一种纯净微粒化地奥司明制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种纯净微粒化地奥司明制备方法。
【背景技术】
[0002] 地奥司明（Diosmin)，化学式：C28H320 15，分子量：608. 6,化学名：7[[6_氧-(6-去 氧- a -L-吡喃甘露糖基）_β-D-吡喃型葡萄糖_]氧]-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧苯 基）_4氢-苯并吡喃-4-酮。CAS No. 520-27-4,黄酮类化合物，英文别名：7-[[6-0-(6-De oxy-a -L-mannopyranosyl)-β -Dglucopyranosyl]oxy]-5-hydroxy-2-(3~hy droxy-4-me thoxyphcny I) -4H-1-benzopyran-4_one。又名洋元荽苷，香叶木苷，布桔苷，淡黄色结晶样粉 末，几乎不溶于水，溶于二甲基亚砜，几乎不溶于乙醇，溶于稀的碱性溶液。结构式如下：
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[0004] 地奥司明（Diosmin)又名洋兀荽戒、香叶木苷、布桔戒，分子式C28H 32O15，分子 量601，存在于芸香科植物两面针Zanthoxylum nitidum(RoxbDC.)的根及佛手Citrus modicaL. Var. Sarcodactylis (Noot.) Swinglo 的果实，梓檬 CitruslimonBurm.果皮中提 取。为7-位连有双糖基的黄酮类药物，最早是在1925年由Scrophularia nodosa中提取 分离得到的，或经橙皮苷半合成制得，为7-位连有双糖基的黄酮类药物，于1969年被用作 药物使用，由法国施维雅公司开发，于1987年上市，商品名爱脉朗。地奥司明是一种新的治 疗各种痔疮和慢性静脉功能不全，纯净、微粒化的黄酮类化合物。在欧州，地奥司明作为血 管保护药剂和慢性静脉疾病治疗剂的使用已经超过30年。具有以下药理作用：1)增强静 脉张力引起静脉的收缩作用比芦丁等其他药物更强，地奥司明对于静脉有特异的亲和性而 不影响动脉系统，治疗痔疮，慢性静脉功能不全等；2)改善微循环地奥司明可显著降低白 细胞与血管内皮细胞的黏附、移行、崩解，释放炎性物质，从而降低毛细血管的通透性及增 强其张力，其效果较芦丁，橙皮苷要强，降低血液黏稠度，增强红细胞流速减少微循环淤滞， 又用于治疗高血压及动脉硬化的辅助治疗；3)促进淋巴回流地奥司明增加淋巴引流速度 及收缩作用，从而加快组织间液的回流，改善淋巴回流，减轻水肿。近年来，地奥司明一些新 的功效越来越受到人们的重视，研宄人员发现，其在抗肿瘤、治疗糖尿病、抗炎等方面表现 出很好的活性。近年来，地奥司明在临床上应用越来越多，取得了较好的临床效果。地奥司 明中的杂质结构式如下：
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[0006] 综观国内外文献，橙皮苷脱氢方式大致有三种：液溴脱氢；碘脱氢；NBS/过氧化甲 苯酰脱氢。溴对橙皮有脱氢分两步反应，工艺繁琐，条件复杂，而且要用到有毒试剂溴水， 成本高，普遍采用的传统工艺是以橙皮苷为原料，产品收率56%，含量90%。传统工艺的 主要特点是工艺技术非常复杂、生产周期长、收率低、成本高。地奥司明的合成工艺中其 原料一橙皮苷分离和纯化的纯度是保证合成地奥司明含量收率的关键因素，控制合理操 作条件，是影响地奥司明质量及收率的主要因素 。