吡唑衍生物的多晶型物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙 基-(S)-吡咯烷-3-基）-6,7,8,9_四氢-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基）-四 氢-2H-吡喃-2-甲酸的多晶型物。
【背景技术】
[0002] 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase, PARP)，也称为聚腺苷 二磷酸核糖合成酶（PARS)或聚腺苷二磷酸转移酶（PADPRT)，是存在于真核细胞中的一个 关键细胞核酶家族之一。到目前为止，已经确认的PARP这个细胞核酶大家族有18个成员， 其中含量最丰富的成员PARP-I起到90%以上的二磷酸核糖的聚合作用。
[0003] 另一个成员PARP-2结构上和PARP-I最接近，二者都含有3个区域：一个是含有两 个"锌指"结构的DNA结合和核酸定位区域，这个区域通过"锌指"结构识别DNA的损伤；其 次是中心自修饰区域，包含15个高度保守的谷氨酸残基，被认为是自身聚腺苷二磷酸核糖 化的靶位；第三是含有NAD结合位点和合成聚腺苷二磷酸核糖催化位点的C端区域。在人 的全身细胞中，尤其是在免疫细胞和生殖细胞中，PARP的含量是相当丰富的。很多生理过 程中都有聚ADP核糖化发生，其多重作用包括染色质的降解、DNA的复制、DNA的修复、基因 的表达、细胞的分裂和分化以及细胞的凋亡。
[0004] PARP还在转录水平调节各种蛋白的表达，包括介导炎症的NO合成酶等。PARP作 为DNA的单链或双链损伤的传感器，在DNA损伤应答中起关键作用。当DNA的双链或单链由 于辐射、氧化剂和烷基化药物等作用出现断裂时，PARP活性会显著增强。一旦被激活，PARP 将NAD切割为烟酰胺和ADP核糖并将后者聚合到包括组蛋白、转录因子和PARP本身的核受 体蛋白上，形成一个与核酸相似的高度分支的二磷酸腺苷核糖高聚体（PAR)。具有高度负电 荷的此高聚体的形成，导致DNA和组合蛋白之间的静电脉冲，染色质结构松弛。
[0005] PARP有利于染色质重组、DNA修复及转录调节的进行。造成了其他诸如XRCCl/ LIGIII等DNA修复酶的侵入，是DNA修复机制的关键步骤。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶在DNA 损伤中所起的作用有着相反的两个方面：一方面，PARP是细胞存活并保持染色体稳定的一 个重要因素；另一方面，PARP过度激活是导致细胞死亡的重要原因之一。产生这个矛盾的 主要原因在于外界刺激(如烷基化试剂、射线、氧化等)所造成DNA损伤程度的不同。当细胞 受到轻微的损伤时，PARP被激活，修复损伤的部位；当细胞遭受较强的损伤时，PARP被过度 激活，将消耗大量的NAD,进而耗竭细胞中的ATP,使细胞处于能量缺乏状态,从而导致细胞 的坏死或凋亡。
[0006] 化合物3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸，结构如：
[0007]
[0008] 最早公开于W02011147296,也是PARP抑制剂药物，用来治疗乳腺癌、卵巢癌、黑色 素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌等肿瘤疾病。对用于原料药和药品开发的化合物 (I)的其它固体形式存在着需求。本发明由此而来。
【发明内容】
[0009] 本发明目的在于提供一种3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸的新晶型物，包括溶剂化物形式。这些多晶型显示可用于获得新的药理特性且可用于原 料药和药物产品开发的新物理性质。
[0010] 为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：
[0011] 一种式（I)的化合物的结晶形式、
[0012]
[0013] 或者式（I)的化合物的结晶形式的溶剂化物、或者式（I)的化合物的结晶形式的 盐、或者式（I)的化合物的结晶形式的盐的溶剂化物。
[0014] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有晶型A，其中所述多晶型 物由粉末XRD光谱表征，所述粉末XRD光谱在2 Θ衍射角7.412 °、9. 451°、12. 094°、 12. 990 °、13. 459 °、14. 185°、14. 674 °、14. 999 °、16. 499 °、17. 131°、18. 090 °、 19.393 ° ,19.606 ° ,21.320 ° ,21.961° ,22.570 ° ,23.238 ° ,23.867 ° ,24.117° , 24.444 ° ,25.822 ° ,28.188 ° ,29.099 ° ,30.145 ° ,30.732 ° ,32.883 ° ,33.784 ° , 35. 299°和38.492°处具有峰；其中2 Θ衍射角误差为+/-0.2°。
[0015] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图1和表1所示的XRD光 谱。
[0016] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有晶型B，其中所述多晶型物由 粉末XRD光谱表征，所述粉末XRD光谱在2 Θ衍射角5.509°、6. 333°、8. 367°、10. 184°、 12. 785 °、13. 936 °、14. 568 °、15. 000 °、16. 670 °、16. 826 °、17. 186°、17. 773 °、 18.630。、19· 391。、20· 750。、22· 350。、23· 038。、23· 745。、24· 900。、25· 393。处具有 峰；其中2 Θ衍射角误差为+/-0.2°。
[0017] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图2和表2所示的XRD光 谱。
