[0112] 本发明的一个目的，公开了化合物3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基_(1-丙基-(S)-批 咯烷-3-基)_6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸的多种晶型。
[0113] 本发明的另一个目的，公开了化合物3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙 基-(3)-吡咯烷-3-基）-6,7,8,9-四氢-3!1-吡唑并[3,4-(3]异喹啉-5-氧基）-四 氢-2H-吡喃-2-甲酸不同晶型的制备方法。
[0114] 本发明的又一个目的，公开了化合物3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙 基-(3)-吡咯烷-3-基）-6,7,8,9-四氢-3!1-吡唑并[3,4-(3]异喹啉-5-氧基）-四 氢-2H-吡喃-2-甲酸适于药用的晶型。
[0115] 本发明人研究发现，化合物3, 4,5_三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸具有多晶型现象，发现了五种溶剂化晶型以及两种无水合物晶型。
[0116] 化合物3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸可形成多种溶剂化晶 型，包括水的溶剂化物；醇的溶剂化物，例如：甲醇、乙醇；酮的溶剂化物，例如：丙酮；四氢 呋喃的溶剂化物；N，N-二甲基甲酰胺的溶剂化物。
[0117] 应当理解的是，本发明的溶剂化物可能含有未结合的水，也就是不是结晶水的水。
[0118] 迦备
[0119] 如上所述，本发明还涉及一种用于制备式I的化合物的固体形式（优选结晶形 式）、其溶剂化物、其盐和其盐的溶剂化物的方法。可以凭经验以及许多在实践中合适的方 法来确定形成特定多晶型物的精确条件，包括如本发明所述的结晶条件。本发明还提供了 制备晶型A的方法，包含：
[0120] (1)将化合物3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸分散在水或者水与一种或者多种其他溶剂的混合溶剂中。
[0121] 其他溶剂包括但不局限于烷烃类，例如：正己烷、环己烷、乙基环己烷；芳香烃，例 如：甲苯、二甲苯、氯苯；卤代烷，例如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷；醇类，例如 ：甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇；酯类，例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯；醚类，例如：乙醚、苯甲醚、异丙醚；酮 类,例如：丙酮,环己酮；腈类,例如：乙腈；呋喃类,例如：四氢呋喃；酰胺类,例如：DMF ;亚 砜类，例如：二甲基亚砜。
[0122] (2)在搅拌下，升温完全溶解后，冷却至室温，析出固体；
[0123] (3)抽滤出固体，固体中加入丙酮搅洗5分钟后，抽滤出固体，固体晾干，得到晶型 A0
[0124] 上述操作方法优选水做溶剂，结晶制备晶型A，具体操作如下：
[0125] (1)将化合物3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸分散在水中；
[0126] (2)在搅拌下，升温至60_70°C完全溶解后，水浴冷却至室温后，析出固体；
[0127] (3)抽滤出固体，固体中加入丙酮搅洗5分钟后，抽滤出固体，固体平摊在阴凉通 风处晾干，得到晶型A。
[0128] 晶型A还可以通过晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G转化制备：
[0129] (1)室温下将晶型B放在甲醇与水的混合液中悬浮搅拌，V水：V甲醇>1:3,优选V 水：V甲醇> 1:1，抽滤出悬浮物，得到晶型A ;
[0130] (2)室温下将晶型C放在乙醇与水的混合液中悬浮搅拌，V水：V乙醇>1:2,优选V 水：V乙醇> 1:1，抽滤出悬浮物，得到晶型A ;
[0131] (3)室温下将晶型D放在乙醇与水的混合液中悬浮搅拌，V水：V乙醇>1:2,优选V 水：V乙醇> 1:1，抽滤出悬浮物，得到晶型A ;
[0132] (4)室温下将晶型E放在丙酮与水的混合液中悬浮搅拌，V水：V丙酮>1:10,优选 V水：V丙酮> 1:5,抽滤出悬浮物，得到晶型A。
[0133] (5 )晶型F在相对湿度彡90%时，发生转晶，形成晶型A。
[0134] (6)晶型G在水或者丙酮与水的混合物中悬浮搅拌，V水：V丙酮> 1:5,抽滤出悬 浮物，得到晶型A
[0135] 同时，晶型A还可以通过转化分别制备晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F。
[0136] (1)室温下将晶型A放在甲醇与水的混合液中悬浮搅拌，V水：V甲醇〈1:3,优选V 水：V甲醇< 1:5,抽滤出悬浮物，得到晶型B ;
[0137] (2)室温下将晶型A放在乙醇与水的混合液中悬浮搅拌，V水：V乙醇为1:1至1:5 之间，优选V水：V乙醇为1:2至1:3之间，抽滤出悬浮物，得到晶型C ;
[0138] (3)室温下将晶型A放在乙醇与水的混合液中悬浮搅拌，V水：V乙醇〈5:1，优选V 水：V乙醇< 1:10抽滤出悬浮物，得到晶型D ;
[0139] (4)室温下将晶型A放在丙酮与水的混合液中悬浮搅拌，V水：V丙酮〈1:10,优选 纯丙酮，抽滤出悬浮物，得到晶型E。
[0140] (5)将晶型A在温度彡120°C，相对湿度< 7%下受热脱水后形成晶型F，同时在相 对湿度< 7%条件冷却至25°C时，得到晶型F。
[0141] 同时，上述晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G之间也是可以相互转化的。