Horowitz Robert M. GeatiLi Rruno在 《Flavonoid Compound of Cilous. Isolation and Structure of erioditcyol Glycoside》 (JAM chem.Soc，1960,82 (11) :2803)中以溴对橙皮苷脱氢，分两步反应，工艺繁琐，条件复 杂，而且用到有毒试剂溴水，成本很高，收率只有56. 2%，含量为92. 0%，以NBS/过氧化苯 甲酰对橙皮苷脱氢，工艺复杂，需要特殊试剂，成本较高，收率低，都不适合工业化生产；章 思规，章伟在《精细化学化学品及中间体手册》（北京：化学工业出版社，2004:705)中以碘 对橙皮苷脱氢，以吡啶为溶剂，工艺过程较简单，收率达94%，但含量不详；杨爱玲在《橙皮 苷及其系列产品的提取工艺》（精细化工，2002,19(5) :259-261)中报道的做法收率仅达 56%，且要用到醋酐、吡啶、溴气、二氯甲烷等，试剂较多，操作困难；冯宣，朱星枚，李晓晔在 《地奥明合成工艺改进》（第四军医大学学报，2008, 29 (21) :1947)中报道橙皮苷的合成工 艺虽不用吡啶但要用氢氧化钠和碳酸钾等强碱性物质，对设备腐蚀严重，且收率仅为70%， 含量不详；单杨，李高阳，汪秋安等在《橙皮苷半合成5种生物活性黄酮类化合物》（有机化 学，2008, 28 (6) :1024-1028)中采用碘/吡啶脱氢，收率较高，但含量不详；骆萌在《地奥司 米的合成与研宄》（化工中间体，2004,6 :29-30)中采用了溴和碘两种方式脱氢，碘脱氢收 率69 %，含量99 %，溴脱氢收率仅58 %，含量89 %。
[0007] 地奥司明经过近30年的发展，由起初的治疗静脉曲张，下腹小肿，改善静脉张力， 调节微循环，发展到现在临床上用于痔疮和肢体静脉回流障碍。目前微粉化地奥司明可明 显减轻手术患者下肢疼痛，使肿胀消退。产品质量完全达到欧洲药典标准（EP8. 3)和中国 国家药典标准，且产品质量十分稳定。自然资源日益匮乏，通过改进原有工艺，科学、合理、 综合、高效地利用现有资源，或是采用新工艺、开发利用新的资源，可以使企业节约能源、降 低物耗能耗，降低产品成本。
[0008] 本发明利用橙皮苷糖基上有6个仲羟基，活性不强，黄酮母核上有6-位和7' -位 上两个羟基，经酚羟基保护，再卤代黄酮母核，经脱保护基等步骤得到地奥司明。
【发明内容】
[0009] 本发明旨在提供一种纯净微粒化地奥司明制备方法。
[0010] 本发明的技术解决方案是：
[0011] 一种纯净微粒化地奥司明制备方法，包括如下步骤：
[0012] (1)采用原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯法，橙皮苷以N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、 二甲基亚砜、吗啉和甲基吗啉中之一溶解，以对甲苯磺酸为催化剂，在20-30°C下搅拌反应 l_3h，然后减压回收溶剂，得到橙皮苷-乙酸酯。
[0013] (2)采用金属氧化锡法保护法，橙皮苷以N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、 吗啉和甲基吗啉中之一溶解，加入二丁基氧化锡，升温至80-KKTC回流反应2-5h，降温至 l〇°C以下，滴加乙酸酐，KTC下保温反应l-3h后，升至20-30°C反应1-2h，得到橙皮苷-乙 酸酯的反应液。
[0014] (3)采用乙酸酐法，橙皮苷以N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、吗啉和甲基 吗啉中之一溶解，加入乙酸酐中，再加入乙酸钾，加热至115°C并恒温3小时。冷却后加入乙 醇，可得到橙皮苷-乙酸酯的反应液。
