(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸加入到水或水与其他溶剂的混合溶剂中，加热溶解；
[0038] (2)冷却至室温析出固体，过滤后自然风干后得到白色结晶粉末。
[0039] 优选的，所述方法还包括将已经制备得到的3, 4,5_三羟基-6- (3-甲基-(1-丙 基-(S)-吡咯烷-3-基）-6,7,8,9_四氢-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基）-四 氢-2H-吡喃-2-甲酸的一种晶型转化成其他晶型的步骤。
[0040] 优选的，所述方法中3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸的晶型选自3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的非溶剂化晶型和溶 剂化晶型。
[0041] 化合物3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的多种晶型，包括与水 的溶剂化物、与甲醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与丙酮的溶剂化 物、与四氢呋喃的溶剂化物、与N，N-二甲基甲酰胺的溶剂化物。
[0042] 本发明中结晶形式的溶剂化物与溶剂化晶型为同种含义。即3, 4,5_三羟 基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基）-6,7,8,9_四氢-3H-吡唑并[3,4-c] 异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的水溶剂化物即为3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲 基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧 基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的水溶剂化晶型。
[0043] 化合物3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸与水的溶剂化物在180°C 时熔融同时分解。
[0044] 化合物3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸与水的溶剂化 物的制备方法是通过将化合物3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸用水或者水与其他混合溶剂结晶。
[0045] 所使用的溶剂为但不局限于烷烃类，例如：正己烷、环己烷、乙基环己烷；芳香烃， 例如：甲苯、二甲苯、氯苯；卤代烷，例如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷；醇类，例如：甲 醇、乙醇、丙醇、异丙醇；酯类，例如：甲酸乙酯、乙酸乙酯；醚类，例如 ：乙醚、苯甲醚、异丙 醚；酮类，例如：丙酮，环己酮；腈类，例如：乙腈；呋喃类，例如：四氢呋喃；酰胺类，例如： DMF ;亚砜类，例如：二甲基亚砜。
[0046] 具体可以包括下列步骤：通过将化合物3, 4,5_三羟基-6- (3-甲基-(1-丙 基-(S)-吡咯烷-3-基）-6,7,8,9_四氢-3H-吡唑并[3,4-c]异喹啉-5-氧基）-四 氢-2H-吡喃-2-甲酸加入到水或水与其他溶剂的混合物中，加热溶解然后冷却至室温析出 固体或悬浮搅拌，过滤，滤饼加入到烧杯中，加入丙酮搅洗后，过滤，滤饼平摊在培养皿上， 放置在阴凉通风处自然风干后得到白色结晶粉末。
[0047] 化合物3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸与水的溶剂化物可以 在一定条件下转化生成其他晶型。
[0048] 化合物3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的其他晶型可以在一 定条件下转化生成与水的溶剂化物。
[0049] 与水的溶剂化物、与甲醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与 丙酮的溶剂化物、与四氢呋喃的溶剂化物、与N，N-二甲基甲酰胺的溶剂化物在一定条件下 可以相互转化。
[0050] 与水的溶剂化物、与甲醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、与 丙酮的溶剂化物、与四氢呋喃的溶剂化物、与N，N-二甲基甲酰胺的溶剂化物这些化合物可 以用于制备治疗PARP介导的疾病的药物的用途，该药物用于PARP抑制剂，用来治疗乳腺 癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。
【附图说明】
[0051] 下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
[0052] 图1为3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(I-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A的X射线粉 末衍射光谱图；
[0053] 图2为3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的晶型B的X射线粉 末衍射光谱图；
