专利名称：将亚铁氰化物电化学氧化成铁氰化物的方法
背景技术：
合成加兰他敏(galantamine)(I) 的主要步骤是用铁氰化物(IV)作为氧化剂，在有机溶剂相和碱性水相的两相体系中将为分子式(II) 的中间产物氧化环化成为分子式(III) 的中间产物(WO-96/12692；WO-96/31458)。优选的有机溶剂为芳烃例如甲苯。优选水相为碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。优选氧化剂为铁氰化钾或K3Fe(CN)6(IV)。
加兰他敏(I)在市场上可买得到如Reminyl_(氢溴酸加兰他敏)，经验证其用于治疗轻度到中度的阿尔茨海默氏病，且正被研究用于其它适应症例如血管性痴呆、带有脑血管疾病的阿尔茨海默氏病、轻度认知能力缺陷、精神分裂症、震颤性麻痹以及其它认知能力受损的疾病。
在全规模生产中，必须被焚烧的亚铁氰化物或K4Fe(CN)6(V)水相废液严重影响终产物加兰他敏(I)的成本。直到现在，仍没有用于亚铁氰化物(V)废液的回收技术。此外，必须注意的是铁氰化物(IV)是一种相对比较昂贵的试剂，只有很少的供应商供应，这使得回收具有经济价值。
通过再氧化，将含有亚铁氰化物(V)的水相再循环为含有铁氰化物(IV)的水相在理论上是可行的。但再氧化的化学方法几乎不可能实现，因为水相中副产物的积聚可对含有铁氰化物(IV)的水相的再使用，例如用于将为分子式(II)的中间产物氧化成为分子式(III)的中间产物，产生消极影响。此外，所述副产物的积聚可限制再使用循环的数量。
因此，将要解决的问题涉及寻找一种切实可行的方法来将含有亚铁氰化物(V)的水相再氧化为含有铁氰化物(IV)的水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应(oxidative phenolic coupling reaction)回收，(a)同时避免将在水相中引入副产物的化学过程，以及(b)允许在其它氧化酚偶合反应中，特别是在全合成加兰他敏时，在中间产物(II)到中间产物(III)的反应中，重复再循环含有铁氰化物(IV)的水相。
使用如流程
图1所述的加兰他敏的全合成详细实施例，可图解说明所述问题。
流程图1 本发明发明人在此提供一种切实可行的方法，用于将含有亚铁氰化物(V)的水相氧化为含有铁氰化物(IV)的水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收，所述方法不使用将在水相中引入副产物的化学方法，允许在其它氧化酚偶合反应中重复再循环含有铁氰化物(IV)的水相，以及易于适应工业规模。
发明内容
本发明提供一种用于在隔离式电化学槽中，将含有亚铁氰化物(ferrocyanide)(V)的水相电化学氧化成为含有铁氰化物(ferricyanide)(IV)的水相方法，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收，所述方法包括制备阳极电解液，其包括通过滗析、萃取或者过滤来预处理含有亚铁氰化物(V)的水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收；使阳极电解液与隔离式电化学槽中的阳极接触；使阴极电解液与隔离式电化学槽中的阴极接触；向隔离式电化学槽施加电能，其中所述电能具有一安培数(amperage)或电压值，且施加周期足以将亚铁氰化物(V)氧化成铁氰化物(IV)。由于亚铁氰化物(V)到铁氰化物(IV)的氧化是一种可逆过程，只有通过使用隔离槽才能获得高转化速度，所述隔离槽是一种通过膜将阳极电解液和阴极电解液隔开的槽。所述隔开电化学槽的膜是一种阳离子选择性膜，优选其具有高耐化学性和机械性。将可透过阳离子，但基本上不透过反应物和产物的材料用作隔开电化学槽的膜。膜充当隔离件，电化学槽中的固体电解质需要所述膜将阳离子选择性输送穿过这种槽连接件。
