专利名称：盐酸帕罗西汀a晶型晶体分子组装一步制备方法
技术领域：
本发明属于结晶技术领域，特别涉及盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法。
背景技术：
盐酸帕罗西汀(Paroxetine Hydrochloride)，全称为盐酸(3S，4R)-3-(3’，4’-二氧亚甲基苯氧甲基)-4-(4’-氟苯)哌啶。[(3S，4R)-3-(3’，4’-methylenedioxyphenoxymethyl)-4-(4′-fluorophenyl)piperidine]，化学式为C19H21ClFNO3，结构式如图1所示。盐酸帕罗西汀通常以半水化合物的形式存在。半水盐酸帕罗西汀为白色或近白色结晶性粉末；其分子量为374.8，理论含水量2.4％；微溶于水、易溶于甲醇、几乎不溶于乙醇与二氯甲烷；熔点128-132℃。
盐酸帕罗西汀(Paroxetine Hydrochloride)是一种选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取阻滞药(SSRIs)，于1991年在美国《药物》杂志报道可用于治疗抑郁症，为抗抑郁新药。近年来，大量临床研究发现，它还可用于治疗惊恐发作、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠症、经前期综合征、早泄等其他疾病，具有疗效好、不良反应少等特点。盐酸帕罗西汀通过抑制脑神经元5-HT再摄取而发挥药效，选择性比三环类抗抑郁药(TCAs)、氟西汀、舍曲林强，且极少通过其他神经递质起作用。对组胺H1受体，肾上腺素α或β受体、多巴胺D2受体的亲合力低，帕罗西汀对脑中去甲肾上腺素(NA)受体不起作用，提示该药镇静作用很小，对认知过程或精神运动功能的损害也很小，对胆碱能受体亲和性和心血管不良反应小于TCAs，短期或长期治疗对血液学、生物化学和泌尿系统无特异改变。盐酸帕罗西汀口服可在胃肠道完全吸收，不受食物或合并使用抗酸药物的影响。因系苯基哌啶类化合物，具有亲脂肪特性可迅速广泛分布于机体各组织中，包括中枢神经系统，仅1％存在于体循环。
目前已知无水盐酸帕罗西汀存在4种多晶型，分别称之为A晶型、B晶型、C晶型、D晶型，其中A晶型盐酸帕罗西汀以针状结晶存在，熔点为123-125℃，且在约513、538、571、592、613、665、722、761、783、806、818、839、888、906、924、947、966、982、1006、1034、1068、1091、1134、1194、1221、1248、1286、1340、1387、1493、1513、1562、1604、3402、3631cm-1处具有明显的IR吸收带；DSC图谱(升温速率微10℃min-1)表明，当采用密闭坩锅时，在121℃左右出现最大值，当采用无盖坩锅时，约在126℃出现最大值；XRPD图谱显示，在6.6、8.0、11.2、13.1(2θ/℃)处时有特征峰；SNMR图谱显示，在154.3、149.3、141.6、138.5ppm处具有特征峰。
CN1143643A描述了无水盐酸帕罗西汀A晶型的制备方法。该发明的实施案例1-6、9-11、13、15-16、19-20分别描述了从各种含水溶剂或它们的混合物中制备无水盐酸帕罗西汀A晶型的方法。上述溶剂指的是异丙醇+甲苯、吡啶、乙酸、乙睛、丙酮、乙醇、氯仿、1-丙醇、四氢呋喃等。在该发明上述实施案例中，无水盐酸帕罗西汀A晶型的制备均包括以下步骤1)盐酸帕罗西汀溶剂化合物的制备；2)盐酸帕罗西汀溶剂化合物的去溶剂过程，主要是通过将适当比例的盐酸帕罗西汀溶剂化合物与水或稀盐酸混合，以达到脱除溶剂的目的。
WO00/32591、WO00/32592及WO00/32595分别描述了在超声波作用下或加入特定添加剂的情况下，以丙酮及异丙醇作溶剂，由半水盐酸帕罗西汀制备无水盐酸帕罗西汀A晶型。
发明CN1143643A存在以下问题1)步骤繁琐，要制备盐酸帕罗西汀A晶型晶体首先必须制备盐酸帕罗两汀溶剂化合物，再经过盐酸帕罗西汀溶剂化合物的去溶剂过程才能得到合格产品；2)盐酸帕罗西汀溶剂化合物的去溶剂过程也难以实施操作，实践证明该发明中上述案例的去溶剂化过程，均得到无水与半水盐酸帕罗西汀的混合物；3)该发明中上述案例中盐酸帕罗西汀A晶型晶体制备过程，条件苛刻，操作时间长，批处理重复性不高；4)该发明中上述案例得到的最终产品溶剂残留过高(4-14％左右)；发明WO00/32591、WO00/32592及WO00/32595存在的问题是1)超声波的参与，势必增加操作难度，增加产品成本；2)结晶过程中添加剂的加入必将影响最终产品质量。
发明内容
为了解决现有技术中的不足，本发明提供一种新的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备的方法本发明的方法如下在带夹套的结晶器内，将半水盐酸帕罗西汀和溶剂加入，半水盐酸帕罗西汀溶剂的比例为1∶10～100；并加热至澄清，连续搅拌40-60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解；然后在空气中自然冷却降温，在20-40℃有晶体析出，继续搅拌30-120分钟左右。
抽滤15-30分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥30-180分钟，干燥温度不能超过80℃。
半水盐酸帕罗西汀溶剂的比例优选为1∶10～80，干燥温度优选不能超过60℃。
半水盐酸帕罗西汀溶剂的比例最佳选择为1∶10～50，干燥温度优选30-60℃。
本发明的带夹套的结晶器一般选择玻璃制500-1000ml带夹套的结晶器。
本发明提供几种在实现盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备中的溶剂是含氧脂肪烃衍生物及其混合物。主要包括脂肪酸、脂肪醇、酮类以及两种或多种溶剂的混合物。含氧脂肪烃衍生物是脂肪酸、脂肪醇以及酮类；脂肪酸为甲酸、乙酸等；脂肪醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇；酮类为丙酮、2-丁酮、甲基乙基酮。优选乙醇、2-丙醇、1-丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸等。混合溶剂以两种溶剂的混合为优。优选的混合溶剂主要指的是二元的酮类与醇类、酮类与羧酸类及醇类与羧酸类的混合溶剂，在二元酮类与醇类混合溶剂中酮类与醇类的比例为20/1到1/20，优选的为10/1到1/10，最优为5/1到1/5。在二元酮类与羧酸类混合溶剂中酮类与醇类的比例为20/1到1/20，优选的为10/1到1/10，最优为5/1到1/5。在二元醇类与羧酸类混合溶剂中酮类与醇类的比例为20/1到1/20，优选的为10/1到1/10，最优为5/1到1/5。
