喜树碱亚单元的新合成的制作方法

专利名称：喜树碱亚单元的新合成的制作方法
专利说明喜树碱亚单元的新合成 生物碱喜树碱(CPT，3)，是于1958年由Wani和Wall从中国树喜树(Camptotheca accuminata)中分离出来的，表现出有力的抗增殖活性(M.E.Wall in Chronicles of Drug Discovery，D.Lednicer(Ed.)，Am.Chem.Soc.Washington D.C.，1993；Vol.3，p.327)。五环骨架结构，也是由Wani和Wall在其发现8年之后确定的，含有高度亲电子性的α-羟基-δ-内酯环(环E，方案1)，该内酯环含有叔醇形式的唯一立体中心。

方案1 尽管由于其在碱性和中性介质中快速水解成为开链的羧酸酯形式(4，方案1)而导致的缺点，但对于开发新抗癌药，CPT继续用作有吸引力和有前途的引导结构(参见，例如C.J.Thomas，N.J.Rahier，S.M.Hecht，Bioorg.Med.Chem.2004，12，15851604)。
尽管为了开发喜树碱及其衍生物的实际合成而进行了大量尝试，但是直到现在也未得到真正有效的合成。这主要是由于目前已知的合成路径遭受到非常低的收率、昂贵或商业上不能获得的试剂，或高毒性的试剂的问题，这可以导致健康危害和环境问题。大多数目前合成路线的另一个主要缺点在于在反应工序过程中广泛需要柱色谱。
本发明通过为双环“DE-Fragment”(s.技术术语用的方案1)提供新的合成路线，所述的双环“DE-Fragment”在CPT及其衍生物合成中是关键的中间体，而解决此问题。根据本发明的合成是基于简单的、容易获得的和无害的原料和试剂，并且使用直接的羰基化学。此外，根据本发明的合成避免了费力的色谱，因此提供提高收率的所需产物。
具体而言，本发明提供一种用于制备式(1)化合物的方法，
其中 a)式(I)化合物
在式HNR2R3的胺存在下反应，得到式(II)化合物，
b)所述的式(II)化合物在乙基-碱存在下进一步反应，得到式(III)化合物，
c)所述的式(III)化合物进一步与式(IV)化合物反应，
得到式(V)化合物，
d)所述的式(V)化合物在臭氧存在下进一步反应，得到式(VI)化合物，
e)所述式(VI)化合物在式(VII)化合物和碱存在下进一步反应，
得到式(VIII)化合物，
f)所述的式(VIII)化合物在二(C1-C6)-烷基甲酰胺二(C1-C6)-烷基缩醛或式(R7R8N)3-CH的化合物存在下进一步反应，得到式(IX)化合物，
g)所述式(IX)化合物在乙酸铵存在下进一步反应，得到式(X)化合物，
h)所述的式(X)化合物在碱金属氢硼化物和稀土金属盐存在下进一步反应，得到式(XI)化合物，

和 j)所述的式(XI)化合物的浓无机酸存在下进一步反应，得到式(1)化合物； 其中 R，R1，R7和R8相互独立地为(C1-C6)-烷基； R2，R3和R4独立地表示(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基；和 R5和R6都是相同或不同的(C1-C6)-烷基，或芳基。
如本文所用的术语“(C1-C6)-烷基”是指直链或支链烃，含有1至6个，优选1至4个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-丁基，叔丁基等。
如本文所用的术语“(C3-C12)-烷基”是指直链，支链，单-、二-或三-环饱和烃，含有3至12个，优选3至10个碳原子。优选所述的“(C3-C12)-烷基”通过叔碳原子连接。优选的实例为叔丁基或金刚烷基。
如本文所用的术语(C3-C7)-环烷基是指单环饱和烃，含有3至7个，优选5或6个碳原子，如环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
如本文所用的术语“芳基”是指单-，二-或三环芳族烃，含有6至14个，优选6至10个碳原子，如苯基、联苯、萘基或蒽基(antracenyl)。
如本文所用的术语“乙基-碱”是指碱性有机金属化合物，例如格利雅试剂(Et MgHal)，其中“Hal”是指卤化物，优选Et MgBr；或乙基-碱金属化合物如EtLi；或混合的有机金属化合物如Et3AlLi或Et3ZnLi。
如在上述反应步骤e)中提及的，“碱”优选是指碱金属碳酸盐或-氢化物，如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3；或NaH或KH。特别优选使用Cs2CO3。
如在上述反应步骤h)中所用的，术语“碱金属氢硼化物”优选是指LiBH4或NaBH4。特别优选使用NaBH4。
如在上述反应步骤h)中所用的，术语“稀土金属盐”是指稀土金属的常规盐，优选卤化物如氯化物和溴化物；或三氟甲磺酸盐。特别优选使用EuCl3或CeCl3。
如在上述反应步骤j)中所用的，术语“无机酸”对于技术人员是周知的，并且表示无机酸如HCl，HBr，HNO3，H2SO4等。根据本发明，特别优选使用HCl。
符号

或

是指基团R4或R4’在连接到双键上时可以以(Z)-或 (E)-构型存在。
如本文在反应步骤cc)中提及的，术语“碱金属-或碱土金属氢氧化物”是指LiOH，NaOH，KOH，Ca(OH)2或Ba(OH)2。特别优选使用LiOH。
如本文在反应步骤dd)中所用的，术语“叔胺”对于本领域的技术人员是周知的，并且是指碱性胺，优选三烷基胺。这种叔胺的实例为乙基二异丙胺、三乙胺等。
本发明一个优选的实施方案是如上所述的方法，用于制备式(1a)化合物，
其中 aa)式(2)化合物
在式R9OH的手性仲醇存在下反应，得到式(IIIa)的酯，
bb)所述的式(IIIa)的酯与式(IVa)化合物进一步反应，
得到式(Va)化合物
cc)在碱金属-或碱土金属氢氧化物存在下，任选在过氧化氢存在下，进行式(Va)化合物的酯解离，得到式(Vb)化合物，
dd)所述的式(Vb)化合物在叔胺和亚硫酰氯存在下进一步反应，之后加入式HNR2’R3’的胺，得到式(Vc)化合物，

和 根据如上所述的反应步骤d)至j)，进行进一步的反应，得到式(1a)化合物， 其中 R2’具有如上所定义的R2的含义； R3’具有如上所定义的R3的含义； R4’具有如上所定义的R4的含义； -OR9表示
或

并且 R10和R10’独立地表示芳基或(C3-C12)烷基，其是未取代的或被苯基取代的； R11为氢或(C1-C6)烷基；和 R12和R12’独立地表示芳基。