这样一种膜的实例为一种全氟化聚合物膜例如全氟化聚乙烯磺酸(Nafion_，Dupont)。其它膜材料包括聚四氟乙烯(PFTE，例如Teflon_)，聚丙烯(例如Celgard_)膜。亚铁氰化物(V)和铁氰化物(IV)都不会通过膜迁移到阴极，但阳离子例如K+被允许通过所述膜，产生K+从阳极电解液到阴极电解液的迁移。
电化学氧化在阳极发生，因此含有亚铁氰化物(V)的水相为阳极电解液，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收。在阴极，质子的电还原产生氢。因此，半电池反应方程式为阳极阴极(或者)研究这种方法的主要困难包括-优化亚铁氰化物(V)到铁氰化物(IV)的转化；-抑制副反应；以及-获得一种含有铁氰化物(IV)的水相，所述铁氰化物(IV)可有效再用于将中间产物(II)氧化成中间产物(III)。
许多使用含有亚铁氰化物(V)的水相的试验教导本发明发明人新鲜相或者未处理过相的电解氧化产生不稳定的结果，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收。
未处理过的水相包含大约2％-大约4％的有机物质以及以氢氧化铁形式存在的悬浮游离铁。虽然目前还不明白有机物质对电解氧化过程的影响，但悬浮游离铁似乎通过在隔离槽的膜和电极上沉积阻滞了所述电解氧化过程。
一种在概念上容易-但实践起来困难(虽然不是不可实现)的方法，涉及通过在60℃或者更高温度下将所述含有亚铁氰化物(V)的水相贮存一段足以使悬浮颗粒沉降的时间，并轻轻倒出上层水相以使之同沉积颗粒分离来预处理所述含有亚铁氰化物(V)的水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收。经显示，60℃或者更高的温度能阻止亚铁氰化物(V)从水相沉积。这种可实现的方法是一种在全规模生产中不能真正接受的方法，这是因为必须在60℃或者更高温度下、在一段足以使悬浮颗粒沉降的时间内，占用巨大的贮罐来容纳含有亚铁氰化物(V)的水相。
前述为寻找更可行的解决方案所进行的尝试教导本发明发明人通过用一种有机溶剂、优选一种芳烃例如甲苯来预处理含有亚铁氰化物(V)的水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收，所述甲苯是一种用在我们很感兴趣的氧化酚偶合反应中的溶剂。这样一种预处理过的水相不会出现使用未处理过的水相遭遇到的问题。这一点由于两个原因显得很突出。
首先，我们观察到用有机溶剂例如甲苯萃取过的水相仍然含有悬浮颗粒，但这看起来似乎不再阻碍电解氧化反应的进行。
其次，从科学的观点，人们可有这样的概念萃取工序将去除有机物质，但几乎不能去除游离铁。对所述方法的现行理解为认为悬浮有机物质的去除不会对电解氧化方法产生影响，然而游离铁的去除将会对之产生影响。我们的试验看起来似乎教导了相反的结论，且目前未能对所观察到的现象找到理论依据。
在先前段落中概述过的另一种解决所述问题的实用方法包括通过过滤对所述含有亚铁氰化物(V)的水相进行预处理，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收。在实验室规模中，所述过滤为一种使用例如布氏漏斗的过滤，所述漏斗填充有常温(cold)过滤助剂例如一种过滤机预涂层。在工业生产规模中，所述过滤步骤包括将过滤助剂添加到水层并在一预热的单层或多层过滤器上过滤。
所述阴极电解液应该能使电流传输，且应该是导电的。其不应该显著促使副反应的发生。在优选实施方案中，通过在水中溶解碱金属氢氧化物(例如KOH)或者碱金属盐(例如K2CO3、KHCO3、KCl、KCN)形成0.0001M-1M的溶液来制备阴极电解液。所述阴极电解液还可包括可混合的有机溶剂例如烷醇，如甲醇或乙醇。
在上述方法中，当质子从阴极电解液中迁移出时，所述阴极电解液的pH将增加，但总的来说这不会对所述方法产生影响。
选择N.V电解槽(瑞典)的MP型隔膜槽进行所述方法。
