专利名称：地奥司明的生产方法
技术领域：
本发明与地奥司明(Diosmin也称地奥明)的生产方法有关。
背景技术：
地奥司明是天然黄酮类静脉亲和性药物，该药在急性痔疮发作时症状能迅速缓解，对于慢性痔疮患者能减轻症状，同时可预防急性痔疮的复发，并显著减少痔疮切除术后的出血。也可用于慢性静脉功能不全，如静脉曲张，下肢溃疡等。
由于天然植物中地奥司明含量非常低，现在药用的地奥司明都是有天然提取药物橙皮苷经过化学合成而来。
目前一般合成地奥司明方法方法一橙皮苷——乙酰基保护的橙皮苷——溴水氧化反应——水解——地奥司明。
方法二橙皮苷——固体碱除水——碘取代反应——吗啉脱碘反应——地奥司明。
方法一工艺路线长，而且反应复杂，相关杂质难于控制，收率及工艺效率不高，难以工业化。
方法二中，反应体系中加入固体碱碳酸钠，这严重影响了反应速度，同时影响了反应纯度，使得产品的相关杂质难于控制。用吗啉脱碘，成本高，而且污染环境。
发明内容
本发明的目的是为了克服以上不足，提供一种能极大降低成本，产品纯度高，利于环保的地奥司明的生产方法。
本发明的目的是这样实现的本发明地奥司明的生产方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂，减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水，然后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒，重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘，在80-120℃之间反应8-20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在30-80℃之间水解1-8个小时，用稀酸调节pH值为酸性，过滤得到的固体产品，水洗涤到中性，干燥制得地奥司明，稀酸可采用稀盐酸或稀硫酸或稀醋酸等，pH值为3-6效果更佳。
上述的高沸点溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、吗啉、派啶中的一种，反应溶媒为吡啶或二甲基甲酰胺，碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种。
化学合成式
地奥司明第一步碘取代反应需要无水的环境下反应，否则反应比较复杂，有很多的不可以控制的副反应，得到的产品不纯。为了除去反应体系中的水分，文献报道都是加入固体碱去吸水，如加入无水碳酸钠或者碳酸钾，这影响了反应速度，同时反应中还会产生一个不名杂质，使得产品不纯；第二不水解反应，也就是把碘脱除，得到产品地奥司明，传统的方法都是用有机碱，如吗啉，这样及污染了环境，也极大的增加了成本。
本发明方法是在公知方法的基础上，革除了固体碱除水，改用自蒸馏除水。工艺操作简单，反应单一进行，产品纯度高，同时革除了吗啉脱碘这一步，改用碱水溶液水解方法，这样减少了有机溶剂的使用，更加环保，极大的降低了成本。
具体实施例方式实施例1本实施例1方法是100克橙皮苷，加入200毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入500毫升吡啶，4克碘，加热回流反应12小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠水溶液，在30度下搅拌8个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到90克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。
实施例2本实施例2方法是100克橙皮苷，加入100毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入800毫升吡啶，5克碘，加热回流反应8小时，减压浓缩干，然后加入200毫升2.5％的氢氧化钠，在80度下搅拌2个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到93克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。
实施例3本实施例3方法是100克橙皮苷，加入300毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入300毫升吡啶，4.5克碘，加热回流反应16小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠，在50度下搅拌6个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到85克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。
实施例4本实施例4方法是100克橙皮苷，加入100毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入300毫升吡啶，4.5克碘，加热回流反应12小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到89克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。
实施例5本实施例5方法是100克橙皮苷，加入200毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏干，这样除去了橙皮苷中的结晶水，然后加入500毫升二甲基甲酰胺，4.5克碘，100度下反应20小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到91克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。
实施例6本实施例6方法是100克橙皮苷，加入600毫升二甲基甲酰胺，然后减压蒸馏出100毫升二甲基甲酰胺，这样除去了橙皮苷中的结晶水，4.5克碘，加热到120度下反应12小时，减压浓缩干，然后加入100毫升5％的氢氧化钠，在80度下搅拌1个小时，过滤，用稀盐酸调pH到4.5，过滤得到的固体，水洗涤到中性，干燥得到88克淡黄色固体粉末-地奥司明，产品熔点，碘残余，溶剂残余，相关杂质及含量都达标。
上述各实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
权利要求
1.地奥司明的生产方法，该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂，减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水，然后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒，重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘，在80-120℃之间反应8-20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在30-80℃之间水解1-8个小时，用稀酸调节pH值为酸性，过滤得到的固体产品，水洗涤到中性，干燥制得地奥司明。
2.如权利要求1所述的地奥司明的生产方法，其特征在于高沸点溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、吗啉、派啶中的一种，反应溶媒为吡啶或二甲基甲酰胺，碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种。
全文摘要
本发明提供了一种地奥司明的生产方法。该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂，减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水，然后加入重量为3－20倍橙皮苷重量的反应溶媒、重量为0.3－0.6倍橙皮苷重量的碘，在80－120℃之间反应8－20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在30－80℃之间水解1－8个小时，用稀酸调节pH值为酸性，过滤得到固体产品，水洗涤到中性，干燥制得地奥司明。本发明方法能极大降低成本，产品纯度高，利于环保。
文档编号C07H17/07GK101089009SQ20061002118
公开日2007年12月19日 申请日期2006年6月16日 优先权日2006年6月16日
发明者张光跃, 张强 申请人:四川协力制药有限公司