[0142] 例如：
[0143] (1)室温下将晶型C加入到乙醇与水的混合液中，V水：V乙醇〈5:1，优选V水：V 乙醇< 1:10抽滤出悬浮物，得到晶型D ;
[0144] (2)晶型E在加热至150°C时，失水得到晶型G ;
[0145] (3)晶型G在40°C以及RH彡20%时，可以转化成晶型F。
[0146] 在该方法的一个实施方式中，升温温度是在30_70°C的范围内。
[0147] 在该方法的另一个实施方式中，升温温度是在50_70°C的范围内。
[0148] 在该方法的又一个实施方式中，升温温度是在55_70°C的范围内。在该方法的又一 个实施方式中，升温温度是在60_70°C的范围内。
[0149] 在该方法的再一个实施方式中，用晶型A的一种或多种晶体对混合物进行播种 (作为晶种seed)。
[0150] 本发明使用的术语"晶种（seed)"可以为描述式（I )的化合物的一种或多种晶 体。术语"播种（seed)"用以描述将式（I )的化合物的所述一种或多种晶体导入环境（包 括但不限于例如溶剂、混合物、悬浮液、或分散液）中由此导致更多的式（I )的化合物晶 体形成的行为。
[0151] 可以利用实施例2至实施例17中叙述的方法来制备其他多晶型。
[0152] 治疗的方法
[0153] 本发明还提供一种用于预防、减轻或治疗在需要这种治疗的患者中多种因为PARP 活性异常而引起的临床病症，例如癌症的方法，该方法包括向所述患者给予有效量的式 (I )的化合物，特别是晶型八、8、(：、03、？或者6。
[0154] 本发明使用的术语"患者"是指哺乳动物，优选人。
[0155] 在一个方面，本发明提供一种用于治疗由PARP介导的疾病的方法，该方法包括向 需要这种治疗的患者给予有效量的式（I )的化合物，特别是晶型A、B、C、D、E、F或者G。
[0156] 可由本发明的方法或药物组合物治疗或预防的这类疾病包括但不限于肝癌、黑素 瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经 细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋 白血症、膀耽癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、 恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、 急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺 癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发 性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。因 PARP活性异常而引起的其他疾病 还包括但不限于过度的细胞死亡，包括中风和神经退行性疾病等中枢神经系统疾病。
[0157] 在该方法的又一个实施方式中，疾病是选自：乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺 癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。本发明的化合物可以用于制造药物，该药物用于PARP抑制 剂，用来治疗乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。
[0158] 在一个方面，本发明提供一种用于治疗上面所列出疾病的方法，该方法包括向需 要这种治疗的患者给予有效量的式（1)的化合物，特别是晶型八、8、(：、03、？或者6。在 另一方面，本发明提供一种用于治疗PARP活性异常而引起的疾病的方法，该方法包括向需 要这种治疗的患者给予有效量的具有晶型A、B、C、D、E、F或者G的式（I)的化合物。本 发明还提供式（I )的化合物，特别是晶型A、B、C、D、E、F或者G用于制备预防、减轻或治 疗由PARP的激活所介导病情、病症或疾病的药物的用途。
[0159] 在一个方面，本发明提供式（I )的化合物，特别是晶型A、B、C、D、E、F或者G用 于制备治疗由PARP所介导疾病的药物的用途。在该用途的一个实施方式中，疾病是癌症， 如上面所列出的疾病。在另一方面，本发明提供式（I )的化合物，特别是晶型A、B、C、D、 E、F或者G用于制备治疗上面所列出疾病的药物的用途。
[0160] 药物纟目合物
[0161] 本发明化合物适用作药物组合物中的活性成分，该药物组合物可有效地治疗与 PARP相关的疾病（例如癌症）。各种实施方式中的药物组合物具有药学上有效量的式（I ) 的化合物（特别是晶型A、B、C、D、E、F或者G)以及其它药学上可接受的赋形剂、载体、填充 剂、稀释剂等。"药学上有效量"或"药学上可接受的量"是指对于治疗或预防PARP相关疾 病，例如预防蛋白激酶相关疾病，特别是PARP相关病症和/或本发明描述的疾病或病情的 各种形态学症状和躯体症状而言是必需或足够的量。
[0162] 术语"药物组合物"包括适于给予哺乳动物（例如人）的制剂。当本发明化合 物是作为药物给予哺乳动物（例如人）时，它们可以自身的形式或者以含有例如0.1%至 99. 9%(更优选地0. 5至90%)活性成分连同药学上可接受载体的药物组合物的形式而给予。
[0163] 术语"药学上可接受的载体"是本技术领域所承认的，并且包括适于将本发明化合 物给予哺乳动物的药学上可接受的材料、组合物或载剂。载体包括参与将药剂从一个器官 或身体一个部分带到或输送到另一器官或身体另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋 形剂、溶剂或包封材料。各载体必须在与制剂的其它成分相容且对患者无害方面是"可接受 的"。可以用作药学上可接受载体的材料的一些例子包括：糖类，如乳糖、葡萄糖