专利名称：文拉法星盐酸盐单水合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及存在于水合物形式(例如，单水合物)的新的文拉法星盐酸盐的结晶多晶型物，其制备方法，和其用途。
背景技术：
文拉法星(1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇)及其治疗上可接受的盐(本申请一起称为文拉法星)是一元胺神经递质摄取抑制剂，与临床抗抑郁剂活性有关。该机制也与生殖功能有关，它间接地影响下丘脑-垂体-卵巢轴。人们相信，文拉法星的作用机理与有效抑制一元胺神经递质血清素和去甲肾上腺素的摄取有关。在较低程度上，文拉法星也抑制多巴胺的再摄取。但是，它没有单胺氧化酶上的活性。
与经典的三环抗抑郁剂药物相反，文拉法星实际上对体外的毒蕈碱(muscaranic)，组胺(histaminergic)或肾上腺素能受体没有亲合力。这些受体上的药理学活性与各种抗胆碱能药，镇静药，和心血管药物有关，它们的作用与三环抗抑郁剂一致。
美国专利No.5,506,270提出抑郁和使抑郁的人类女性的丘脑下部性闭经也可能使用文拉法星治疗。
美国专利No.5,530,013提出诱导认知促进作用，可以治疗哺乳动物的认知损伤。
美国专利No.5,744,474公开文拉法星可以人类尿失禁。
最近，美国专利No.5,916,923论述已经发现文拉法星可以治疗，预防，和控制哺乳动物(例如，人类)的肥胖，一般化的焦虑疾病，外伤后的应力疾病，经前期综合征(premenstrual syndrome)，注意力不集中疾病(with and without hyperactivity)，Gilles de la Tourette综合症，bulimia nervosa，和Shy Drager综合症。
美国专利No.6,274.171和国际专利公开No.WO 94/27589公开了文拉法星的缓释制剂。美国专利No.6,274,171论述文拉法星盐酸盐存在两个多晶型物，形式I和II。式I和II特征X射线粉末衍射分别显示于图8和9。
发明概要本发明提供存在于水合物形式(例如，单水合物)的新的文拉法星盐酸盐结晶多晶型物(以下简称为“单水合物形式”或“文拉法星盐酸盐单水合物”)。该单水合物在加工及存储期间常常遇到潮湿的环境(例如，具有最低20％相对湿度的气氛)中是稳定的。此外，在包含水的加工过程，如湿法粒化中，该单水合物形式比已知的文拉法星盐酸盐形式更稳定。因此，文拉法星盐酸盐单水合物可以经受包含水的加工过程，不会产生任何固态转变。
文拉法星盐酸盐单水合物的XRPD特征峰(用角度2θ表示)在大约7.45，8.60，12.93，14.95，15.54，15.84，16.43，17.53，18.02，18.58，18.80，19.54，20.05，20.51，21.41，22.46，23.07，23.52，24.08，24.70，25.44，26.54，27.07，28.29，30.60，31.37，32.25，32.74，34.04，和34.60。
本发明结晶多晶型物可以对哺乳动物给药，治疗抑郁症(包括但不限于，主要的压抑疾病，双极神经元疾病，和精神抑郁症)，纤维肌瘤(fibromyalgia)，焦虑，恐慌，空旷恐惧(agorophobia)，外伤后紧张，经前的烦躁不安的(premenstrual syndrome)，注意力欠缺(with andwithout hyperactivity)，强迫性的强制疾病(包括拔毛发癖)，社交焦虑，一般的焦虑，孤独症，精神分裂症，肥胖，神经性厌食症，神经性食欲过盛(bulimia nervosa)，Gilles de la Tourette综合症，血管舒缩潮红(vasomotor flushing)，古柯碱和酒癖，性功能紊乱(包括早泄)，模棱两可的人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛(包括但不限于，偏头痛，慢性背痛，假肢痛，中枢性疼痛，神经性的疼痛如糖尿病性神经病变，和带状疱疹后的神经病)，Shy Drager综合症，雷诺氏综合征。