式(Va)化合物通过如上所述的式(Vb)化合物转变成为式(Vc)的化合物也可以在一步反应中进行，直接从式(Va)化合物至式(Vc)化合物，而没有式(Vb)的中间体。如上所述的反应工序的这种改进在有机化学家的普通技术之内。
本发明另一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中-OR9表示
；或
本发明另一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中-OR9表示

或
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中R2’和R3’为乙基； R4’为氢或甲基；并且 -OR9为
如上所述的不对称反应还可以使用醇R9OH的对映异构体(以下表示为R18OH)来进行，得到式(1a)化合物的对映异构体(以下表示为1b)。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，用于制备式(1b)化合物，
其中 aaa)式(2)化合物
在式R18OH的手性仲胺存在下反应，得到式(IIIb)的酯，
bbb)所述式(IIIb)的酯与如上定义的式(IVa)化合物进一步反应，
得到式(Vd)化合物
ccc)在碱金属-或碱土金属氢氧化物存在下，任选在过氧化氢存在下，进行式(Vd)化合物的酯解离，得到式(Ve)化合物，
ddd)所述的式(Ve)化合物在叔胺和亚硫酰氯存在下进一步反应，之后加入如上定义的式HNR2’R3’的胺，得到式(Vf)化合物，

并且 根据如上所述的反应步骤d)至j)，进行进一步的反应，得到式(1b)化合物， 其中 R2’，R3’，R4’R10，R10’，R11，R12和R12’具有如上定义的含义；并且 -OR18表示
或
式(Vd)化合物通过如上所述的式(Ve)化合物转变成为式(Vf)的化合物也可以在一步反应中进行，直接从式(Vd)化合物至式(Vf)化合物，而没有式(Ve)的中间体。如上所述的反应工序的这种改进在有机化学家的普通技术之内。
本发明另一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中-OR18表示

；或。
本发明另一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中-OR18表示
本发明另一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中 R，R1，R2，R3，R5和R6为乙基；并且 R4，R7和R8为甲基。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤b)的乙基-碱为溴化乙基镁。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤b)是在二乙醚中，于-30℃和0℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤c)是在二异丙醚中，于-78℃和-40℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤d)是在甲硫醚存在下，于-90℃和-50℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤e)是在乙醇中并且在碳酸铯存在下，于0℃和40℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤f)是在二甲基甲酰胺中并且在二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在下，于0℃和40℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤g)是在二甲基甲酰胺中，于60℃和100℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤h)是在氢硼化钠和氯化铈存在下，于0℃和40℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中所述的反应步骤h)是在乙醇中并且在过量氢硼化钠存在下进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤j)是在浓盐酸存在下，在二甲氧基乙烷中，于0℃和40℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤cc)是在氢氧化锂水溶液存在下，在压力管中的甲醇中，并且在100℃和120℃之间的温度进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤cc)是在过氧化氢存在下进行的。
本发明再一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中反应步骤dd)是在乙基二异丙胺和亚硫酰氯存在下，并且在-40℃和0℃之间的温度进行的。
本文所定义的步骤aaa)至ddd)的反应通常可以根据如上所述的步骤aa)至dd)的那些来进行。
根据本发明，上述方法通常可以根据下面的说明来进行，其中除非另外明确地指出，所有取代基和定义具有上面给出的含义。
至式(1)化合物的外消旋途径 如上所述的一般反应工序开始于式(I)的草酸二烷基酯，其被用来通过采用步骤a)和b)用的改进文献程序(M.A.Ciufolini，F.Roschangar，Targetsin Heterocyclic Systems，2000，4，25-55)，以两个步骤制备式(III)的α-酮酰胺。使用如上所定义的式HNR2R3的任何胺，可以进行反应步骤a)。优选所述的反应步骤a)是在40℃和140℃之间，更优选在80℃和100℃之间的温度进行的。
反应步骤b)是在如上所定义的乙基碱存在下，在有机溶剂如链烷烃或醚，优选二乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中，并且在-78℃和35℃之间，优选-40℃和室温之间，更优选在-30℃和0℃之间的温度进行的。