为了以切实可行的方式进行上述电解氧化方法，我们进行了许多试验来寻找工艺条件、特别是最佳工艺条件。
我们对一系列阳极电极进行了测试，总结所述试验的结果为最经济的选择为使用石墨电极，尽管认为很昂贵的电极例如尺寸稳定型阳极也能同样工作。
我们还对一系列阴极电极进行了测试，总结所述试验的结果为尽管多种其它类型的电极能够工作，例如选自铜、镍、不锈钢和石墨电极的阴极电极，但有一些电极不能工作，例如铅电极。使用铜阴极电极或者石墨阴极电极可获得最好的结果。
所述试验涉及寻找工艺条件、特别是最佳工艺条件，所述试验还涉及确定将被施加到所述隔离式电化学槽上、用于实现期望目标的电能参数。一方面，观察到当所施加的电压低于2V时，亚铁氰化物(V)到铁氰化物(IV)的转化速度实际上太慢，另一方面，发现高于2.8V的电压导致在阳极上产生氧气，从安全的观点，这无疑是一种难以接受的现象。在大约2.2V-2.6V的电压，特别是在2.6+/-0.1V时，可得到最大转化速度和最小氧气产生量的最佳平衡。电流密度可在大约20mA/cm2-大约80mA/cm2，优选为大约40mA/cm2。依赖阳极电解液的组成来调节电能。
还观察到优选在60℃或者更高温度下进行所述方法来避免亚铁氰化物(V)的沉淀。然而，进一步的试验已显示在低于50℃的温度下也能同样很好地进行所述方法。
研究更高的温度例如70℃，但发现对所述方法的结果没有任何显著的影响。因此，根据本发明，在这一时刻，阳极电解液和阴极电解液的温度大约为50℃看起来似乎是进行所述方法的最佳温度。
前述方法偶尔易于失败。为了避免所述方法失败，在方法控制系统中添加一步或多步监控步骤。
首先，在电解氧化过程中，通过在膜或者电极上沉积外来物质可阻止亚铁氰化物(V)到铁氰化物(IV)的转化。可通过记录通过槽的电流来监控这种事故，当电流下降时中止所述方法。
其次，人们可以在所述工艺过程中注意到阳极电解液中亚铁氰化物(V)的浓度没有下降或者铁氰化物(IV)的浓度没有增加。因此，在所述方法中，可方便地记录阳极电解液中亚铁氰化物(V)和铁氰化物(IV)的浓度。
第三，在所述方法中，人们应该避免开始形成游离氰化物(CN-)，显然，当这种危险将要发生时，必须立即中止所述方法。
为了及时处理上述可能发生的事情，本发明的方法将有利地包括监控步骤，在所述监控步骤中，记录下来所有的所述现象，且监控步骤启动适当的动作例如停止运作。
使用电脑控制的数据巡回检测器(Grant Co.，UK)可记录电能条件，所述巡回检测器以预定的时间间隔来记录槽电压、电流、温度和pH直至所述工艺停止。
为了在所述电解氧化反应过程中监控亚铁氰化物(V)到铁氰化物(IV)的转化，可使用傅里叶变换红外(FTIR)光谱。所述技术不仅能使人们监控所述转化和电解氧化的终点，而且还能使人们监控到不需要的游离氰化物(CN-)的产生。铁氰化物(IV)吸光度的峰值在2115cm-，亚铁氰化物(V)吸光度的峰值在2035cm-，游离氰化物(CN-)吸光度的峰值在2080cm-；峰值之间分开充分，足以清楚辨识。
通过结合使用所述红外光谱和ATR(衰减全反射，Attenuated totalreflection)探头可实现在线测量，所述ATR探头可避免阳极电解液的采样，且还可提高分析速度。作为备用，可用cerometric滴定作为预备措施，所述滴定涉及一种氧化还原滴定其中，邻菲咯啉亚铁离子指示剂由橙红色变为绿色。
在另一种实施方案中，本发明涉及含有铁氰化物(IV)的水相，所述铁氰化物(IV)通过上述方法获得。更进一步，本发明涉及含有铁氰化物(IV)的水相的再使用，所述铁氰化物(IV)通过上述方法获得，用于在对氧化酚偶合反应敏感的基质上进行所述氧化酚偶合反应。所述再使用特别与将为分子式(II)的基质环化成为分子式(III)的中间产物有关，可将所述中间产物(III)进一步转化成加兰他敏(I)。
