的方法通过香茅醇的异构化来获得。
此外，上面的目的还可以用组合物来解决，所说的组合物包含本发明的化合物和C6-C13羧酸。用于本发明的羧酸可以是天然羧酸或合成羧酸并且还可以是其混合物。
得自天然来源的羧酸可以是植物或动物来源的。其优选得自脂肪油或精油如椰子油、棕榈油、菖蒲油、香叶油、百里香油、鸢尾油、奶油或牛脂。从这些天然产品中获得羧酸所需的方法对于普通技术人员而言是公知的，其包括通过使用Twitchell法的高压釜或使用蒸汽的压力裂解，通过皂化或水解而进行的脂肪裂解。用于合成产品的原料可以是醇类和/或醛类以及脂族或开链烃，可用公知的方法如羰基-合成、雷普合成、Koch-Haaf合成、羰基化反应或腈的皂化来将其转化成脂肪酸。优选的单独或混合物形式的羧酸有己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳烯酸(特别是10-十一碳烯酸)、十一烷酸、月桂酸和十三烷酸。优选的羧酸是月桂酸(C12羧酸，十二碳酸)CH3(CH2)10COOH。
本发明的化合物或本发明的组合物可以用作驱虫剂。
此外，本发明的化合物或本发明的组合物还可以以如下产品的形式进行应用乳剂、分散体、洗剂、霜、凝胶或溶液。
为了制备这些产品，可以使用现有技术中公知的方法。此外，还可以使用该类产品公知的组分和添加剂，包括溶剂、促溶剂、乳化剂、增溶剂、表面活性剂、消泡剂、盐、缓冲剂、胶凝剂、增稠剂、成膜剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂、流动调节剂、润湿剂和干燥剂、填充剂和辅助添加剂如抗氧剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
术语“乳剂”定义了所有包含两种或多种不混溶液体的分散系统，其中该乳剂的组分在室温下还可以以固体形式存在。这些乳剂可以是粗乳和微乳。一般使用油包水乳剂或水包油乳剂。为了降低必需的界面功(获得乳剂所必须的能量)，可以使用乳化剂。乳化剂一般是表面活性化合物，其通常包含亲水性端基。
其典型的实例如下a)阴离子乳化剂，即包含羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、多磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖或聚葡萄糖端基的乳化剂；b)阳离子乳化剂，即具有胺盐端基或季铵端基的乳化剂；c)两性和两性离子乳化剂，即具有两性离子端基或甜菜碱端基的乳化剂；d)非离子乳化剂，即在端基具有醇、聚醚、甘油、山梨糖醇、季戊四醇、蔗糖、醋酸和/或乳酸基团的乳化剂。
所有的乳化剂均还包含亲脂性端基，如可以是直链、支链或环状的烷基或链烯基以及芳基或烷基芳基。此外，还可以包含亲水性侧链，如羟基、酯、磺酰胺、酰胺、胺、聚酰胺、醚、聚醚、甘油、山梨糖醇、季戊四醇或蔗糖基。
术语“凝胶”包括易于变形并且富含液体的大小稳定的系统，其中该系统包含至少两种组分。这两种组分一般是一种液体和一种固体，胶态分散的化合物，如明胶、硅酸、蒙脱石、膨润土、多糖、聚丙烯酸酯和果胶。
水化作用优选直接发生在制备含水产品形式的过程中，其中可使用有机酸如柠檬酸、苯甲酸、乳酸、山梨酸、马来酸、酒石酸、D-葡萄糖酸、富马酸和琥珀酸作为催化剂。原则上，对于催化剂而言，可以使用所有的羟基羧酸和二羧酸。但是，由于对毒理学和皮肤病学的考虑，优选柠檬酸、苯甲酸、乳酸、山梨酸、马来酸和酒石酸，特别是由于它们不会因为发挥催化剂作用或因任何其它化学反应而消耗，而是仍然留在产品中作为天然和可相容的pH稳定剂和防腐剂这一事实。
水化作用是其中由于化学反应，来自水的H和OH被共价键合到两个相邻原子上的过程。一定不能错误地将这种反应看成是水合作用(用水作为溶剂的溶剂化)。
下面的结构表明了异胡薄荷醇-水化物——最具活性的与香茅醛异构的水化物和羟基化的化合物的一个实例。
