专利名称：一种5－三正丁基锡－2－[2－(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺合成方法的改进的制作方法
技术领域：
一种5-三正丁基锡-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺合成方法的改进，涉及碘标记前体的合成。
背景技术：
目前，普遍认为5-羟色胺(5-HT)在调节脑内中枢神经系统功能方面起着重要的作用，如调节情绪、食欲、睡眠、疼痛和攻击行为等，与抑郁症也有着密切的关系。5-羟色胺转运体(SERT)，位于5-羟色胺神经元中和末端，调节5-羟色胺的水平。很多抗抑郁症药物就是通过与5-羟色胺转运体的结合来降低5-羟色胺的重吸收，从而起到抗抑郁症的作用。
5-三正丁基锡-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺，[5-(tri-n-butyltin)-2-((2-((dimethylamino)methyl)phenyl)thio)phenylamine]，简写为SnBu3-ADAM，是*I-ADAM[2-((2-((dimethylamino)methyl)phenyl)thio)-5-iodophenylamine，2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]5-碘苯胺的标记前体，*I-ADAM与5-羟色胺转运体有很好的亲和性和选择性，125I标记的ADAM的脑内分布研究表明，脑内放射性的分布很好地反映了脑内SERT的分布，配合单光子计算机发射断层(SPECT)就可以得到SERT在脑内分布的图像，可用于与SERT变化相关疾病的研究。
现有的相关合成路线见文献[1]Yiyun Huang，et al，Nuclear Medicine andBiology，Vol.29，pp.741～751.报道，仅见用于合成5-溴-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯甲胺。
还见相关文献[2]Shunichi Oya，et al，Nuclear Medicine andBiology，Vol.27，pp.249～254，2000；报道 发明内容本发明的目的是提供一种5-三正丁基锡-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺合成方法的改进，对现有文献报道的合成路线进行改进，使之更实用，且所得总产率(42％)也明显高于文献(30％)。
本发明的技术方案SnBu3-ADAM合成路线 产物(4)合成产物(5)，产物(5)合成产物(6)，产物(6)合成产物(7)的工艺与文献报道的相同。本发明采用2，5-二溴硝基苯和2-巯基苯甲酸为原料先合成2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)苯甲酸(产物3)，再由产物3与二甲胺水溶液于0℃搅拌反应1小时，合成2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(产物4)。
本发明的有益效果本发明合成5-三正丁基锡-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺的路线对文献报道的路线进行了改进，起始原料廉价易得，性质稳定，避免了文献中使用的2-巯基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，该化合物化学性质不稳定，需要新鲜制备，而且很难制备。且以本发明所用的原料为起始原料，所得总产率(42％)也明显高于文献(30％)。
合成2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(产物4)时
且文献报道为黄色粘稠油状物，本文所得为黄色固体mp126～128℃，更易分离纯化，其结构由IR、HNMR和MS得到确证。利用SnBu3-ADAM进行了125I和131I标记，标记率大于90％，而且其在大鼠脑内和体内的生物学行为与文献一致。
具体实施例方式
2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)苯甲酸(产物3)的合成取2，5-二溴硝基苯(11.8g，42mmoL)，2-巯基苯甲酸(6.2g，40mmoL)，铜粉(0.73g)和碳酸钾(12.7g)加入100mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热至65℃，反应搅拌过夜。反应液冷却至室温，倒入冰水中，过滤，滤液用6N HCl酸化，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，得粗品，乙醇重结晶得产物3(14g)，黄色固体，mp 162～164℃，产率为94％，IR(cm-1)3083，1680，1532，1344；MS354，352(M-1)(由于产物3中含有溴，所以质谱中反映出溴的两个同位素峰)；NMRδ8.26(d，1H)，8.06～8.12(dd，1H)，7.42～7.58(m，4H)，6.90～6.94(d，1H)。
2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(产物4)的合成取产物3(2.0g，5.65mmoL)溶于过量的氯化亚砜，回流反应4小时，减压蒸去剩余的氯化亚砜，冷至0℃，加入10mL四氢呋喃(THF)，滴加二甲胺水溶液5mL，反应液0℃搅拌1小时，倒入水中，CH2Cl2(30mL×4)萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，过硅胶柱，得产物4(2.0g)，黄色固体，mp126～128℃，产率为96.6％，IR(cm-1)3095，1631，1511，1332；MS383，381(M+1)，405，403(M+Na)；NMRδ8.28(d，1H)，7.37～7.58(m，5H)，6.76～6.80(d，1H)，3.00(s，3H)，2.80(s，3H)。