本发明提供的一种新的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法指的是一步实现盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装，结晶过程中无需物理场(如超声波)的参与及添加剂的加入。
本发明所提供的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备的后处理过程包括过滤、洗涤、干燥等。干燥采用五氧化二磷或氯化钙作干燥剂、真空状态下实施干燥，干燥温度不得超过90℃，优选的不得超过80℃，最优选不得超过60℃。
溶剂中水分含量不能超过1％，优选不能超过0.5％。
本发明提供一种新的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备的方法，严格保证了产品中A晶型的唯一性，无半水物及其他晶型、超低溶剂残留，溶剂残留低于0.3％。
图1盐酸帕罗西汀结构式；图2实施例1A晶型盐酸帕罗西汀红外谱图；图3实施例1A晶型盐酸帕罗西汀X-射线粉末衍射谱图；图4实施例2A晶型盐酸帕罗西汀红外谱图；图5实施例2A晶型盐酸帕罗西汀X-射线粉末衍射谱图。
具体实施例方式
下述实例解释本发明实例1以酮类及醇类的混合物作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将半水盐酸帕罗西汀20.0012g加入带夹套的500ml玻璃结晶器内，同时加入300ml丙酮、60ml异丙醇，一起搅拌，并加热至55℃，连续搅拌40分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在30℃左右有晶体析出，继续搅拌，3分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌2小时。
抽滤15分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥2小时，干燥温度50℃。
得无水盐酸帕罗西汀14.6556g，丙酮含量0.26％(NMR分析)，异丙醇含量0.10％(NMR分析)，水份含量0.32％(KF)。
熔点123-125℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在120.8℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在126℃有一最大值。
红外光谱表明在513、541、571、596、613、665、722、761、783、806、818、839、888、906、924、957、966、982、1034、1068、1091、1134、1194、1221、1248、1286、1342、1387、1490、1513、1562、1604、3402、3631cm-1处具有明显的IR吸收带，如图2所示。
X-射线粉末衍射在6.5、7.9、11.5、13.0(2θ/℃)处时有特征峰，如图3所示。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％测定值C62.08％ H5.70％ N3.88％实例2以脂肪醇作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将10.0235g半水盐酸帕罗西汀加入700ml带夹套的结晶器内，同时加入500ml乙醇，一起搅拌，并加热至55℃，连续搅拌60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在35℃左右有晶体析出，3分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌1小时。
抽滤20分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥1小时干燥温度45℃。
得A晶型盐酸帕罗西汀8.6532g，乙醇含量0.35％(NMR分析)，水份含量0.26％(KF)。
熔点122-124℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在121.2℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在126℃有一最大值。
红外光谱表明在513、538、571、592、613、665、722、761、783、806、818、839、888、906、924、947、966、982、1006、1034、1068、1091、1134、1194、1221、1248、1286、1340、1387、1493、1513、1562、1604、3402、3631cm-1处具有明显的IR吸收带，如图4所示。
X-射线粉末衍射在6.6、8.0、11.2、13.1(2θ/℃)处时有特征峰，如图5所示。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％测定值C62.13％ H5.90％ N3.88％实例3以酮类作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将8.8235g半水盐酸帕罗西汀加入700ml带夹套的结晶器内，同时加入500ml丙酮，一起搅拌，并加热至50℃，连续搅拌60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在30℃左右有晶体析出，3分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌3小时。
抽滤30分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥3小时干燥温度55℃。
得无水盐酸帕罗西汀7.1532g，丙酮含量0.35％(NMR分析)，水份含量0.25％(KF)。
熔点122-124℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在121.8℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在126.7℃有一最大值。