该结晶多晶型物还可以用于预防抑郁症的复发或再发生，诱导认知，治疗认知损伤，以及用于中断吸烟或其他烟草用途的食物疗法。另外，该结晶多晶型物可以用于治疗人类女性抑郁非使抑郁中的丘脑下部性闭经。这些方法包括对需要治疗的哺乳动物(例如，人类)有效量的本发明结晶多晶型物或本发明结晶多晶型物的文拉法星多晶型物的混合物。优选地，将文拉法星口服给药。
本发明另一个具体方案是包含本发明结晶多晶型物和，非强制性地，药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。一般地，该药物组合物包含适量的有效治疗动物，如哺乳动物(例如人类)中的抑郁症或任何上述的适应症。按照本发明的一个优选方案，基于100％总重量文拉法星盐酸盐，该药物组合物包含至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的本发明结晶多晶型物的单水合物形式。
该药物组合物可被掺入一种剂型，片剂或胶囊。
该单水合物形式可以通过湿法粒化形式I或II的文拉法星盐酸盐或其混合物制备。同样，该单水合物可以通过形式I或II的文拉法星盐酸盐或其混合物在水或水和有机溶剂的混合物中重结晶制备。
在上述制备本发明结晶多晶型物的各方法中，形式形成的结晶可以通过本领域已知的任何方法回收。
附图的简要描述
图1是文拉法星盐酸盐单水合物特征X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2是在氮气吹洗下本发明无水文拉法星盐酸盐单水合物在密封的容器中的差示扫描量热法(DSC)扫描图谱，扫描速率为10℃/分钟，从25℃到220℃。
图3是在氮气吹洗下本发明文拉法星盐酸盐单水合物在开口容器中的DSC扫描图谱，扫描速率为10℃/分钟，从25℃到240℃。
图4在氮气吹洗下，从25到230℃加热文拉法星盐酸盐单水合物的热重分析(TGA)图谱，扫描速率10℃/分钟。
图5是文拉法星盐酸盐单水合物在25℃进行的二水吸收循环的曲线。
图6是本发明新的文拉法星盐酸盐结晶多晶型物单水合物形式和其被脱水和再水化后的XRPD图谱。
图7是文拉法星盐酸盐形式II和文拉法星盐酸盐单水合物固有的时间溶解曲线。
图8是文拉法星盐酸盐形式I的特征XRPD图谱。
图9是文拉法星盐酸盐形式II的特征XRPD图谱。
发明的详细说明术语“约”通常表示10％，优选5％，更优选1％内的给定值或范围。关于XRPD图谱的角度2θ的给定值或范围，术语“约”通常表示在0.2°2θ，优选0.1°，0.05°，或0.01°2θ内的给定值或范围。选择性地，术语“约”表示在本领域普通技术人员一般认为的容许标准误差的范围内。
本申请使用的术语“治疗”指预防，缓解，控制，或治疗需要治疗的症状或疾病。
本申请使用的术语“文拉法星盐酸盐”指混合物，例如，R和S文拉法星及其旋光纯的对映体的外消旋混合物。本发明结晶多晶型物可以是R型，S型，或混合物，例如，R和S文拉法星盐酸盐的外消旋混合物。
本申请使用的术语“单水合物”指各文拉法星盐酸盐分子吸收一个水分子的水合物。
本申请使用的术语“文拉法星盐酸盐单水合物”指XRPD图谱具有和图1或图6显示的“单水合物”基本上相同的XRPD图谱文拉法星盐酸盐单水合物(C17H27NO2·HCI·H2O)。图1XRPD图谱的峰位置和强度提供于以下表1。