在随后步骤c)的格利雅加成过程中，在-100℃和室温之间，优选-78℃和0℃之间，更优选-30℃和0℃之间的温度，在适宜的有机溶剂中，优选在醚中，更优选在四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚或甲基叔丁基醚中，加入式(IV)的(E/Z)-1-甲基-1-链烯基-溴化镁，优选(E/Z)-1-甲基-1-丙烯基-溴化镁。
在反应步骤d)中，式(V)化合物中的C＝C双键的臭氧分解平稳地得到式(VI)的α-羟基-β-酮酰胺。该反应是在极性有机溶剂中，优选在甲醇，二氯甲烷，乙酸乙酯或纯乙酸或乙酸的水混合物中，并且在-100℃和室温之间，优选在-90℃和-50℃之间的温度进行的。当使用乙酸时，该反应优选在10℃和20℃之间的温度进行。根据技术人员周知的方法，优选在还原性解离的条件下，更优选使用三苯膦或甲硫醚，解离臭氧反应的5元环状中间体。
随后的反应步骤e)是式(VI)化合物与式(VII)的丙二酸酯的连续Knoevenagel缩合/内酯化反应，从而提供式(VIII)的α，β-不饱和γ-内酯。此反应是在如上所定义的碱金属碳酸盐或-氢化物存在下，在适宜的有机溶剂如低级醇、链烷烃或醚中进行的。特别优选使用甲醇、乙醇或四氢呋喃。所述的反应步骤e)在-20℃和80℃之间，优选在0℃和40℃之间的温度发生。
反应步骤f)是式(VIII)化合物与三(二烷基氨基)甲烷，优选三(二甲基氨基)甲烷在二甲基甲酰胺中的缩合反应，从而得到式(IX)的相应烯胺。作为根据本发明的备选反应，可以将二烷基甲酰胺二烷基缩醛，优选二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)用来代替更昂贵的三(二甲基氨基)甲烷。所述的反应步骤f)在-20℃和100℃之间，优选在0℃和40℃之间的温度发生。
在反应步骤g)中，粗制的式(IX)化合物进一步与乙酸铵在二甲基甲酰胺或乙酸中，并且在室温和160℃之间的温度，优选在60℃和100℃之间的温度反应，得到式(X)的吡啶酮。
反应步骤h)是式(X)化合物中的内酯环的化学选择性还原，得到式(XI)的二醇。该反应通过改进先前由Ciufolini等对于相关的，但不同的基质报道的条件而完成(M.A.Ciufolini，F.Roschangar，Tetrahedron 1997，53，11049-11060)。用如上所定义的碱金属氢硼化物，优选氢硼化钠的还原需要由如上所定义的稀土金属盐活化路易斯酸。特别优选使用氯化物，优选氯化铈和过量的氢硼化钠。即使在这些条件，还原也不进行得完全，并且粗产物仍然含有2至5％的两种乳醇非对映异构体，其通过与氯甲烷/甲基叔丁基醚(2∶1)一起研磨而被有效地除去。在没有氯化铈的情况下，反应进行得非常缓慢，并且很大程度上导致式(X)原料的分解。所述的反应步骤h)在-20℃和80℃之间，优选在0℃和40℃之间的温度发生。
最后的反应步骤j)是环化反应，得到式(1)的α-羟基内酯。此反应优选在室温，在浓无机酸存在下，在醚溶剂中，优选在二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和二噁烷中进行。根据本发明特别优选使用在二甲氧基乙烷中的浓盐酸。此反应的副产物为相应的卤化铵，特别是氯化二乙铵，所述的卤化铵是在环化反应过程中NR2R3-基团的解离导致的。这种副产物可以通过与甲醇一起研磨而除去，从而在没有任何色谱纯化的情况下，得到纯化的外消旋的式(1)化合物(“DE片断”)所述的反应步骤j)在-20℃和80℃之间，优选0℃和40℃之间的温度发生。
不对称途径合成式(1a)化合物 如上所述的不对称版本主要是基于如上所述的外消旋途径。第一反应步骤以这样的方式是不同，使得它们需要立体选择性合成式(VI)化合物的相应(S)-对映异构体。这是由反应步骤aa)开始，在通过用式R9OH的手性醇，优选(-)-8-苯基甲醇作为助剂，并且根据从文献(D.L.Comins，M.F.Baevsky，H.Hong，J.Am.Chem.Soc.1992，114，10971-10972)中已知的条件下，使2-氧代丁酸(2)反应，制备式(IIIa)的对映异构体纯的α-酮酯而实现的。此反应在芳族溶剂如苯、甲苯、1，3，5-三甲基苯或二甲苯存在下，并且在酸如硫酸或对甲苯磺酸存在下进行的。特别优选使用苯和对甲苯磺酸。所述的反应步骤aa)在80℃和160℃之间，优选80℃和130℃之间的温度发生。
随后的立体确定(stereodeterminig)反应步骤bb)是使用式(IVa)的溴化链烯基镁，优选溴化异丙烯基镁的非立体选择性格利雅加成。如同上述步骤c)中的格利雅加成条件，本反应步骤也需要在-100℃和室温之间，优选在-90℃和-60℃之间的温度以及适宜的有机溶剂如醚、链烷烃或芳族溶剂，优选四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚或甲苯。特别优选使用四氢呋喃。
此后的反应步骤cc)是在碱金属-或碱土金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡，优选氢氧化锂的水溶液存在下并且在过氧化氢存在下，助剂(式R9OH的手性醇)的解离。该反应在适宜的有机溶剂如低级醇和醚，或它们的混合物中，优选在甲醇中发生。此反应需要在高压釜中加热至在室温和180℃之间，优选在80℃和130℃之间，更优选在100℃和120℃之间的温度。通过pH-依赖性萃取，实现得到的式(Vb)羧酸与助剂的分离，从而可以容易循环昂贵的手性助剂，所述的手性助剂可以再使用几次。
随后的式(Vc)的酰胺根据步骤dd)的生成基于由吡咯烷衍生的相关α-羟基酰胺生成用的已知模型(L.Tan，C.-y.Chen，W.Chen，L.Frey，A.O.King，R.D.Tillyer，F.Xu，D.Zhao，E.J.J.Grabowski，P.J.Reider，P.O’Shea，P.Dagneau，X.Wang，Tetrahedron 2002，58，7403-7410)。与已知程序相反的是，本发明的酰胺生成需要对式(Vb)的羧酸去质子化，优选由叔胺，更优选由乙基二异丙胺来去质子化，之后接触亚硫酰氯。此反应在-78℃和20℃之间，优选在-40℃和0℃之间的温度发生。随后的式HNR2’R3’的仲胺加成在-20℃和40℃之间，优选在-10℃和30℃之间的温度发生。优选此反应在极性有机溶剂如低级醇或烷基卤中，更优选在二氯甲烷中进行。
可以根据上面对于反应步骤d)至j)所述的反应条件，进行式(Vc)化合物至式(1a)化合物的进一步反应。