2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)-N，N-二甲基-苯甲胺(产物5)的合成取产物4(3.0g，8.5mmoL)溶于15mL干燥的THF中，冷至0℃，通过注射器加入20.0mL BH3-THF复合物(20mmoL)，反应液加热80℃回流2小时，冷至室温，搅拌过夜，反应液再冷至0℃，加浓盐酸，溶剂减压蒸去，水的部分用50mL水稀释，回流20分钟，冷至室温，混合物用10％NaHCO3溶液调pH值至8，CH2Cl2(30mL×4)萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，过硅胶柱，得产物5(2.5g)，重结晶得淡黄色晶体，mp97～98℃，产率为86.5％，IR(cm-1)2816，1586，1522，1334；MS243[M-N(CH3)2-Br]，276，278[M-N(CH3)2-NO2]，322，324[M-N(CH3)2]，369，367(M+1)，391，389(M+Na)；NMRδ8.36(d，1H)，7.62～7.66(1d，1H)，7.46～7.56(m，2H)，7.30～7.40(m，2H)，6.56～6.60(d，1H)，3.58(s，2H)，2.10(s，6H)。
5-溴-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺(产物6)的合成取产物5(1.02g，2.78mmoL)溶于30mL甲醇，加入8mL浓盐酸，将这悬浊液冷至0℃，在通N2保护下，加入1.9g SnCl2(10mmoL)，反应液室温搅拌过夜，混合物用80mL水稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机层弃去，水层用1moL/L NaOH调pH值至10，乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得产物6(0.8g)，无色油状物，产率为86％，IR(cm-1)2856，1605，1471，1221；MS213[M-N(CH3)2-Br]，292，294[M-N(CH3)2]，339，337(M+1)，361(M+Na)；NMRδ6.80～7.35(m，7H)，4.65(s，2H)，3.58(s，2H)，2.25(s，6H)。
5-三正丁基锡-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺(产物7)的合成取产物6(0.3g，0.89mmoL)溶于6.0mL三乙胺，加3mL双三丁基锡和60mg(0.048mmoL)tetrakis(triphenylphosphine)paiiadium(0)，混合物在密封容器中加热至100℃，反应48小时，溶剂(三乙胺)减压除去，剩余物过硅胶柱，得产物7(0.3g)，无色油状物，产率为61.6％，IR(cm-1)2954，2922，1602，1463；MS548(M+1)，571(M+Na)；NMRδ6.78～7.80(m，7H)，4.45(s，2H)，3.60(s，2H)，2.38(s，6H)，0.9～1.70(m，31H)。
权利要求
1.一种5-三正丁基锡-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺合成方法的改进，其特征是工艺路线为 采用2，5-二溴硝基苯和2-巯基苯甲酸为原料先合成2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)苯甲酸(产物3)，再由产物3与二甲胺水溶液于0℃搅拌反应1小时，合成2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(产物4)，产物(4)合成产物(5)，产物(5)合成产物(6)，产物(6)合成产物(7)的工艺与文献报道相同。
2.根据权利要求1所述合成方法的改进，其中的2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)苯甲酸(产物3)的合成，取2，5-二溴硝基苯(11.8g，42mmoL)，2-巯基苯甲酸(6.2g，40mmoL)，铜粉(0.73g)和碳酸钾(12.7g)加入100mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至65℃，反应搅拌过夜，反应液冷却至室温，倒入冰水中，过滤，滤液用6N HCl酸化，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，得粗品，乙醇重结晶得产物3(14g)。
3.根据权利要求1所述合成方法的改进，其中的2-(4-溴-2-硝基苯基巯基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(产物4)的合成，取产物3(2.0g，5.65mmoL)溶于过量的氯化亚砜，回流反应4小时，减压蒸去剩余的氯化亚砜，冷至0℃，加入10mL四氢呋喃，滴加二甲胺水溶液5mL，反应液0℃搅拌1小时，倒入水中，CH2Cl230mL萃取，重复萃取四次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，过硅胶柱，得产物4(2.0g)。
全文摘要
一种5－三正丁基锡－2－[2－(二甲基氨基甲基苯基巯基)]苯胺合成方法的改进，涉及碘标记前体的合成。SnBu
文档编号C07F7/00GK1583764SQ200410044900
公开日2005年2月23日 申请日期2004年5月28日 优先权日2004年5月28日
发明者陆春雄, 吴春英, 蒋泉福, 陈正平, 傅榕赓, 张同兴, 李晓敏, 王颂佩, 朱钧清, 曹国宪, 项景德 申请人:江苏省原子医学研究所