表1文拉法星盐酸盐单水合物特征XRPD峰(用角度2θ表示)D间距[以埃(A)表示]和衍射线强度[以CPS表示]
单水合物
特别地，在大约7.45，8.60，14.95，18.02，21.41，27.07，32.74和34.60的峰(用角度2θ表示)是文拉法星盐酸盐单水合物的特征峰。文拉法星盐酸盐单水合物的分子量约为331.88克/摩尔。按照DSC，它在大约85℃脱水吸热，以及按照DSC，它在219-221℃熔化吸热。
文拉法星盐酸盐单水合物通常在低于10％的相对湿度脱水形成无水形式。该结晶多晶型物无水形式通常在大于10％的相对湿度转变成单水合物。
本发明结晶多晶型物具有治疗，预防，或控制抑郁症和上述适应症的用途。对于动物的适当剂量可以通过本领域已知的方法测定。通常，对于需要的目的给与治疗的有效量。本申请公开的文拉法星盐酸盐结晶多晶型物的剂量通常为每天约75到约300毫克。
该结晶多晶型物可以被配制成药物组合物。优选地，该药物组合物包含适量的有效治疗动物，如人类中的需要的适应症的文拉法星结晶多晶型物。按照本发明的一个优选方案，基于100％总重量文拉法星盐酸盐，该药物组合物包含至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的文拉法星盐酸盐单水合物。
按照本发明的另一优选方案，基于100％总重量文拉法星盐酸盐结晶，该药物组合物包含至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8，或99.9％重量比的文拉法星盐酸盐单水合物。
该药物组合物还可以基本上释放或完全文拉法星盐酸盐的其他结晶多晶型物，如形式I和II。例如该药物组合物可以包含基本上纯的形式的单水合物。术语“基本上单体的”和“基本上纯的”包括基于药物组合物总重量(或者基于药物组合物中的文拉法星盐酸盐的总重量)包含小于0.01，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，1或2％重量比的其他结晶多晶型物，如形式I或II或二者的药物组合物。
按照一个具体方案，该药物组合物包含从约25到约350毫克的文拉法星盐酸盐结晶多晶型物。更优选地，本发明药物组合物包含75毫克，150毫克或225毫克文拉法星盐酸盐结晶多晶型物。
该药物组合物也可能包括一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂(例如水和有机溶剂)和赋形剂。术语“赋形剂”包括，但是不限于，适用于在药物制剂中使用的物质，并且加入该制剂以便促进该配制的稳定性和耐久性，如粘合剂，填充剂，澄清剂，缓冲剂，润湿剂，润滑剂，增甜剂，和增香剂。合适的赋形剂包括，但是不限于，纤维素，乙基纤维素，凝胶，羟丙基甲基纤维素，氧化铁，二氧化钛，乳糖，硬脂酸镁，和淀粉羟基乙酸钠。合适的药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂也包括公开于Remington′s，The Science and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.，ed.，19th edition，1995，Mack Pub.Co.)的那些，该文献作为参考编入本申请。短语“药学上可接受的”指添加剂或组合物在对动物，如哺乳动物(例如人类)给药时，为生理学可容忍的，一般不产生过敏或相似的不良反应，如胃紊乱，眩晕等。