其制备如下将水加热至38至42℃，优选加热至40℃，将用作催化剂的酸(一种或多种)溶解于其中。将溶液维持在该温度并向其中加入不饱和的类单萜。使用适宜的装置将该混合物搅拌约6小时，在此过程中发生水化作用。可以用MS(质谱)检测作为活性成分的终产品，即水化的类单萜。
此外，还可以用适宜的装置来进行水化作用，所说的适宜装置例如可存在于许多工业化的化学车间中。此外，还可以使用常规催化剂如金属化合物，并且可将所得的水化物直接用作该驱虫剂产品的原材料。
所述金属催化剂的实例有氯氧化钨(VI)、醋酸汞(II)、甲基碳酸镁、三氟甲磺酸镁。氯氧化钨(VI)是优选的催化剂。
此外，还可以使用根据所用的反应器所选择的其它催化剂。
本发明组合物的另一个优点是使稳定的、不含醇的组合物成为可能，其仅需要十分少量的乳化剂，此外，由于其良好的性质(没有向皮肤上应用醇时可能出现的皮肤刺激和皮肤干燥性问题)，所以其可以很好地应用于有问题的皮肤区域以及小孩。
制备用制备乳剂的通则来进行。将水加热至约65℃，将酸溶解于其中并向该水溶液中加入C6-C13羧酸，其中所说的羧酸已经单独在约55℃下被熔化。此外，还加入非离子乳化剂例如PEG-40氢化蓖麻油，用适宜的装置进行乳化，然后将其冷却至40℃。在该温度下，向其中加入香茅醛和/或异胡薄荷醇并在使用酸催化剂的情况下继续搅拌至发生水化作用。完全水化的唯一要求是存在足够量的水。最低比例为一份水比十份不饱和类单萜。
此外，还可以使用根据上面所公开的内容制造的使用合成的水化类单萜的组合物。
下面，用给出的实施例来对本发明进行进一步的说明。
实施例下面的实施例1至12表示已经作为驱虫剂进行了测试的组合物。实施例1和2不包含水化的类单萜。实施例3和4包含在产品的制备过程中被水化了的类单萜，实施例5和6使用已经被预先水化的类单萜。实施例7和8表示其中在产品的制备过程中又发生了水化的本发明的组合物。
对于实施例9和12而言，制备下面的参考产品
不饱和类单萜通过对柠檬桉的叶子进行蒸汽蒸馏以精油的形式得到(天然的；根据INCl柠檬桉，CAS8000-48-4，EINECS283-406-2，主要成分70至90％香茅醛和异胡薄荷醇)。
下面所公开的试验结果表明，与得自柠檬桉的精油(实施例1)相比，用香茅醛或异胡薄荷醇或两种异构体的混合物(实施例2)仍然不能显著增加活性。令人吃惊地是，对于所有试验的害虫而言，如果使用水化的柠檬桉油或水化的香茅醛和/或水化的异胡薄荷醇(实施例3至6)，则驱虫活性的持续时间和作用强度均显著增加。如果加入上面所定义的羧酸、特别是月桂酸(C12H24O2(实施例7和8))，则活性令人吃惊地进一步显著增加。
1.用蚊子和人进行的驱虫组合物的试验系列用两名测试者对实施例1至8的驱虫剂进行了试验。作为参考，使用在市场上获得的产品(包含30％DEET(N，N-二甲基-间-甲苯甲酰胺)的KIK AKTIV)。
用所需产品(实施例1至8)在每名受试者右前臂250cm2的区域上进行处理。使2ml各组合物均匀分布在该区域上。相对于手和剩余的臂部而言，用粘合剂和短塑料软管将该前臂的被处理区域封闭。因为蚊子试图落在手套上并试图通过手套叮咬下面的皮肤，所以将未进行处理的手用厚手套覆盖以便于进行蚊子叮咬活动的对照。将左前臂以相同的方式用参考产品(REF)进行处理。对于蚊子而言，在各试验中(实施例的产品应用于右前臂，而参考产品应用于左前臂)中，在40×40×40cm3的试验空间内使用300至400只雌性黄热病蚊。这是一种在自然界中通常不存在的群体，以便于对组合物的活性进行良好的区分。以相似的方式对REF2至REF5进行试验。
对于试验而言，在使用组合物1小时后，将手和前臂——首先是包含REF的左臂，然后是包含EX的右臂——每小时插入到试验空间中10分钟并在此期间注意与下面四种事件有关的蚊子的数目(a)试图通过手套进行叮咬的蚊子数(阳性对照)(b)飞向进行了处理的区域但是在不到3cm的距离时避开的蚊子数(驱虫活性)(c)落在被处理区域上的时间高于2秒但是没有进行叮咬的蚊子数(d)落在被处理区域上并进行叮咬和吸血的蚊子数两名测试者分别对八个实施例中的各实施例进行试验。但是，各测试者每天仅进行一次试验以降低由于皮肤清理不彻底而造成的产品积聚和可能发生的产品的交叉反应。