红外光谱及X-射线粉末衍射表明为A晶型盐酸帕罗西汀。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％测定值C62.33％ H5.80％ N3.78％实例4以酮类作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将12.8235g半水盐酸帕罗西汀加入800ml带夹套的具有回流装置的玻璃结晶器内，同时加入500ml 2-丁酮，一起搅拌，并加热至沸腾，连续搅拌60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在40℃左右有晶体析出，3分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌30分钟。
抽滤30分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥1.5小时干燥温度55℃。
得无水盐酸帕罗西汀10.1526g，丙酮含量0.35％(NMR分析)，水份含量0.30％(KF)。
熔点122-124℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在121.0℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在127.3℃有一最大值。
红外光谱及X-射线粉末衍射均与A晶型盐酸帕罗西汀一致。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％测定值C62.30％ H5.83％ N3.78％实例5以醇类作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将18.8206g半水盐酸帕罗西汀加入700ml带夹套的具有回流装置的玻璃结晶器内，同时加入500ml 1-丁醇，一起搅拌，并加热至沸腾，连续搅拌60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在35℃左右有晶体析出，5分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌2小时。
抽滤30分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥2小时干燥温度45℃。
得无水盐酸帕罗西汀17.1526g，1-丁醇含量0.30％(NMR分析)，水份含量0.28％(KF)。
熔点122-125℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在121.0℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在126.9℃有一最大值。
红外光谱及X-射线粉术衍射表明产物是A晶型盐酸帕罗西汀。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％测定值C62.40％ H5.83％ N3.89％实例6以羧酸作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将10.8206g半水盐酸帕罗西汀加入700ml带夹套的具有回流装置的玻璃结晶器内，同时加入500ml乙酸，一起搅拌，并加热至沸腾，连续搅拌60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在35℃左右有晶体析出，3分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌2.5小时。
抽滤30分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥2.5小时干燥温度45℃。
得无水盐酸帕罗西汀8.7526g，乙酸含量0.30％(NMR分析)，水份含量0.28％(KF)。
熔点122-124℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在122.1℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在127.4℃有一最大值。
红外光谱及X-射线粉末衍射与A晶型盐酸帕罗西汀一致。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％
测定值C62.42％ H5.82％ N3.80％实例7以酮类作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将8.0032g半水盐酸帕罗西汀加入1000ml带夹套的具有回流装置的玻璃结晶器内，同时加入500ml甲基乙基酮，一起搅拌，并加热至沸腾，连续搅拌60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在35℃左右有晶体析出，3分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌2小时。
抽滤30分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥2小时干燥温度45℃。
得无水盐酸帕罗西汀6.9526g，甲基乙基酮含量0.40％(NMR分析)，水份含量0.28％(KF)。
熔点121-125℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在121.3℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在126.1℃有一最大值。
红外光谱及X-射线粉术衍射表明得到的是A晶型盐酸帕罗西汀。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％测定值C62.42％ H5.80％ N3.79％实例8以酮类及羧酸类的混合物作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将18.0032g半水盐酸帕罗西汀加入1000ml带夹套的具有回流装置的玻璃结晶器内，同时加入600ml甲基乙基酮及160ml乙酸，一起搅拌，并加热至沸腾，连续搅拌50分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在32℃左右有晶体析出，4分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌2小时。