[0015] (4)卤化试剂为溴，碘化钠，碘化钾，三苯甲基氯，氯化亚砜中之一
[0016] (5)粗品溶于5-20%的氢氧化钠溶液中，20-30°C反应lh，加入5-10% (W/V)活性 炭20-30°C下脱色30min，调节酸性，沉淀，洗涤，得到地奥司明。
[0017] (6)中选用高速气流粉碎，入料粒度3mm，产品粒度2-5μπι，空气压力0.7-85Mpa， 粒形好，粒度分布窄，以BT-9300H激光粒度仪测定粒度。
【具体实施方式】
[0018] 方式一：在250mL三口瓶中装上机械搅拌器、冷凝器、温度计，然后加入橙皮苷 50g，N，N-二甲基甲酰胺250mL，适当升温搅拌至橙皮苷全部溶解。再加入石油醚50mL和 二丁基氧化锡25g，升温至90°C回流反应2-5h，降温至KTC以下，滴加含IOmL乙酸酐的N， N-二甲基甲酰胺30mL。滴加完毕后在10°C下保温反应l_3h后，升至20-30 °C反应l_2h。反 应结束后，加入少量水混匀，用100、80、60mL石油醚萃取三次，保留下层液体，为反应产物， 石油醚液减压蒸馏，馏出物为石油醚，将浓缩后的液体滴加95mL 20% NaOH溶液，生成白色 沉淀二丁基氧化锡，过滤，用蒸馏水洗涤，真空干燥。下层反应液加热至95°C共沸脱水，脱 净水分后的剩余液体在真空度_(〇. 090-0. 094) Mpa，温度70-80 °C下浓缩，冷却，得到橙皮 苷-乙酸酯的浓缩液。将橙皮苷-乙酸酯用300mL N，N-二甲基甲酰胺溶解后加入60mL乙 酸乙酯混匀，加入到500mL三口瓶中，加入2. 5碘化钠，缓慢升温至80°C回流3h，再升温至 100°C回流4h。反应结束后冷却，加入400、300、200mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯。 乙酸乙酯液用等体积的水洗涤2-3次后，加入5-10% (W/V)活性炭在80°C下脱色30min，在 真空度_(〇. 025-0. 046)Mpa，温度40-60°C下浓缩，静置冷却，将晶体用少量石油醚洗涤，得 到碘代橙皮苷-乙酸酯，干燥后取碘代橙皮苷-乙酸酯粗品溶于5-20 %的氢氧化钠溶液中， 20-30°C反应lh，加入5-10% (W/V)活性炭20-30°C下脱色30min，调节酸性，沉淀，洗涤， 得到地奥司明。选用高速气流粉碎，入料粒度3_，产品粒度2-5 μ m，空气压力0. 7-85Mpa， 粒形好，粒度分布窄，以B T-9300H激光粒度仪测定粒度。
[0019] 方式二：500mL三口瓶中加入橙皮苷80g、正己烷60mL，N，N-二甲基甲酰胺 400mL，二丁基氧化锡46g，80-100°C下回流反应4-6h。反应液冷却至5°C以下，滴加乙酸 酐8. 5g，20°C下恒温反应2h。静置分层，用分液漏斗分去正己烷相，再用120、100、80mL正 己烷萃取3次。收集下层液体，得到橙皮苷-乙酸酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。在真空 度-(0. 090-0. 094) Mpa，温度70-80°C下浓缩，冷却，真空干燥，得到橙皮苷-乙酸酯粗品，橙 皮苷-乙酸酯粗品以N，N-二甲基甲酰胺溶液300mL溶解，再加入乙酸乙酯120mL，加入氯 化亚砜，升温至70-80°C，回流l_3h，降温至20°C，反应完后，加液碱中和。反应液用400、 300、2001^甲苯萃取，合并萃取液，加入5-10%(1八）活性炭脱色301^11。浓缩结晶，得到 氯代橙皮苷-乙酸酯产品。氯代橙皮苷-乙酸酯40g溶于SOmL甲醇中，干燥后取氯代橙皮 苷-乙酸酯粗品溶于5-20