试验部分实施例11.1方案和工序图1给出了电化学槽和辅助设备的示意图。MP槽(电解槽)具有两个面积各为100cm2的电极。用Nafion_膜隔离阳极室和阴极室，且电极和膜之间的间距为5mm。为了流动均匀，在槽上提供两个进口和出口。使用控制流速的隔膜泵Pa、Pc(Teflon_泵压头，Cole-Parmer，美国)来循环所述阳极电解液和阴极电解液。将离开所述室的流体引导到玻璃贮存容器Sa、Sc中，所述容器配备有用于取样和插入传感器(例如pH电极)的开口。液体从所述贮存容器进入到热交换管中，所述热交换管被放置在相同的加热-冷却恒温箱(Cole-Parmer，美国)中。将液体从所述热交换管引入到所述泵中，仅仅使用Teflon_管子。
电源为电容量为40A的恒电位仪P.S.，以控制槽电压的模式运行。电脑控制的数据巡回检测器D.L.(Grant Co.，UK)用于收集数据。其以预定的时间间隔读取槽电压、电流、温度以及pH直至读取停止。
1.2电解之前的工序将恒温箱加热到需要的温度，然后用500ml 0.5M的NaCl溶液充满阴极贮存容器。放置温度计、测温探头以及pH电极，并开始循环阴极电解液从而达到需要的温度。将250ml被加热到大约70℃的工艺用水放置到阳极贮存容器Sa中，并开始循环。
设定恒电位仪和数据巡回检测器的程序，当液体温度达到平衡时，初始化所述数据巡回检测器的读数，并接通具有所需要的槽电压的电流。
250ml工艺用水的电解通常进行40分钟。在10、20、30、50、70分钟，采1ml阳极电解液和阴极电解液试样进行亚铁氰化物和K+分析。40分钟后，停止电解，取出并清洗pH电极。
1.3槽的清洗在电解之后，按照下述工序清洗MP槽首先，用泵去除阳极电解液，去掉从槽的阳极室到贮存容器Sa的管子，并通过这个出口排放阳极电解液。通过将250ml水引入到所述贮存容器中并将之泵送通过所述槽来清洗所述阳极室。继续进行清洗直至液体变成无色为止。以相似的方式清洗所述阴极室直至液体pH达到7为止。清洗阳极室的劳动量更大一些。同清洗阴极室相比，清洗阳极室需要多大约3-4倍的水。
在所述研究中，我们从工艺用水着手，所述工艺用水曾被静置并被滗析。这种水被称之为“旧”水。还提供两种其它类型的工艺用水。一种是“新鲜”水或者未处理过的水，另一种是“甲苯萃取过的”水。这两种水的pH均大约为9.3。
在使用“新鲜”的或者未处理过的工艺用水的试验过程中，在Sa贮存容器的壁上形成一层棕褐层，根据每一次电解，在相同的槽电压下观察到较小的电流。使用5％的HCl溶液很容易将所述层从容器上溶解掉。
分析所得溶液显示形成氢氧化铁/氧化铁。对阳极室进行相似的酸性处理导致产生蓝色液体，这表明在所述室内壁上的层含有六氰基高铁酸盐离子。在酸性处理中，氢氧化铁/氧化铁溶解，形成均为蓝色的KFe[Fe(CN)6]或者Fe4(Fe(CN)6)3沉淀。这些沉积物是可溶性的，可被洗掉。余下发粘的部分可通过用碱性溶液处理来溶解。依序重复所述酸性--碱性工序3-4次，从所述阳极室去除掉所述沉积层，恢复工艺条件。
在槽中还形成一层氧化层，且在形成一些氧化层之后，再生工作停止。
只有我们以165ml/min的流速，通过依次泵送100ml 5％的HCl、250ml水、100ml 5％的NaOH和250ml水达三次来清洗所述槽才能恢复再生能力。
除了前述层的形成，使用“新鲜”工艺用水还会产生另一个难题。据观察，在开始电解之后，在阴极电解液中出现一种棕褐色沉积物，经证明所述沉积物为Fe(OH)2/Fe(OH)3。其由穿过阳离子导电酸性Nafion_膜的游离铁离子形成。当所述游离铁离子进入碱性阴极电解液中时，开始沉淀。据观察仅在电解初始的数分钟内形成所述沉积物。用新鲜的溶液替换阴极电解液，未再出现污染物。甲苯萃取过的工艺用水更合人意，这是因为未出现Fe离子通过所述膜迁移到阴极电解液中，且未干扰阳极室中层的形成。在“旧”水中，在静置过程中，棕褐色粉末如沉积物积聚，所述棕褐色粉经证明为铁的氧化物。通过从390ml水中过滤出所述沉积物，用碱性溶液清洗并进行干燥，测定数据为0.251g/dm3，即0.00157mole/L铁的氧化物。