如本文所定义的步骤aaa)至ddd)的反应与如上所定义的反应步骤aa)至dd)的不同仅仅在于，使用式R9OH的相应手性醇的第二对映异构体形式，该对映异构体形式表示为R18OH。因此，通常可以根据如上所述的步骤aa)至dd)的那些反应条件进行反应aaa)至ddd)的反应条件。
随后合成喜树碱及其衍生物 合成根据本发明的式(1)、(1a)或(1b)的化合物之后，为了得到外消旋(R)-或(S)-喜树碱或其衍生物的最后反应步骤要求将式(1)、(1a)或(1b)的化合物通过Mitsunobu-烷基化和随后的Heck环化偶合到喹啉衍生物(5，方案2)(D.L.Comins，H.Hong，J.K.Saha，G.Jinkua，J.Org.Chem 1994，59，5120-5121；或D.L.Comins，H.Hong，J.K.Saha，G.Jinkua，Tetrahedron Lett 1994，35，5331-5334)。该过程通常可以在适宜于所述的Mitsunobu-烷基化和所述的Heck环化并且为本领域技术人员周知的条件下进行。
对于所述反应的适宜反应条件的一个优选实例由方案2中所述的合成路线给出。根据方案2的合成得到(S)-喜树碱，但是也可以以外消旋路线进行，从而提供(rac)-喜树碱，或由(1b)开始，得到(R)-喜树碱。应当理解，这样的改进在技术人员的普通知识内，因此不需要全部详细地进一步示例。

方案2 可以任选取代式(3)的“AB环”。根据本发明的方法也可以用于制备式(3)的衍生物，其中“AB-环”被进一步取代，这在本领域技术人员的普通知识内。
因此，本发明又一个实施方案是如上所述的方法，其中将所述的式(1a)化合物通过下面的方法转变为式(A)化合物，
a)在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，乙基二苯膦(EtPPh2)和二甲基乙酰胺(DMA)存在下，使所述的式(1a)化合物与式(B)化合物进一步反应，
得到式(C)化合物
并且 b)在乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)，乙酸钾(KOAc)，三苯膦(Ph3P)，溴化四丁基铵(Bu4NBr)和乙腈(MeCN)存在下，所述的式(C)化合物进一步反应，得到相应的式(A)化合物， 其中 R13，R14，R15，R16和R17独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-C6)烷基；-O-(C1-C6)烷基；-S-(C1-C6)烷基；羟基；氨基；单(C1-C6)烷基氨基；二(C1-C6)烷基氨基；硝基；三氟甲基；并且 R13和R14与它们连接的碳原子一起也可以形成6-元不饱和环状烃，其中一个或两个碳原子任选被氮代替，并且其是未取代的或被(C1-C6)烷基取代一次。
本发明再一个实施方案是如上所述的方法，其中将所述的式(1)化合物通过下面的方法转变为式(A-1)化合物，
a)在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，乙基二苯膦(EtPPh2)和二甲基乙酰胺(DMA)存在下，使所述的式(1)化合物与如上所定义的式(B)化合物进一步反应，
得到式(C-1)化合物，
和 b)在乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)，乙酸钾(KOAc)，三苯膦(Ph3P)，溴化四丁基铵(Bu4NBr)和乙腈(MeCN)存在下，所述的式(C-1)化合物进一步反应，得到相应的式(A-1)化合物， 其中 R13，R14，R15，R16和R17具有如上给出的含义。
本发明又一个实施方案是如上所述的方法，其中将所述的式(1b)化合物通过下面的方法转变为式(A-2)化合物，
a)在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，乙基二苯膦(EtPPh2)和二甲基乙酰胺(DMA)存在下，使所述的式(1b)化合物与如上所定义的式(B)化合物进一步反应，
得到式(C-2)化合物，
并且 b)在乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)，乙酸钾(KOAc)，三苯膦(Ph3P)，溴化四丁基铵(Bu4NBr)和乙腈(MeCN)存在下，所述的式(C-2)化合物进一步反应，得到相应的式(A-2)化合物， 其中 R13，R14，R15，R16和R17具有如上给出的含义。
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法，其中将所述的式(1a)化合物转变为式(3a)化合物，
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法，其中将所述的式(1a)化合物转变为式(3)化合物，
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法，其中将所述的式(1b)化合物转变为式(3b)化合物，
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法，其中将所述的式(1b)化合物转变为式(3c)化合物，
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法在制备式(A)化合物中的应用。
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法在制备式(A-1)化合物中的应用。
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法在制备式(A-2)化合物中的应用。
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法在制备式(3a)化合物中的应用。
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法在制备式(3)化合物中的应用。
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法在制备式(3b)化合物中的应用。
本发明的再一个实施方案是如上所述的方法在制备式(3c)化合物中的应用。
提供下列实施例帮助理解本发明。应当理解，可以在不离开本发明精神的情况下进行改进。