抽滤30分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥2小时干燥温度45℃。
得无水盐酸帕罗西汀15.9526g，甲基乙基酮含量0.30％(NMR分析)，乙酸含量0.10％(NMR分析)，水份含量0.28％(KF)。
熔点120-125℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在121.0℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在126.1℃有一最大值。
红外光谱及X-射线粉末衍射表明得到的是A晶型盐酸帕罗西汀。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％测定值C62.32％ H5.90％ N3.89％实例9以醇类及羧酸类的混合物作为溶剂，制备A晶型盐酸帕罗西汀。
将20.0532g半水盐酸帕罗西汀加入1000ml带夹套的具有回流装置的玻璃结晶器内，同时加入500ml乙醇及250ml乙酸，一起搅拌，并加热至沸腾，连续搅拌60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解。
空气自然冷却降温，在34℃左右有晶体析出，4分钟左右结晶器内出现明显混浊，继续搅拌2小时。
抽滤20分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥2小时干燥温度45℃。
得无水盐酸帕罗西汀15.9526g，乙醇含量0.32％(NMR分析)，乙酸含量0.11％(NMR分析)，水份含量0.23％(KF)。
熔点120-124℃。
升温速率10K/min的DSC测试结果表明在，当采用压盖坩锅时，在122.0℃处有一最大值；当采用开盖坩锅时，在126.7℃有一最大值。
红外光谱及X-射线粉末衍射表明得到的是A晶型盐酸帕罗西汀。
元素分析A晶型盐酸帕罗西汀的计算值C62.38％ H5.79％ N3.83％测定值C62.37％ H5.80％ N3.85％本发明公开和提出的制备方法和产品，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
权利要求
1.一种盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法，具体步骤如下在带夹套的结晶器内，将半水盐酸帕罗西汀与溶剂加入，半水盐酸帕罗西汀∶溶剂的比例为1∶10～100；并加热至澄清，连续搅拌40-60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解；然后在空气中自然冷却降温，在20-40℃有晶体析出，继续搅拌30-120分钟；抽滤15-30分钟，将滤饼置于高真空下用五氧化二磷干燥30-180分钟，干燥温度不能超过80℃。
2.如权利要求1所述的盐酸帕罗西汀A品型晶体分子组装一步制备方法，其特征是所述的半水盐酸帕罗西汀∶溶剂的比例为1∶10～100，干燥温度不能超过60℃。
3.如权利要求1所述的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法，其特征是所述的半水盐酸帕罗西汀∶溶剂的比例为1∶10～50，干燥温度优选30-60℃。
4.如权利要求1所述的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法，其特征是所述的带夹套的结晶器为玻璃制500-1000ml带夹套的结晶器。
5.如权利要求1、2或3所述的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法，其特征是所述的溶剂是含氧脂肪烃衍生物，它们是脂肪酸、脂肪醇或酮类的一种或是两种或多种溶剂的混合物。
6.如权利要求5所述的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法，其特征是所述的含氧脂肪烃衍生物是甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、2-丁酮或甲基乙基酮。
7.如权利要求5所述的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法，其特征是所述的混合溶剂是两种溶剂的混合，是二元的酮类与醇类、醇类与羧酸类以及酮类与羧酸类的混合溶剂，在二元酮类与醇类混合溶剂中酮类与醇类的比例为20∶1～1∶20；在二元酮类与羧酸类混合溶剂中酮类与醇类的比例为20∶1～1∶20；在二元羧酸类与醇类混合溶剂中酮类与醇类的比例为20∶1～1∶20。
8.如权利要求7所述的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法，其特征是所述的在二元酮类与醇类混合溶剂中酮类与醇类的比例为10∶1～1∶10；在二元酮类与羧酸类混合溶剂中酮类与醇类的比例为10∶1～1∶10；在二元羧酸类与醇类混合溶剂中酮类与醇类的比例为10∶1～1∶10。
全文摘要
本发明是涉及盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备方法。在带夹套的结晶器内，将半水盐酸帕罗西汀和溶剂加入，半水盐酸帕罗西汀溶剂的比例为1∶10～100；并加热至澄清，连续搅拌40－60分钟，半水盐酸帕罗西汀完全溶解；然后在空气中自然冷却降温，在20－40℃有晶体析出，继续搅拌30－120分钟左右。本发明采用的溶剂是含氧脂肪烃衍生物及其混合物。实现盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备。本发明提供的盐酸帕罗西汀A晶型晶体分子组装一步制备的方法，严格保证了产品中A晶型的唯一性，无半水物及其他晶型、超低溶剂残留，溶剂残留低于0.3％。
文档编号C07D405/12GK1651429SQ20041009396
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月17日 优先权日2004年12月17日
发明者王静康, 周明华, 张美景, 尹秋响, 任国宾 申请人:天津大学