在刚开始滴定时，出现显示形成普鲁士兰沉积物的蓝色，所述沉积物仅仅当有游离铁离子存在时才能形成。含量的定量测定不成功。
“新鲜”水和“甲苯萃取过的”水的pH几乎相同(“新鲜”水pH＝9.37，“甲苯萃取过的”水pH＝9.43)。
1.4分析取1ml体积的阳极电解液为试样，通过用0.05M酸性Ce(SO4)2溶液滴定和亚铁邻菲咯啉指示剂来确定Fe(CN)4-6离子的浓度。Ce(IV)离子将Fe(CN)4-6离子氧化成Fe(CN)3-6离子。
在K+离子通过所述膜迁移之后，取1ml阴极电解液为试样，通过离子敏感电极(RADELKISZ，Hungary)分析K+的含量。在每一次分析之前，通过在0.1、0.01以及0.001M的KCl溶液中测量电极相对于饱和甘汞电极(sce)的电势来校准电极。这些数据形成了一条校准曲线。
1.5替换槽中电极电解槽配备有Cu阴极和石墨阳极，这是因为根据我们的初步工作，它们是最合适的组合。除了这些电极，经测试不锈钢阴极和石墨毡覆盖的石墨阳极和Ni阳极也很好。可无任何困难地替换所述电极。
1.6基本操作特点通过使用Cu阴极和石墨阳极确定所述氧化的基本特点。在先前的研究中，这些材料是最有前景的。尽管需要相当大的过电位，但在热力学上，石墨具有相当稳定的抗氧化性。认为即使在有机反应中发生了氧化，石墨氧化产物的干扰也比金属阳极的离子要小，在所述有机反应中，预计被再循环的铁氰化物(IV)将被再使用。
操作参数范围槽电压2.00-2.80V。低于2.00V，转化速度太慢以至于不可行，高于2.80V，在阳极逸出大量气体。实际上，在2.80V槽电压下，大约在电解20分钟后出现气体逸出。槽电压的操作范围为2.20V-2.60V。
温度60-70℃。在更低温度，Fe(CN)3-6/Fe(CN)4-6络合物的溶解度很低。由电解槽材料的热稳定性决定上限值。大部分试验在60℃下进行。
泵速100-500ml/min。使用更小的速度，通过流体传递给槽的热量不足以维持所述温度，使用更快的速度，在系统中形成高压和振动(管道内径不足以承受更快的泵速)。短期更快的速度不会影响电流。通常速度为405ml/min。
实施例22.1用多种电极的观测结果2.1.1Cu阴极和石墨阳极。
2.1.1.1“旧”工艺用水用“旧”工艺用水完成利用MP槽的初始工作。将所述水贮存大约1年。所述电解氧化方法的再生能力非常好。在起始阶段，电流随着槽电压增加，因为具有足够量的Fe(CN)4-6来维持增加的反应速度。当电流下降时，电流变得与槽电压无关，因为这时通过迁移控制电流，但是，在最后阶段，电流又随着槽电压增加。这种变化是由于槽电压是恒量，随着Fe(CN)4-6氧化速度的下降，新的反应开始了，且其作用随着电解时间变得越来越大。这些发应可为(i)在水中，有机污染物的氧化，(ii)石墨阳极的氧化或者(iii)氧气逸出。据观察，在所有试验中，在2.80V槽电压下，气体在电解大约20分钟时开始逸出，从槽中进入到贮存容器中的阳极电解液变得泡沫越来越多。在电解60-70分钟时，由滴定数据计算出来的Fe(CN)4-6转化率大于80％。
2.1.1.2“新鲜”水由于电流很低，在2.00V的试验被停止的较早。在所述工作过程中，结果是膜和阳极上的沉积物可使电流下降，且仅当应用如1.3所述的清洗工序时，再生工作才有可能。
2.1.2甲苯萃取过的水2.1.2.1Cu阴极和石墨阳极尽管在每一个贮存所述水的容器底部，我们都发现了细分散的沉淀物，但使用这种水我们没有遇到上述关于“新鲜”水的难题。
电流随时间的变化遵循与先前情况相似的模式。流速为405ml/min。槽电压的增加导致短期内起始电流的增加。在2.40V时，在90分钟内达到大约80％的转化率，而在2.60V时，在70分钟内达到。
尽管在起始阶段具有槽电压因变量，但转化率与通过的电荷成比例。当由氧化络合物滴定计算出来的所通过的电荷与由电流计算出来的所通过的电荷的比例被绘制成曲线时，最适宜的条件似乎是在2.40V。