如果没有另外明确指出，使用下列简写 min分钟(s) h 小时(s) rt 室温 NMR核磁共振 GC 气相色谱 TLC薄层色谱 HPLC 高效液相色谱 dr非对映异构体比率 er对映异构体比率 ee对映异构体过量 mp熔点 实施例 实施例1 合成N，N-二乙基-草酸乙酯(8) 于室温，向30.00g草酸二乙酯(7，203.2mmol)中，加入42.2mL二乙胺(406.4mmol，2.0eq)。将无色透明溶液加热至回流(油浴温度90℃)，并且由HPLC监测反应。2.5h之后，将得到的黄-橙色液体冷却至室温，并且在旋转蒸发器(50℃，10毫巴)中除去全部挥发性化合物(乙醇，二乙胺)，得到粗产物(35.073g，100重量％)，为黄色液体。使用高真空蒸馏(bp85℃，于0.08毫巴)进行纯化，得到标题化合物(30.22g，174.4mmol，86重量％)，为无色液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(q，2H，J＝7.2Hz)，3.29(q，2H，J＝7.2Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)ppm。
实施例2 合成N，N-二乙基-2-氧代丁酰胺(9) 将63.95mL溴化乙基镁溶液(191.8mmol，1.10eq)用182.6mL二乙醚稀释。将该溶液冷却至-15℃，并且滴加30.20g的如从实施例1中得到的化合物(8)(174.4mmol)在60.4mL二乙醚中的溶液。将得到的粘性悬浮液于-15℃搅拌另外75min。随后，通过加入14.96mL乙酸(261.6mmol，1.5eq)，将反应猝灭。然后，加入35mL水，以溶解全部盐，并且移走冷却浴。15min之后，将混合物用200mL，pH-7-缓冲液洗涤两次，并且将有机相用20g硫酸钠干燥且过滤。将滤饼用40mL二乙醚洗涤。在旋转蒸发器(40℃/10毫巴)中蒸发溶剂之后，获得粗产物(26.33g，96重量％)，为黄色液体。使用高真空蒸馏(bp 86℃，于2.5毫巴)进行纯化，得到标题化合物(18.66g，118.7mmol，68重量％)，为无色液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.25(q，2H，J＝7.2Hz)，2.78(q，2H，J＝7.3Hz)，1.12-1.18(m，9H，J＝7.0Hz，J＝7.0Hz)ppm。
实施例3 合成2-乙基-2-羟基-3-甲基-戊-3-烯酸二乙基酰胺(10) 将500mL 1-甲基-1-丙烯基溴化镁溶液(250.0mmol，3.0eq)冷却至-78℃，之后通过管套慢慢地加入13.10g如从实施例2中得到的化合物(9)(83.2mmol)在262mL二异丙醚中的预冷却溶液(-78℃)。60min之后，加入250mL饱和氯化铵溶液，并且将混合物用250mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用25g硫酸钠干燥，并且过滤。将滤饼用50mL二氯甲烷洗涤。在旋转蒸发器(40℃，10毫巴)中除去溶剂之后，获得粗产物(18.05g，102重量％)，为黄色液体，其由高真空蒸馏(bp 65℃，于0.28毫巴)纯化，得到标题化合物(8.145g，38.18mmol)，为淡黄色液体，为E/Z异构体(E/Z＝5.1∶1)形式。通过使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)的柱色谱，得到(E)-异构体的分析样品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.68(m，1H)，5.28(s，1H)，3.40(m，4H)，1.96(dq，1H，J＝13.8Hz，J＝7.5Hz)，1.87(dq，1H，J＝13.7Hz，J＝7.2Hz)，1.67(d，3H，J＝6.8Hz)，1.57(br.s，3H)，1.15(t，3H，J＝6.8Hz)，1.08(t，3H，J＝6.9Hz)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz)ppm； (E)-异构体的13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.0，137.7，120.1，78.5，41.4，41.2，28.1，13.5，13.3，12.8，12.4，8.0ppm。
实施例4 合成2-N，N-三乙基-2-羟基-3-氧代-丁酰胺(11) 于-78℃，将臭氧鼓泡(150L/h)通过8.000g如从实施例3中得到的化合物(10)(37.50mmol)在400mL二氯甲烷中的搅拌溶液，直到出现蓝色。随后，将氩气鼓泡通过该溶液10min。随后加入28mL甲硫醚(375mmol，10.0eq)，并且使溶液慢慢地温热至室温过夜。将混合物用250mL水洗涤3次。将有机相用20g硫酸钠干燥，并且过滤。将固体用40mL二氯甲烷洗涤。在旋转蒸发器(40℃/10毫巴)中蒸发溶剂之后，得到粗产物(7.85g，104重量％)，为黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.19(s，1H)，3.41(m，2H)，3.29(q，2H，J＝7.1Hz)，2.19(s，3H)，2.01(dq，1H，J＝14.7Hz，J＝7.4Hz)，1.96(dq，1H，J＝15.3Hz，J＝7.2Hz)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，0.83(t，3H，J＝7.5Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.2，170.2，84.8，43.1，42.9，28.9，26.1，15.0，13.6，8.6ppm。