测试者1的结果
图例1＝使用产品后的时间(小时)2＝每小时的暴露持续时间(10分钟试验)，如果发生叮咬则停止一些试验并给出各自减少的暴露时间a＝落在手套上的蚊子数b＝接近处理区域但是没有落下又飞走和落下后在小于2秒的时间内又飞走的蚊子数c＝落在处理区域上的时间大于2秒但是没有叮咬的蚊子数(和上面b的蚊子数相加，该值代表令人讨厌的值)d＝在试验结束前落下并进行叮咬的蚊子数*＝由于叮咬数高而停止试验用实施例1和实施例2获得的结果表明，在柠檬桉油中天然存在的以及通过合成获得的纯的未水化的香茅醛和未水化的异胡薄荷醇仅表现出有限的驱虫性。在制备过程中发生了水化的水化产品实施例3和实施例4以及在合成前已经预先将香茅醛和异胡薄荷醇进行了水化的实施例5和实施例6表现出较好的驱虫性，其中可进一步看出，因为与实施例3、实施例4和实施例5相比，实施例6具有更好的活性，所以主要的活性成分是异胡薄荷醇-水化物。但是，即使是这些产品(实施例3、实施例4和实施例5以及实施例6、实施例7和实施例8)的活性也已经足够高从而可以获得Tropical Institutes的批准。这些Tropical Institutes的要求需要产品必需保护试验者在4小时内不受蚊子叮咬并且落在被处理区域而不叮咬的蚊子的总数不高于10％。
因为KIK ACTIV的活性是已知的，所以使用新的参考产品来进行使用实施例7和实施例8的试验。此外，还希望证实用作增效剂的月桂酸在单独使用时仅显示有限的驱虫性。因此，使用具有如下组成的参考产品-参考产品1
76.50重量％水2.00重量％苯甲酸0.50重量％柠檬酸1.00重量％PEG-40氢化蓖麻油10.0重量％月桂酸实施例 参考产 实施例 参考产 实施例 参考产 实施例 参考产7 品1 7 品1 7 品1 7 品11小时 10分钟150 130 0 16 0 4 0 02小时 10分钟120 100 0*23 0*230*123小时 10分钟140 0 0 04小时 10分钟150 0 0 05小时 10分钟130 0 0 06小时 10分钟100 0 0 07小时 10分钟120 8 0 08小时 10分钟130 15 4 09小时 10分钟100 24 10 2*＝由于叮咬数高而在2分钟后停止了试验实施例 参考产 实施例 参考产 实施例 参考产 实施例 参考产8 品1 8 品1 8 品1 8 品11小时 10分钟130 120 0 14 0 6 0 02小时 10分钟120 150 0*33 0*180*153小时 10分钟140 0 0 04小时 10分钟130 0 0 05小时 10分钟120 0 0 06小时 10分钟110 0 0 07小时 10分钟120 0 0 08小时 10分钟100 0 0 09小时 10分钟100 5 0 010小时 10分钟100 12 0 0
特别地，用实施例8得到的结果表明，由于使用了增效剂，所得的驱虫性获得了令人吃惊地改善并且所得活性持续时间获得了令人吃惊地延长。但是，当与实施例4的结果相比时，实施例7的结果甚至也表现出这种趋势。
2.用狗进行的驱虫组合物对于蜱的试验系列为了评估其对于螨目的典型代表、对人和动物最具危险性的种类并且是广泛分布的蜱的驱虫活性，进行了一项五天的试验。
使用六条各种来源和性别但是具有类似体重的狗(所有的狗都得自动物避难所)。一名试验人员每天带三条狗在已经确定的包含蜱的区域(维也纳新城边缘处的林区)散步4小时。通过施用10ml组合物来对标记为V1和V2的狗用实施例4进行处理。将标记为V3和V4的狗通过类似的方式用实施例8进行处理并将标记为REF的狗用KIK ACTIV进行处理，狗K(对照)不进行任何处理。虽然试验人员已经进行了抗FSME的处理，但是因为应当预防通过蜱叮咬而传播的包柔螺旋体病的危险，所以将与狗一起散步的两个人的全身用10ml实施例8进行处理。在进行这种处理时，应当证实这种产品在4小时内对蜱有活性，而在实验室中已经用豚鼠的皮肤证实了在8小时内有活性。在进一步处理以降低危险时，将试验人员的鞋、袜、在臂和腿扎紧的长裤和衬衫每天都用5ml实施例8进行处理。在每天4小时的散步后，对狗和人有关蜱存在的情况进行评估。如果存在，则将蜱放在试验玻璃杯中并观察72小时。