2.1.2.2不锈钢(SS)阴极和石墨阳极当在2.20V用SS阴极进行第一次电解时，电流出人意料的低。看起来似乎是第一次的电解激活了所述阴极，因为在2.40V进行下一次电解时形成了预计范围内的电流。在2.60V的电解如预计般进行，尽管电流几乎保持恒定直至电解停止，但在2.80V，电流开始下降的很快。大量气体逸出证明在此电压下正在进行其它过程。在这次电解之后，我们返回到2.20V，所观察到的电流为我们期望的电流。
转化率未达到使用Cu-石墨电极(图17)达70分钟时所看到的水平。所述转化率大约为70-80％。
2.1.2.3不锈钢(SS)阴极和石墨毡阳极尝试石墨毡阳极的目的在于增加电流密度。将石墨毡粘在具有很高表面积的固体石墨的表面。同固体石墨阳极相比，在2.20V进行的电解以更大的电流进行，且所述电流几乎在整个电解时间内保持恒定，仅在接近结束时，急剧下降。这种特点很有前景。不幸的是，由于有机成分的吸附，电极的清洗劳动量很大。应用常规的酸性清洗工序导致未停留的清洗水呈现粉-褐红色，这可能是由于粘合剂的分解造成的。这种现象导致这种复合材料对用于我们的目的没有价值，不能再用之进行进一步的试验。
2.1.2.4不锈钢(SS)阴极和Ni阳极由于Ni抗氧化的热力学稳定性与石墨相似，因此尽管槽电压的范围很窄，但设想尝试用这种金属作为阳极将会是有价值的。
电流下降很快，且不幸发生Ni的溶解。由于这些原因，我们不考虑将Ni作为阳极材料。
2.2结论这些试验证明了初步的研究认为Cu或者不锈钢阴极和石墨阳极为最适宜的电极。
尽管未预见到改变阴极材料将会影响转化率，但在使用不锈钢阴极的情况下，转化率低于使用Cu阴极的情况。这种影响可通过不同的过电位分配间接地产生。
在Cu阴极上，观察到细微的表面粗糙化。在不锈钢阴极上未观察到变化，石墨阳极也很稳定。
实施例33.1流速的影响将阳极电解液和阴极电解液流体的流动控制为具有相同的速度。不同的流速(阴极电解液流动的更慢或更快)不会对电流产生影响。阳极电解液的体积为250ml，但流度为500ml/min。我们必须使用500ml的体积来阻止由于快速抽气导致的空气的进入。在起始阶段，流速的增加不会影响电流，但在接近反应的终点，由于大量的迁移，流速的增加会影响电流。因此，阳极电解液流动的更快是有利的。在我们的设置中，流速不能再被增加。在试验工作中，我们应用的流速为405ml/min。
3.2有机成分对电流的影响比较在相同的槽电压例如2.20V在各种设置中观察到的氧化速度，可以得出的结论为在t＝0时的初始速度几乎相同。除了使用表面积大得多的石墨毡外，电流在4.0-4.5A范围内。在与电流有关的时间内，可以看到由于水的组成的不同带来的不同。
考虑到有机成分的影响，自将之用作引导样本之后，不考虑使用“旧”水，“新鲜”水和“甲苯萃取过的”水则很有价值。“新鲜”水形成沉积层的强烈趋势说明了在槽中，在将水相废液循环之前，对其进行处理的重要性。
用甲苯萃取提供了一种适宜用作阳极电解液的水相。其显然改善了游离铁离子的含量，且在阴极电解液中没有沉积物产生。所述萃取还改善了有机成分，尽管使用这种水也形成某些层，但它没有阻塞所述阳极和膜。
作为选择，我们尽量通过在活性炭上吸附来从“新鲜”水中去除有机物质，但这并不是很成功。
我们的结论是用甲苯萃取是一种对减小阻塞很有用的工序。
3.3氢气的逸出当阴极电解液仅含有NaCl时，阴极反应必定为
通过法拉第规则，由电流可计算出H2的量。因此，在1s时间内，1A电流(Q＝1A*1s＝1As)产生1/(2*96600)＝5.18*10-6摩尔，即1.24*10-4L H2。在我们的试验中，250ml工艺用水的亚铁氰化物(V)含量需要大约20000As，在1.86g(大约1.86ml)水的反应消耗中形成2.48L H2。所述量太小以至于不能在体积为500ml的阴极电解液中看到变化，特别是如果我们认为随着K+离子迁移通过所述膜，还发生水的迁移时，甚至于会过度补偿了这部分消耗。
3.4槽电压对离子和水通过膜的迁移的影响在每一个试验中，在K+迁移之后，通过应用离子敏感电极来确定阴极电解液试样中K+的浓度，同时对阳极电解液试样进行亚铁氰化物滴定。