实施例5 合成5-二乙基氨基甲酰基-5-乙基-4-甲基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-羧酸乙酯(12) 于室温，向2.500g如实施例4中得到的化合物(11)(12.42mmol)和9.73mL丙二酸二乙酯(62.10mmol，5.0eq)在100mL乙醇中的溶液中，加入16.27g碳酸铈(49.68mmol，4.0eq)。26h小时之后，将黄色悬浮液冷却至0℃，并且在60分钟内滴加200mL盐酸水溶液(0.5M，65.25mmol，5.0eq)。随后在旋转蒸发器(50℃，5毫巴)中除去95mL乙醇，然后，加入200mL乙酸乙酯。将有机相用150mL盐水洗涤两次，用20g硫酸钠干燥并且过滤。将滤饼用40mL乙酸乙酯洗涤。在旋转蒸发器(50℃，5毫巴)中蒸发溶剂之后，在库格尔若蒸馏器(55℃，0.08毫巴)中去除挥发性成分。获得粗产物(6.758g，183重量％)，为黄色液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.36(q，2H，J＝7.1Hz)，3.58(m，1H)，3.12-3.48(m，3H)，2.50(s，3H)，2.35(dq，1H，J＝14.4Hz，J＝7.1Hz)，2.00(dq，1H，J＝14.4Hz，J＝7.3Hz)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，1.21(m，3H)，1.15(m，3H)，0.86(t，3H，J＝7.4Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.0，166.5，164.8，160.5，119.0，90.9，60.8，42.2，42.1，29.1，14.5，13.8，13.4，11.8，6.5ppm。
实施例6 合成5-二乙基氨基甲酰基-4-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-乙基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-羧酸乙酯(13) 于室温，向在3.0mL二甲基甲酰胺中的500.0mg如从实施例5中得到的化合物(12)(22.73mmol)中，加入3.0mL三(二甲基氨基)甲烷(17.3mmol，10.3eq)。反应混合物的颜色由橙色变为褐色，再变成绿色。17h之后，将混合物用50mL二氯甲烷稀释，用25mL盐酸水溶液(1.0M)洗涤，并且再用50mL盐水洗涤3次。将有机相用2g硫酸钠干燥，并且过滤。将滤饼用4mL二氯甲烷洗涤。在旋转蒸发器(50℃，5毫巴)中蒸发溶剂之后，得到粗产物，为橙色油(627.0mg，106重量％)，其在高真空旋转蒸发器(50℃，0.5毫巴)中从残余的二甲基甲酰胺中释放出来，得到标题产物(536.0mg，1.517mmol，90重量％)，为橙色晶体。
Mp105℃； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(br.，1H)，6.47(br.，1H)，4.32(m，2H)，3.52(dq，1H，J＝13.2Hz，J＝6.6Hz)，3.18(s，3H)，3.17(m，2H)，3.00(s，3H)，2.99(m，1H)，2.41(dq，1H，J＝14.3Hz，J＝7.0Hz)，2.03(dq，1H，J＝14.3Hz，J＝7.1Hz)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz)，1.08(t，3H，J＝7.0Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz)ppm； 13CNMR(100MHz，CDCl3)δ171.8，169.6，168.0，164.4，154.3，99.3，91.9，87.7，60.1，45.7，43.0，42.4，36.8，34.6，14.4，14.0，12.3，7.3ppm。
实施例7 使用DMFDMA备选合成5-二乙基氨基甲酰基-4-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-乙基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-羧酸乙酯(13) 于室温，向6.758g如从实施例5中得到的化合物(12)(22.73mmol)在40mL二甲基甲酰胺中得到的溶液中，加入40mL二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA，285.1mmol，12.5eq)。反应混合物的颜色由橙色变为褐色，再变成绿色。2.5h之后，将混合物用150mL二氯甲烷稀释，并且用150mL盐酸水溶液(1.0M)洗涤，随后用150mL盐水洗涤3次。将有机相用20g硫酸钠干燥，并且过滤。将滤饼用40mL二氯甲烷洗涤。在旋转蒸发器(50℃，5毫巴)蒸发溶剂之后，获得粗产物，为红-褐色液体。
实施例8 合成1-乙基-3，4-二氢代-1，3，4，5-四氢-呋喃并(furo)[3，4-c]吡啶-1-羧酸二乙基酰胺(14) 于室温，向10.63g如从实施例6或7中得到的化合物(13)(29，30.17mmol)在85mL二甲基甲酰胺中的溶液中，加入23.7g乙酸铵(301.7mmol，10.0eq)，导致生成亮红溶液，将其加热至80℃。19.25h之后，将混合物用150mL二氯甲烷稀释，并且相继用130mL水、130mL盐酸水溶液(0.5M)洗涤，随后用130mL盐水洗涤三次。将有机相用20g硫酸钠干燥，并且过滤。将滤饼用40mL二氯甲烷洗涤。在旋转蒸发器(50℃，5毫巴)蒸发溶剂之后，得到粗产物，为红色液体(6.611g，79重量％)。在库格尔若蒸馏器中去除全部挥发性成分。将剩余物通过在室温，与12mL庚烷/甲基叔丁基醚(1∶1)一起研磨，然后与8mL庚烷/甲基叔丁基醚1∶1)一起研磨，最后与10mL甲基叔丁基醚一起研磨而纯化，得到标题化合物(1.797g，6.46mmol，21重量％)，为紫色晶体。
Mp177℃； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.03(br.s，1H)，7.78(d，1H，J＝6.6Hz)，6.93(d，1H，J＝6.6Hz)，3.94(dq，1H，J＝13.7Hz，J＝7.4Hz)，3.50(dq，1H，J＝13.4Hz，J＝7.0Hz)，3.28(dq，1H，J＝14.3Hz，J＝7.2Hz)，3.17(dq，1H，J＝13.6Hz，J＝7.0Hz)，2.39(dq，1H，J＝14.5Hz，J＝7.4Hz)，2.09(dq，1H，J＝14.4Hz，J＝7.3Hz)，1.24(t，3H，J＝6.9Hz)，1.14(t，3H，J＝6.9Hz)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.2，166.6，166.2，160.3，141.9，112.7，104.5，89.0，42.7，31.7，14.7，12.4，7.6ppm。