结果1.人1、狗K和狗V1和V2在人1的皮肤上，在五天内没有发现蜱。从衣服上一共取下四只蜱，但是，与狗K相反，其没有向人皮肤前进。得自人1的蜱在从衣服上取下后就已经不活动了。这些蜱在72小时内没有任何复苏的迹象，证明了已经在实验室中证实了的实施例8对蜱的致死活性。在这五天期间，从狗K身上一共收集了43只蜱。所有的蜱在72-小时的观测期内都存活，表明该区域有活的蜱居住。狗V1和V2没有显示出任何蜱。
2.人2、狗REF和狗V3和V4人2的衣服以及皮肤上都没有任何蜱。狗V3和V4也没有任何蜱。在5天内从狗REF上一共发现了9只蜱，其在72小时的观测时间内存活。在72小时后，将这些蜱从玻璃杯中取出，将其放置在豚鼠的皮肤(去毛)上，这些蜱在到达包含毛发的区域后，在发现适宜的位置后立即试图进行叮咬。在其能叮咬之前用镊子将这些蜱除去，然后将其在REF中浸泡5分钟。浸泡后，对这些蜱观察72小时。在这种附加的观察时间后，将蜱再放在豚鼠上。它们又试图进行叮咬。
结果表明REF对蜱有足够的驱虫活性。但是，其没有致死活性。将在狗K身上发现的43只蜱在实施例8中浸泡5分钟，其结果是在30分钟内死亡。
用豚鼠进行的实验室试验的结果对两只成年雌性豚鼠进行处理以除去在4×4cm区域上的毛发。将皮肤和周围的毛发用约2ml实施例8进行处理。在处理后，将一只已经两周没有喂食的实验室饲养的成年蜱用镊子放到被处理区域的中央。随后，对该蜱的活动进行观测。与其它实验室研究相反，不给该豚鼠服用镇静剂以模仿自然情况。在试验期间，给该豚鼠喂食生菜，由于它们对人已经习惯了，所以保持相对平静。结果发现，在放置了蜱后，蜱并不像通常那样立即开始四处游荡以寻找叮咬的适宜位置(通常在腿下的位置)。相反，在几分钟的时间内，蜱在处理区域的中央进行圆形活动。虽然蜱可以用其爪将其位置维持在甚至是光滑的表面上，但在这些分钟后，甚至是豚鼠的轻微活动就导致了蜱从豚鼠身上掉下来。将从豚鼠上掉下来的蜱放在玻璃杯中并对其观察72小时。观察后，所有的蜱都死亡了。
在8小时的试验中，一共向两只豚鼠身上放置了16只蜱。这些蜱都没有开始叮咬或吸血，而是在与实施例8接触后，所有的蜱令人吃惊地死亡了。
权利要求
1.水化的不饱和类单萜的组合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所说的类单萜是香茅醛或其异构体。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所说的类单萜是对-薄荷烯醇或其异构体。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所说的对-薄荷烯醇是异胡薄荷醇或其异构体。
5.组合物，其包含一种如权利要求1至4中任意一项所述的化合物和C6-C13羧酸。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所说的羧酸是月桂酸。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物或如权利要求5或6中任意一项所述的组合物用作驱虫剂的应用。
全文摘要
本发明涉及水化的不饱和类单萜化合物及其作为驱虫剂的应用，优选与C
文档编号C07C35/08GK1549804SQ02816920
公开日2004年11月24日 申请日期2002年7月23日 优先权日2001年7月30日
发明者F·本契奇, F 本契奇 申请人:全备技术公司