3.5温度的影响在2.20V电压，用405ml/min的流速测量温度的影响。所述影响很小，且仅在起始阶段能看到正面影响，由于在起始阶段几乎没有络合物迁移，所以当在最后阶段，温度越低电流越大。可以认为操作温度可高达70℃。在我们的试验中，我们使用60℃的温度。
由于电流密度很低(最大为40mA/cm2)，且液体在5mm厚的室中流动提供充分的热交换来稳定温度，所以由于电解电流产生的热可被忽略。
3.6阴极电解液pH的改变在每一个试验中，监控和记录阴极电解液的pH。所述pH快速增加到大约pH＝10.5，然后慢慢增加到大约pH＝11。这种模式对所有试验来说是很典型的。由于槽电压的干扰，用相同的检测器同时测量阳极电解液和阴极电解液是不可能的，所以我们仅记录阴极电解液的pH。在试验之后，测量阳极电解液的pH。阳极电解液的起始pH＝8.9，且几乎不随着电解改变。
3.7结论建议下述参数-电极Cu阴极，石墨(固体)阳极(不锈钢和石墨阴极也合适)-槽电压范围2.20V-2.60V-操作温度范围60℃-70℃-流速阳极电解液和阴极电解液均为400ml/min-700ml/min(上限值在SYN槽中测量)-水预处理条件用甲苯萃取-槽清洗首先清洗阳极室-排空所述室-用去离子水清洗直至褪色-用5％HCl溶液漂白-用去离子水漂白-用5％NaOH溶液漂白-用去离子水漂白其次清洗阴极室-排空所述室-用去离子水清洗直至流出物的酸度为pH＝74.再使用实施例使用来自电解氧化的再循环阳极电解液制备中间产物(III)的工序将4.5g K3Fe(CN)6和5.9g K2CO3添加到125ml阳极电解液中，所述阳极电解液为电解氧化的产物，具有下述分析数据174.6mg/mlK3Fe(CN)6、21.2mg/ml K4Fe(CN)6、钾浓度为c(K+)＝2.38M。将所述溶液添加到一个500ml四颈圆底烧瓶中，所述烧瓶配备有机械搅拌装置、回流冷凝器以及氮气进口，所述烧瓶中含有228ml甲苯和7.6g中间产物(II)。搅拌所述混合物，并加热到55℃达9h，不搅拌冷却到室温并过滤。用44ml甲苯清洗过滤得到的固体，分离统一的液体。用50ml甲苯清洗水层，在NaSO4上干燥统一的甲苯相，并蒸发获得2.6g固体，所述固体含有(定量LC)83.3％的中间产物(III)。
作为选择，代替在上述实施例中添加K2CO3，通过添加适量由电解氧化获得的阴极电解液，可将由电解氧化获得的阳极电解液变为碱性。
5.以亚铁氰化物溶液的电解氧化开始的多次再使用实施例在下述实施例中，由廉价的亚铁氰化物获得铁氰化物，我们进行5次电解氧化和氧化酚偶合反应循环。
在50℃，将一种水(359ml)中含有亚铁氰化物(1.22g；0.057mol/100g)、KHCO3(33g)的溶液在2.6V电解氧化成为铁氰化物(90％的转化率；0.051mol/100g)(ELOX1)。将氢氧化钾和其它成分添加到其中来补偿K+的损失和降低pH(表A)。
在中间产物(II)(25g)到中间产物(III)(反应1)的氧化酚偶合中使用所述溶液。反应完成时，将这种热反应混合物滗析，并将液相转移到分离漏斗来将水层同有机层分离。干燥并通过共沸蒸馏浓缩所述有机层，如前述分离中间产物(III)。测定产量和杂质量(表B)。
通过decalite过滤暖水层，分析杂质(表C)并用被消耗的试剂(表D)复原，然后如前所述(50℃，2.6V)(ELOX2)进行电解氧化。
在电解氧化之后，测量铁氰化物和亚铁氰化物的量、K+和H+的浓度以及存在的有机杂质，以足够的量添加试剂来将溶液复原为如在ELOX1(参见表A)之后获得的溶液。
这样获得的溶液在氧化酚偶合反应(反应2)中被再使用，在从ELOX5到反应5的整个过程中重复上述工序。
下面的表A-D详细说明了本实施例中的每一个电解氧化和氧化酚偶合反应。
表A在电解氧化之后，转入到有机反应之前添加的成分的量(g)。
表B有机层的产率和杂质概况。
