专利名称：2－乙基－2－[6－氰基－1,1－(亚乙二氧基)－5－氧－1,2，3，5－四氢吲哚哩啶]－乙酸 ...的制作方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯的制备方法。
背景技术：
2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(I)是合成抗癌药物20(S)-喜树碱[20(S)-camptothecin]类化合物的关键中间体。Akio等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，27)描述了由2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(II)和碘乙烷在氢化钠存在下于0℃在N，N-二甲基甲酰胺中进行烷基化反应合成化合物(I)的方法；杨松等(中国药物化学杂志，Vol 14，2004，242)又描述了上述化合物(II)和碘乙烷在叔丁醇钾存在下于-10℃在N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合体系中制备化合物(I)的方法。上述两种方法存在许多不足之处，如制备中使用过量价昂且见光不稳定的碘乙烷作为乙基化试剂、单耗成本高、反应条件苛刻、溶剂回收困难等，不易大规模制备。化合物(I)和(II)的结构式如下 发明内容本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件简单、易于工业化生产的高纯度2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(I)的制备方法。
本发明提出的制备方法，是在无机碱存在下，加入相转移催化剂或不加相转移催化剂，将2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯和溴乙烷在有机溶剂中进行单烷基化反应，即得2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(I)，收率为83％，纯度≥93.5％。此方法操作简便，产品纯度高，适合于工业化生产。
在本发明中，2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(II)与溴乙烷、无机碱三者摩尔比为1∶1.2～10∶1～10反应即可顺利进行。当用相转移催化剂时，可缩短反应时间，化合物(II)与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.2。有机溶剂可为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或四氢呋喃之任一种，或这些溶剂的任意两种的混合溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺/二氯甲烷、乙腈/二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃混合溶剂。这些溶剂来源方便，可回收再用。2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与有机溶剂的重量体积比为1∶10～50g/ml范围内。反应温度控制在10～100℃范围。合适的反应时间为1～20小时。
所用的无机碱为碱土金属碳酸盐或碱土金属氧化物。所用的相转移催化剂为聚二醇类(A)，或季铵盐类(B)，其中，(A)和(B)的表示如下AH(CH2CH2O)nH平均分子量300～6000， 式中R1，R2，R3为C1-C12相同烷基或不同烷基，R4为C1-C8烷基或苄基；X为Cl，Br，F。
本发明较佳的反应条件为1)2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与溴乙烷的摩尔比为1∶1.5～2，反应能顺利完成。
2)2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与碳酸钾摩尔比为1∶2～4，反应能顺利完成。
3)2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与有机溶剂的重量体积比为1∶15～20g/ml。反应温度为80～90℃。反应时间为2～3小时最为适当。
4)相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵或聚乙二醇-600。
5)有机溶剂为乙腈，价廉易得，来源广泛，回收方便。
本发明反应操作简便，环境污染小，有良好的工业化前景。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步具体描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例1将2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)，无水碳酸钾(1.81g，1.32×10-2mol)，三乙基苄基氯化铵(0.075g，3.29×10-4mol)和乙腈(40mL)于室温下置反应瓶中，升温回流搅拌3小时。过滤，减压回收溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，浓缩。得到浅黄色固体I(1.87g，83％)，mp 117.5～119.6℃。含量93.8％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.33(s，1H，C8-H)，4.14～1.05(m，8H，2×CH2O，OCH2，NCH2)，3.86(t，1H，J＝9Hz，C2-H)，2.34(t，2H，J＝8.5Hz，NCH2CH2)，2.05，1.70(m，2H，CH2CH3)，1.19(t，3H，J＝9Hz，CH3)，0.90(t，3H，J＝9.5Hz，CH3)实施例2将2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)和无水碳酸钾(1.81g，1.32×10-2mol)和乙腈(40mL)于室温下置反应瓶中，升温回流搅拌5小时。过滤，减压回收溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，浓缩。得到浅黄色固体I(1.80g，82.1％)，mp 118.8～119.8℃。含量93.6％(HPLC)。1H NMR均与实施例1一致。
实施例3将2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)，无水碳酸钾(1.81g，1.32×10-2mol)，聚乙二醇600(0.39g，6.58×10-4mol)和乙腈(40mL)于室温下置反应瓶中，升温回流搅拌3小时。过滤，减压回收溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，浓缩。得到浅黄色固体I(1.60g，73.1％)，mp 117.4～118.7℃。含量93.43％(HPLC)。1H NMR均与实施例1一致。
实施例4将2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)和无水氢氧化钾(0.74g，1.32×10-2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)于室温下置反应瓶中，升温搅拌回流3小时。过滤，减压回收溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，浓缩。得到浅黄色固体I(1.64g，75％)，mp 120.5～123.8℃，含量90.5％(HPLC)。
实施例5将2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯(2.0g，6.58×10-3mol)，溴乙烷(1.29g，1.18×10-2mol)，无水碳酸铯(4.3g，1.32×10-2mol)，四乙基氯化铵(0.054g，3.29×10-4mol)和乙腈/二氯甲烷(40mL，V/V，1/1)于室温下置反应瓶中，升温回流搅拌8小时。过滤，减压回收溶剂，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，水洗，干燥，浓缩。得到浅黄色固体I(1.65g，75.7％)，mp 121.4～123.7℃。含量89.8％(HPLC)。1H NMR均与实施例1一致。
权利要求
1.一种2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，在无机碱存在下，加入相转移催化剂或不加相转移催化剂，2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与溴乙烷在有机溶剂中进行单烷基化反应，即得2-乙基-2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯，具体条件是(1)2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与溴乙烷的摩尔比为1∶1.2～10；(2)2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.2；(3)2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与无机碱的摩尔比为1∶1～10；(4)2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与有机溶剂的重量体积比为1∶10～50g/ml；(5)反应温度为10～100℃；(6)反应时间为1～20小时；(7)反应所用的无机碱为碱土金属碳酸盐或碱土金属氢氧化物；(8)反应所用的相转移催化剂为聚乙二醇类(A)或季铵盐类(B)AH(CH2CH2O)nH 平均分子量300～6000， 式中R1，R2，R3为C1-C12相同烷基或不同烷基，R4为C1-C8烷基或苄基；X为Cl，Br，F；(9)有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或四氢呋喃，或者为N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺/二氯甲烷、乙腈/二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃混合溶剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与溴乙烷的摩尔比为1∶1.2～5。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与无机碱的摩尔比为1∶2～5。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于2-[6-氰基-1，1-(亚乙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶]-乙酸乙酯与有机溶剂的重量体积比为1∶10～25g/ml。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为80～100℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为1～5小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的相转移催化剂为聚乙二醇-600或三乙基苄基氯化铵。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的无机碱为碳酸钾。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
全文摘要
本发明属有机化学技术领域，具体提供了一种2－乙基－2－[6－氰基－1，1－(亚乙二氧基)－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶]－乙酸乙酯(I)的制备方法。现有技术存在着原料碘乙烷单耗高，工艺条件苛刻，成本过高等弊端。本发明在无机碱中加入相转移催化剂或不加相转移催化剂，将2－[6－氰基－1，1－(亚乙二氧基)－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶]－乙酸乙酯(II)与溴乙烷进行单烷基化反应，即得2－乙基－2－[6－氰基－1，1－(亚乙二氧基)－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶]－乙酸乙酯(I)。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本较低，产品纯度高，适合于工业化生产。
文档编号C07D491/00GK1858051SQ20061002744
公开日2006年11月8日 申请日期2006年6月8日 优先权日2006年6月8日
发明者陈芬儿, 张立鹏, 匡云艳 申请人:复旦大学