按照一个优选方案，药物组合物为缓释制剂，如美国专利No.6,274,171公开的制剂，该文献作为参考编入本申请。例如，缓释制剂可以包括由本发明结晶多晶型物，微晶纤维素，以及，非强制性地，羟丙基甲基纤维素组成的球状体。该球状体优选地涂有由乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的涂膜组合物。
该药物组合物可以是剂型，如液体(例如，酏剂和悬浮液)，胶囊，丸剂，或片剂。该药物组合物和文拉法星盐酸盐结晶多晶型物可以下列方式对动物，包括但不限于，哺乳动物(人类)给药口服，静脉内，肌内注射，胃肠外，腹膜下，粘膜下，颊服，皮下，透粘膜，局部，直肠，阴道，或鼻腔内给药。组合物优选口服给药。
文拉法星盐酸盐单水合物形式可以通过湿法粒化形式I或II的文拉法星盐酸盐或其混合物制备。同样，该单水合物可以通过形式I或II的文拉法星盐酸盐或其混合物在水或水和有机溶剂的混合物中重结晶制备。合适的有机溶剂的一个非限制性的例子是乙醇。
文拉法星盐酸盐可以通过本领域已知的任何方法制备，包括但不限于，美国专利Nos.4,535,186和4,761,501以及国际专利公开Nos.WO 00/32555，WO 00/32556，和WO 01/07397公开的方法，所有的文献作为参考编入本申请。
形成的结晶可以通过本领域已知的任何方法回收，如过滤，离心，或Buchner style过滤器，Rosenmund过滤器，或压力板和框。一般地，该结晶作为固体回收。
实施例下列实施例是例证性的而不意味着对要求保护的发明的范围的限制。用作以下实施例中的原料的文拉法星盐酸盐可以通过本领域已知的任何方法制备。
实施例1文拉法星盐酸盐单水合物的制备将大约1.5毫升水在烧杯中加热到接近其沸点，加入约3克形式I或II的文拉法星盐酸盐。将该悬浮液加热搅拌直到所有文拉法星盐酸盐溶解。将所得透明溶液慢慢地冷却至室温。将该溶液在5℃放置，使单水合物结晶。使用滤纸从烧杯移出结晶，将其暴露于空气干燥约8小时。将最终产品研磨并且保存在封口的小玻璃管中。
产物是无味的，白色到米色的晶体粉末，按照DSC测量，其熔点约为219℃。
差示扫描量热法(DSC)在氮气吹洗下，在25℃到240℃使用可以从Perkin-Elmer ofShelton，Connecticut得到的Pyris I DSC，以10℃/分钟的扫描扫描速率在封口容器和开口容器中进行DSC量测。用封口容器和开口容器的DSC扫描图谱分别显示于图2和3。
图2显示在82℃具有小的吸热，在93℃具有大的吸热(熔化热为41焦耳/克)，该点是文拉法星盐酸盐单水合物的熔点。
图3显示三个吸热。第一个为106℃的宽的吸热，它起因于样品脱水和水分蒸发。第二个为与固相-固相转变相当的196℃的小的吸热。第三个在221℃，为无水文拉法星盐酸盐熔化的大的吸热。文拉法星盐酸盐开始熔解的温度为219℃(放热105焦耳/克)。
热重分析(TGA)在氮气吹洗下，使用可以从Perkin-Elmer of Shelton，Connecticut得到的Pyris I TGA，以10℃/分钟的扫描速率将文拉法星盐酸盐单水合物从25℃加热到230℃。结果显示于图4。
在125℃，样品重量减少5.37％。文拉法星盐酸盐单水合物中水的理论值大约5.4％重量比。因此，TGA结果与文拉法星盐酸盐单水合物一致。
水蒸汽吸附/解吸使用可作为DVS-2从Measurement Systems of London，England得到的动态蒸气吸附仪进行文拉法星盐酸盐单水合物水蒸汽吸附/解吸的研究。将约30毫克文拉法星盐酸盐单水合物在25℃作相对湿度-时间图表。将样品重量的改变作为时间和相对湿度的函数进行监控。进行两个相同的相对湿度-时间实验循环(0到90％相对湿度)，以检测固态性质方面的变化。结果显示于图5。