表C水层的杂质概况。
表D在转入到电解氧化之前，添加到水层的成分的量，所述水层由有机反应获得。
权利要求
1.一种在隔离式电化学槽中，将含有亚铁氰化物(V)的水相氧化成一种含有铁氰化物(IV)的水相的方法，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收，该方法包括-制备一种阳极电解液，其包括通过滗析、萃取或者过滤来预处理所述含有亚铁氰化物(V)的水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收；-使该阳极电解液与隔离式电化学槽中的阳极接触；-使该阴极电解液与隔离式电化学槽中的阴极接触；-向隔离式电化学槽施加电能，其中所述电能具有一安培数或电压值，且施加周期足以将亚铁氰化物(V)氧化成铁氰化物(IV)。
2.权利要求1的方法，其中所述隔离式电化学槽由阳离子选择性膜隔离。
3.权利要求2的方法，其中所述阳离子选择性膜为Nafion_全氟化聚乙烯磺酸膜。
4.权利要求1的方法，其中所述含有亚铁氰化物(V)的水相的预处理包括在60℃或者更高温度下将所述水相储存一段足以使悬浮颗粒沉降的时间，并滗析出上层水相以使之同沉淀颗粒分离，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收。
5.权利要求1的方法，其中所述含有亚铁氰化物(V)的水相的预处理包括用一种有机溶剂萃取所述水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收。
6.权利要求1的方法，其中所述含有亚铁氰化物(V)的水相的预处理包括过滤所述水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收。
7.权利要求1的方法，其中所述阴极电解液含有碱金属氢氧化物或碱金属盐(例如KOH、K2CO3、KHCO3、KCl、KCN)溶液，所述溶液的浓度范围为0.0001-1M。
8.权利要求1的方法，其中阳极电极为石墨；以及阴极电极选自铜、镍、不锈钢和石墨。
9.权利要求1的方法，其中施加到隔离式电化学槽的电能具有2V-2.6V之间的电压。
10.权利要求9的方法，其中所述电压为2.6V+/-0.1V。
11.权利要求1的方法，其中将阳极电解液和阴极电解液的温度保持在50℃或者更高。
12.权利要求1的方法，其还包括选自-记录通过隔离式电化学槽的电流；-记录亚铁氰化物(V)浓度的下降；-记录铁氰化物(IV)浓度的增加；-记录游离氰化物(CN-)的初现；以及-记录阴极电解液的电导率之一或全部的监控步骤。
13.一种通过如权利要求1所述的方法获得的含有铁氰化物(IV)的水相。
14.一种在对氧化酚偶合反应敏感的基质上，将如权利要求13所述的含有铁氰化物(IV)的水相用于进行所述氧化酚偶合反应的应用。
15.权利要求14的应用，其中所述氧化酚偶合反应在分子式(II)的基质上进行 产生一种分子式(III)的化合物
全文摘要
本发明涉及一种在隔离式电化学槽中，将含有亚铁氰化物(V)的水相氧化成含有铁氰化物(IV)的水相的方法，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收，所述方法包括制备阳极电解液，其包括通过滗析、萃取或者过滤来预处理含有亚铁氰化物的水相，所述亚铁氰化物(V)由氧化酚偶合反应回收；使阳极电解液与隔离式电化学槽中的阳极接触；使阴极电解液与隔离式电化学槽中的阴极接触；向隔离式电化学槽施加电能，其中所述电能具有一安培数或电压值，且施加周期足以将亚铁氰化物(V)氧化成铁氰化物(IV)。
文档编号C07D491/10GK1694979SQ03824850
公开日2005年11月9日 申请日期2003年9月19日 优先权日2002年11月4日
发明者A·霍尔瓦思, J·A·费尔布雷肯, M·诺瓦克, A·G·M·德克奈普 申请人:詹森药业有限公司