[0018] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有晶型C，其中所述多晶型物由 粉末XRD光谱表征，所述粉末XRD光谱在2 Θ衍射角7.327°、8. 506°、9. 365°、10. 257°、 11.211 °、12· 013 °、12· 889 °、13· 431 °、13· 976 °、14· 665 °、15· 088 °、15· 731 °、 16. 389 °、16. 962 °、17. 820 °、18. 679 °、19. 495 °、21.232 °、22. 452 °、23. 153 °、 23.752。、24.984。、25·74Γ、26.876。、28·07Γ、29.989。处具有峰；其中 2Θ 衍射角 误差为+/_〇. 2°。
[0019] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图3和表3所示的XRD光 谱。
[0020] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有晶型D，其中所述多晶型物 由粉末XRD光谱表征，所述粉末XRD光谱在2 Θ衍射角8.862 °、10. 488°、11. 212°、 11.421 °、12· 717 °、13· 968 °、14· 335 °、15· 025 °、17· 959 °、19· 063 °、19· 627 °、 21.239 °、21. 978 °、22. 624 °、23. 437 °、24. 697 °、26. 667 °、28. 195 °、31. 235 °、 35. 724°处具有峰；其中2 Θ衍射角误差为+/-0.2°。
[0021] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图4和表4所示的XRD光 谱。
[0022] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有多晶型Ε，其中所述多晶型 物由粉末XRD光谱表征，所述粉末XRD光谱在2 Θ衍射角7.211 °、8. 949°、9. 267°、 10.633 ° ,11.245 ° ,11.505 ° ,11.702 ° ,12.799 ° ,14.127° ,15.269 ° ,16.321° , 18.187 °、19· 238 °、21· 247 °、22· 200 °、22· 898 °、23· 255 °、23· 653 °、23· 959 °、 25.77Γ、26.828°、28.477°、35.495° 处具有峰；其中 2Θ 衍射角误差为+/-0.2°。
[0023] 优选的式（I)的化合物结晶形式的溶剂化物，其具有如图5和表5所示的XRD光 谱。
[0024] 优选的式（I)的化合物，其具有多晶型F其中所述多晶型物由粉末XRD光谱表 征，所述粉末 XRD 光谱在 2 Θ 衍射角 7.268°、KX 158°、13. 020°、13. 496°、14 708°、 15.975 ° ,16.972 ° ,17.994 ° ,19.582 ° ,20.414° ,21.226 ° ,22.168 ° ,23.085 ° , 24. 112。、26. 290。、28. 405°、30. 936。、36. 389。处具有峰；其中 2Θ 衍射角误差为 +/-0.2°。
[0025] 优选的式（I)的化合物，其具有如图6和表6所示的XRD光谱。
[0026] 优选的式（I)的化合物，其具有多晶型G其中所述多晶型物由粉末XRD光谱表 征，所述粉末 XRD 光谱在 2 Θ 衍射角 7.306 °、9· 087°、KX 704°、IL 358°、IL 732 °、 13.130°、14· 285 °、15· 338 °、16· 949 °、18· 217°、19· 312°、19· 871°、21· 677 °、 22.282。、23· 253。、23· 937。、24· 995。、26· 926。、28· 691。、31· 586。、35· 946。处具有 峰；其中2 θ衍射角误差为+/-〇. 2°。
[0027] 优选的式（I)的化合物，其具有如图7和表7所示的XRD光谱。
[0028] 本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含所述的结晶化 合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0029] 本发明的另一目的在于提供一种用于治疗由PARP所介导的疾病的方法，包括给 予需要这种治疗的患者有效量的所述的化合物。
[0030] 优选的，所述由PARP所介导的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰 腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。
[0031] 本发明的另一目的在于提供一种所述的结晶化合物制备用于治疗由PARP所介导 的疾病的药物的用途。
[0032] 优选的，所述疾病选自乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结 肠癌。
[0033] 其中所述结晶化合物为化合物的结晶形式、或者化合物的结晶形式的溶剂化物、 或者化合物的盐的结晶形式、或者化合物的盐的结晶形式的溶剂化物。
[0034] 本发明的另一目的在于提供一种所述的化合物的制备方法，所述方法包括将式 (I)的化合物用水或者水与其他溶剂的混合溶剂进行结晶的步骤。
[0035] 优选的，所述方法中其他溶剂选自正己烷、环己烷、乙基环己烷、甲苯、二甲苯、氯 苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醚、苯 甲醚、异丙醚、丙酮，环己酮、乙腈、四氢呋喃、DMF、二甲基亚砜的一种或者两种以上的任意 组合。
[0036] 优选的，所述方法具体包括以下步骤：
[0037] (1)将化合物3, 4, 5-三羟基-6-