实施例9 合成N，N-二乙基-2-羟基-2-(3-羟基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-丁酰胺(15) 于室温，向1.000g如从中实施例8得到的化合物(14)(3.595mmol)在40mL乙醇中的溶液中，加入2.215g氯化铈(III)(粉碎的，8.99mmol，2.5eq)。将悬浮液放入超声波浴中10min，然后通过水浴冷却至15℃。在3小时内，分6份加入2.40g氢硼化钠(61.1mmol，17eq)。于室温另外2h之后，将悬浮液倾倒在800mL饱和碳酸氢钠水溶液/盐水(1∶1)上，并且将混合物强力搅拌13h，之后用400mL二氯甲烷/乙醇(4∶1)萃取5次。将合并的有机萃取物在旋转蒸发器(50℃，5毫巴)中蒸发。得到粗产物，为紫-红色固体(879.6mg，87重量％)，将其通过与5.25mL二氯甲烷/甲基叔丁基醚(2∶1)一起研磨而纯化，得到标题化合物(623.2mg，2.21mmol，61重量％)，为白色固体。
Mp193℃； 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.68(br.s，1H)，7.32(d，1H，J＝7.1Hz)，6.41(d，1H，J＝7.0Hz)，6.06(s，1H)，4.68(t，1H，J＝5.9Hz)，4.37(d，2H，J＝5.9Hz)，3.05-3.40(m，4H)，2.07(dq，1H，J＝14.3Hz，J＝7.3Hz)，1.86(dq，1H，J＝14.3Hz，J＝7.3Hz)，1.01(t，3H，J＝7.0Hz)，0.74(t，3H，J＝7.0Hz)，0.68(t，3H，J＝7.4Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，DMSO)δ171.5，163.3，152.5，132.3，126.8，103.8，77.9，55.6，40.9，32.8，12.6，12.2，7.5ppm。
实施例10 合成4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4H-吡喃并(pyrano)[3，4-c]吡啶-3，8-二酮(16) 于0℃，向560.0mg如从实施例9中得到的化合物(15)(1.983mmol)在11.2mL二甲氧基乙烷中的悬浮液中，滴加1.68mL浓盐酸水溶液(36.5％)(19.83mmol，10.0eq)。15min后，移走冰浴，并且强力搅拌三相混合物。4h之后，将混合物在旋转蒸发器(27℃，5毫巴，然后1毫巴)中蒸发至干燥。得到粗产物，为淡黄色半固体(805.4mg，194重量％)。将333.3mg粗产物通过与0.7mL甲醇一起，在室温研磨18h而纯化，得到标题化合物(168.7mg，0.425mmol，98重量％)，为白色晶体。
Mp227℃(分解)。
1H NMR(300MHz，CDCl3/MeOH(1∶1))δ7.18(d，1H，J＝6.8Hz)，6.44(d，1H，J＝7.0Hz)，5.31(d，1H，J＝16.2Hz)，4.97(d，1H，J＝16.2Hz)，1.65(m，2H)，0.76(t，3H，J＝7.3Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，DMSO)δ171.9，158.2，149.2，134.0，118.4，101.4，71.3，64.5，29.8，7.0ppm。
实施例11 合成2-氧代-丁酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-环己酯(17) 将2.28g 2-氧代丁酸(2，22.11mmol，1.3eq)，4.04g(-)-8-苯基薄荷醇(18，17.02mmol，1.0eq)和169.9mg一水合对甲苯磺酸(0.884mmol，0.52eq)在48mL苯中的溶液加热至回流20h 35min。在冷却至室温后，将溶液用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，随后用50mL水和50mL盐水洗涤。将有机相用5g硫酸钠干燥，并且过滤。将滤饼用10mL苯洗涤。将有机相在旋转蒸发器(40℃，20毫巴)中蒸发至干燥，得到标题化合物(4.98g，92重量％)，为无色固体。
[α]D20(c＝0.827g/dL，CHCl3)＝+1.3； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.27(m，4H)，7.09(m，1H)，4.95(td，1H，J＝10.7Hz，J＝4.5Hz)，2.36(dq，1H，J＝19.4Hz，J＝7.1Hz)，2.19(dq，1H，J＝19.4Hz，J＝7.1Hz)，2.14(m，1H)，1.84(m，2H)，1.69(m，1H)，1.50(m，1H)，1.31(s，3H)，1.22(s，3H)，1.10-1.40(m，3H)，0.94(t，3H，J＝7.1Hz)，0.89(d，3H，J＝6.4Hz)ppm。
实施例12 合成(2S)-2-乙基-2-羟基-3-甲基-丁-3-烯酸(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-环己酯(19) 于-78℃，向4.200g如从实施例11中得到的化合物(17)(13.27mmol)在168mL四氢呋喃中的溶液中，滴加39.8mL溴化异丙烯基镁(19.91mmol，1.5eq)。在另外50min之后，通过加入110mL饱和氯化铵水溶液，将反应混合物猝灭，并且用110mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用110mL盐水洗涤，用15g硫酸钠干燥，并且过滤。将滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤。将有机相在旋转蒸发器(40℃，8毫巴)中蒸发至干燥，得到标题化合物(4.790g，101重量％，dr＝93∶7)，为黄色油。