[0054] 图3为3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)_6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的晶型C的X射线粉 末衍射光谱图；
[0055] 图4为3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的晶型D的X射线粉 末衍射光谱图；
[0056] 图5为3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的晶型E的X射线粉 末衍射光谱图；
[0057] 图6为3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)_6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的晶型F的X射线粉 末衍射光谱图；
[0058] 图7为3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的晶型G的X射线粉 末衍射光谱图；
[0059] 图8为3, 4, 5-三羟基-6-(3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸的晶型A的DSC和TGA 的测量结果。
【具体实施方式】
[0060] 多晶型和性质
[0061] 本发明涉及3, 4,5_三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S) -吡咯 烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸 的结晶形式。3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯烷-3-基)-6, 7, 8, 9-四 氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲酸，也称为式（I)的化合 物或者化合物I，最初描述于W02011147296,该专利的内容以参考的方式并入本发明。如本 发明所述，化合物I可以是以一种或多种多晶型形式而存在的结晶形式，包括溶剂化物形 式。这些多晶型（可替换地，在本领域被称为多晶型或结晶形式）就它们的X射线粉末衍 射图、光谱性质、理化性质和药代动力学性质、以及它们的热力学稳定性而言是不同的。 [0062] 由于某些原因，期望获得结晶化合物I的不同的多晶型、其溶剂化物、其盐和其盐 的溶剂化物。例如，不同的多晶型在结晶时会包含不同的杂质，即包含于晶型A中的杂质也 不必然包含于晶型B、C或D中。因此，可利用化合物I的不同多晶型的反复制备来提高最 终所得结晶形式的纯度。另外，不同的多晶型会显示不同的物理性质（如熔点、吸湿性、溶 解性、流动特性或热力学稳定性），因此不同的多晶型允许选择用于给定用途或方面（例如 用作药物制备过程中、不同的给药形式（如片剂、胶囊剂、软膏剂、悬浮剂或溶剂）中、或者 制造具有最佳药代动力学性质的药物剂型过程中的中间体）的最适合形式。
[0063] 因此，在一个方面，本发明提供一种式（I )的化合物的结晶形式、或者式（I ) 的化合物的结晶形式的溶剂化物、或者式（I )的化合物的结晶形式的盐、或者式（I )的 化合物的结晶形式的盐的溶剂化物。
[0064] 式（I )的化合物可具有晶型A。可以参考来自分析测量的一个或多个特征信号 来定义晶型A ;所述分析测量包括但不必限于：图1的X射线粉末衍射图、FT-IR光谱、或者 差示扫描量热法热分析图。
[0065] 在本发明的一个实施方式中，式（I )的化合物具有晶型A。晶型A是式（I ) 的化合物的一种特定溶剂化物，即3, 4, 5-三羟基-6- (3-甲基-(1-丙基-(S)-吡咯 烷-3-基）-6, 7, 8, 9-四氢-3H-吡唑并[3, 4-c]异喹啉-5-氧基）-四氢-2H-吡喃-2-甲 酸与水的溶剂化物。该溶剂化物可以参考来自分析测量（包括但不必限于图1的X射线粉 末衍射图）的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征信号中的一个或多个特征 信号来定义晶型A :
[0066]晶型A 以 2 Θ 度数表示，在 2 Θ 衍射角 7.412°、9.451°、12.094°、12.990°、 13. 459 °、14. 185°、14. 674 °、14. 999 °、16. 499 °、17. 131°、18. 090 °、19. 393 °、 19.606 ° ,21.320 ° ,21.961° ,22.570 ° ,23.238 ° ,23.867 ° ,24.117° ,24.444 ° , 25.822 °、28· 188°、29· 099 °、30· 145°、30· 732 °、32· 883 °、33· 784 °、35· 299 ° 和 38. 492°处有峰，其中2 Θ衍射角误差为+/-0.2°。
[0067] 在另一个实施方式中，晶型A显示大致按照图1和表1的X射线粉末衍射图。
[0068] 表1晶型A的X射线粉末衍射结果
[0069]
[0070]
[0071] 这些特征信号是用CuKa射线作为特征X射线粉末衍射测定中，其图谱具有的2 θ 衍射角及D值，2 Θ衍射角误差为+/-〇. 2°。
[0072] 借助热分析，在30至300°C的范围内测量，可以进一步表征晶型Α。图8显示DSC 和TGA的测量结果，图谱