如图5所示，文拉法星盐酸盐单水合物在10到90％相对湿度之间是稳定的，仅仅失去10％相对湿度以下的水合水。当相对湿度超过10％时，化合物再水合到单水合物。
在循环中，该化合物显示两个几乎相同的吸水/解吸循环。这显示，在脱水/水化过程期间，文拉法星盐酸盐单水合物固态转变是可逆的，即，没有脱水/水合的重结晶阶段。
X射线粉末衍射(XRPD)在环境条件和在干燥条件下，使用Thermo ARL of Ecublens.Switzerland的Scintag X2 X-Ray Diffraction System Model00-A02对文拉法星盐酸盐单水合物进行XRPD。XRPD仪器具有下列参数扫描类型正常开始角度3度停止角度40度点数1851点分级大小0.02度数据解析1600扫描速率0.04扫描方式分级波长1.540562衍射光学检测器类型固定狭缝X2结构无试管类型固定狭缝X2结构无结果显示于图6。在环境条件下，文拉法星盐酸盐单水合物XRPD曲线显示一个高晶相(在图6中表示为“文拉法星单水合物”)。
然后将文拉法星盐酸盐单水合物样品在室温下氮气吹洗(0％相对湿度)约6小时。经氮气吹洗的样品的XRPD不同于原来的文拉法星盐酸盐单水合物样品，显示形成了脱水(无水)文拉法星盐酸盐形式。例如，参见位于4.367°2θ的新的峰以及其他主要锋的小的移动。
固有的溶解速率研究原料文拉法星盐酸盐和文拉法星盐酸盐单水合物的固有的溶解速率。通过使用Carver压模在2000psi的模具中压缩150毫克各物质，制备文拉法星盐酸盐的小球。将制备的小球放进不锈钢环中，环的一边包上石蜡。产生的小球的单接触面的表面积为1.327cm2。通过USP方法(USP 23(1995)，section 711，page 1791)，在装有Gary 300紫外线的/可见光分光光度计的溶解装置，使用100rpm的转速，在37℃测定900毫升水中的溶解速率。搅拌元件的下端和溶解容器的底之间的距离定在2.5厘米。小球集中在该烧瓶的底部，溶解介质以约10毫升/分钟的流速在1.0厘米途径的微型流量式试池中循环。通过Cary300分光光度计记录226纳米处的吸收率。结果显示于图7。
由图7中的吸收率的斜率与时间曲线比较，测定各样品的近似的固有溶解速率。由于文拉法星盐酸盐在水中的高溶解度，只有两个数据点可计算。在pH7时，所有样品的溶解速率都为3.4×10-4克/cm2-秒。
本发明的范围不应受本申请公开的具体方案的限制。实际上，除本申请公开的改进之外，显然本领域技术人员很容易从上述说明书和附图作出改进。这样的改进应该属于附加的权利要求的范围。当然它的义意是近似的，并且由说明书所支持。
当然它的义意是近似的，并且由说明书所支持。
本申请自始至终在引用专利，专利申请，公开，步骤，等。它们全部的公开内容作为参考编入本申请。说明书和参考文献之间可以存在矛盾，可以对照本申请公开的术语。
权利要求
1.文拉法星盐酸盐单水合物。
2.基本上纯的文拉法星盐酸盐单水合物。
3.具有与图1显示的基本相同的X射线粉末衍射图谱的文拉法星盐酸盐。
4.一种文拉法星盐酸盐单水合物，其X射线粉末衍射图谱中以角度2θ表示的特征峰在大约7.45，8.60，12.93，14.95，15.54，15.84，16.43，17.53，118.02，18.58，18.80，19.54，20.05，20.51，21.41，22.46，23.07，23.52，24.08，24.70，25.44，26.54，27.07，28.29，30.60，31.37，32.25，32.74，34.04，和34.60。
5.一种文拉法星盐酸盐单水合物，其X射线粉末衍射图谱中以角度2θ表示的特征峰在大约7.45，8.60，14.95，18.02，21.41，27.07，32.74，和34.60。
6.一种包含治疗有效量的文拉法星盐酸盐单水合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
7.权利要求6的药物组合物，其中文拉法星盐酸盐单水合物基本上是纯的。
8.按照权利要求6的药物组合物，其中基于该药物组合物中100％总重量的文拉法星盐酸盐，除文拉法星盐酸盐单水合物以外，该药物组合物包含少于1％重量比的文拉法星盐酸盐结晶多晶型物。
9.按照权利要求6到8任何一项的药物组合物，其中该组合物包含大量球状体，该球状体包含文拉法星盐酸盐单水合物。
10.包括治疗有效量的文拉法星盐酸盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，其中文拉法星盐酸盐具有与图1显示的基本相同的X射线粉末衍射图谱。
11.权利要求10的药物组合物，其中文拉法星盐酸盐基本上是纯的。
12.按照权利要求10的药物组合物，其中基于该药物组合物中100％总重量的文拉法星盐酸盐，除文拉法星盐酸盐以外，该药物组合物包含少于1％重量比的文拉法星盐酸盐结晶多晶型物。
13.按照权利要求10到12任何一项的药物组合物，其中该组合物包含大量球状体，该球状体包含文拉法星盐酸盐。
14.治疗哺乳动物抑郁症的方法，其中包括对需要治疗的哺乳动物使用抗抑郁症有效量的文拉法星盐酸盐单水合物。
15.治疗哺乳动物抑郁症的方法，其中包括对需要治疗的哺乳动物使用抗抑郁症有效量的具有与图1显示基本相同的X射线粉末衍射图谱的文拉法星盐酸盐。
16.治疗哺乳动物一般化焦虑疾病的方法，其中包括包括给药需要治疗的哺乳动物使用有效量的文拉法星盐酸盐单水合物。
17.治疗哺乳动物一般化焦虑疾病的方法，其中包括对需要治疗的哺乳动物使用有效量的具有与图1显示基本相同的X射线粉末衍射图谱的文拉法星盐酸盐。
18.治疗哺乳动物社交的焦虑疾病的方法，其中包括给药需要治疗的哺乳动物使用有效量的文拉法星盐酸盐单水合物。
19.治疗哺乳动物社交的焦虑疾病的方法，其中包括对需要治疗的哺乳动物使用有效量的具有与图1显示基本相同的X射线粉末衍射图谱的文拉法星盐酸盐。
20.治疗哺乳动物外伤后的紧张疾病的方法，其中包括给药需要治疗的哺乳动物使用有效量的文拉法星盐酸盐单水合物。
21.治疗哺乳动物外伤后的紧张疾病的方法，其中包括对需要治疗的哺乳动物使用有效量的具有与图1显示的基本相同的X射线粉末衍射图谱的文拉法星盐酸盐。
22.治疗哺乳动物恐慌疾病的方法，其中包括给药需要治疗的哺乳动物使用有效量的文拉法星盐酸盐单水合物。
23.治疗哺乳动物恐慌疾病的方法，其中包括对需要治疗的哺乳动物使用有效量的具有与图1显示的基本相同的X射线粉末衍射图谱的文拉法星盐酸盐。
24.预防哺乳动物恐抑郁症复发或再发生的方法，其中包括对该哺乳动物使用有效量的文拉法星盐酸盐单水合物。
25.预防哺乳动物恐抑郁症复发或再发生的方法，其中包括对该哺乳动物使用有效量的具有与图1显示的基本相同的X射线粉末衍射图谱的文拉法星盐酸盐。
26.制备文拉法星盐酸盐单水合物的方法，其中包括将形式I或II的文拉法星盐酸盐或其混合物在水或水和一种或多种有机溶剂的混合物中重结晶。
27.制备文拉法星盐酸盐单水合物的方法，其中包括湿法粒化形式I或II的文拉法星盐酸盐或其混合物。
全文摘要
本发明涉及存在于水合物形式(例如，单水合物)的新的文拉法星盐酸盐的结晶多晶型物，其制备方法，和其用途。
文档编号C07C215/28GK1599715SQ02824239
公开日2005年3月23日 申请日期2002年12月3日 优先权日2001年12月5日
发明者J·韩, Y·J·李 申请人:惠氏公司