[α]D20(c＝0.615g/dL，CHCl3)＝-44.0； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.29(m，5H)，5.11(br.s，1H)，4.97(m，1H)，4.84(td，1H，J＝10.8Hz，J＝4.2Hz)，2.83(br.s，1H)，2.09(m，1H)，1.97(m，1H)，1.74(s，3H)，1.31(s，3H)，1.21(s，3H)，0.90-1.80(m，8H)，0.87(d，3H，J＝6.4Hz)，0.80(t，3H，J＝7.4Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.9，151.0，144.5，128.2，125.4，125.4，113.1，79.7，77.8，49.9，41.0，39.9，34.5，31.4，28.8，27.3，27.1，26.4，21.7，19.3，7.8ppm。
实施例14 合成(S)-2-乙基-2-羟基-3-甲基-丁-3-烯酸(20) 将3.025g如从实施例12中得到的化合物(19)(8.435mmol)在40mL甲醇/四氢呋喃(1∶1)中的溶液用16.9mL氢氧化锂水溶液(1.0M，16.9mmol，2.0eq)处理。将得到的无色悬浮液加热至110°18.5h，从而提供微褐色溶液。在冷却至室温后，将反应混合物用150mL甲基叔丁基醚和150mL氢氧化锂水溶液稀释。将水相用150mL甲基叔丁基醚萃取超过一次，以除去助剂(-)-8-苯基薄荷醇。随后通过加入10％硫酸氢钾水溶液，将水相调节至pH 2。将水相用100mL的氯仿/乙醇(4∶1)混合物萃取4次。将合并的有机相在旋转蒸发器(40℃，10毫巴)中蒸发至干燥，并且得到标题化合物(931.4mg，77重量％)，为黄色固体。
[α]D20(c＝0.251g/dL，CHCl3)＝-11.9； mp77℃； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.26(s，1H)，5.06(br.s，1H)，2.04(dq，1H，J＝14.2Hz，J＝7.2Hz)，2.04(dq，1H，J＝14.3Hz，J＝7.4Hz)，1.85(s，3H)，0.94(t，3H，J＝7.4Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ179.4，144.3，113.5，79.9，29.1，19.1，7.7ppm。
实施例15 合成(S)-2-乙基-2-羟基-3-甲基-丁-3-烯酸二乙基酰胺(21) 于-15℃，向1.000g如从实施例14中得到的化合物(20)(6.95mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液中，滴加2.5mL N-乙基二异丙胺(14.60mmol，2.1eq)，并且在另外8min之后，加入1.53mL亚硫酰氯(20.85mmol，3.0eq)。在50min之后，使用注射泵滴加7.22mL二乙胺(69.5mmol，10.0eq)在20mL二氯甲烷中的溶液(加入时间60min)。使反应混合物慢慢地温热至室温过夜。将反应混合物用50mL二氯甲烷稀释，然后用50mL盐酸水溶液(1.0M)洗涤。将有机相用5g硫酸钠干燥，并且过滤。将固体用10mL二氯甲烷洗涤。在旋转蒸发器(40℃/10毫巴)蒸发溶剂之后，得到粗产物(1.36g，98重量％)，为黄色油，其由采用庚烷/乙酸乙酯(9；1)的柱色谱纯化，得到标题化合物(0.900g，4.515mmol，65重量％，er＝93.46.6)，为黄色油。
[α]D20(c＝0.990g/dL，CHCl3)＝+63.3； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.27(s，1H)，5.12(br.s，1H)，5.03(m，1H)，3.42(m，4H)，2.00(dq，1H，J＝13.9Hz，J＝7.4Hz)，1.91(dq，1H，J＝14.0，Hz，J＝6.9Hz)，1.71(s，3H)，1.16(t，3H，J＝6.9Hz)，1.12(t，3H，J＝6.9Hz)，0.88(t，3H，J＝7.4Hz)ppm； 13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.3，146.9，111.5，77.5，41.4，41.1，28.2，18.9，13.1，12.2，7.8ppm。
实施例16 合成(S)-2-N，N-三乙基-2-羟基-3-氧代-丁酰胺(22) 于-78℃，使臭氧鼓泡(150L/h)通过595.0mg如从实施例15中得到的化合物(21)(2.985mmol)在29.8mL二氯甲烷中的搅拌溶液，直到出现蓝色。随后，使氩气鼓泡通过该溶液20min。随后加入2.21mL甲硫醚(200.7mmol，10.0eq)，并且使溶液慢慢地温热至室温过夜。将混合物用20mL水洗涤3次。将有机相用5g硫酸钠干燥，并且过滤。将固体用10mL二氯甲烷洗涤。在旋转蒸发器(24℃/10毫巴)中蒸发溶剂之后，得到标题化合物(587.3mg，98重量％)，为黄色油。
[αD20(c＝g/dL，CHCl3)＝+77.1。其它的分析数据按照实施例4的外消旋形式。
实施例17 合成(S)-5-二乙基氨基甲酰基-5-乙基-4-甲基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-羧酸乙酯(23) 根据实施例5中所述的程序，将在23mL乙醇中的587.3mg如从实施例16中得到的化合物(22)(2.918mmol)和2.29mL丙二酸二乙酯(14.59mmol，5.0eq)用3.822g碳酸铈(11.67mmol，4.0eq)处理，得到粗产物(1.224g，141重量％)，为黄色液体(er＝94.15∶5.85)。
[αD20(c＝1.025g/dL，CHCl3)＝-134.8。其它的分析数据按照实施例5的外消旋形式。
实施例18 合成(S)-5-二乙基氨基甲酰基-4-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-5-乙基-2-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-羧酸乙酯(24) 根据实施例6中所述的程序，将在7.3mL二甲基甲酰胺中的1.220g如从实施例17中得到的化合物(23)(4.103mmol)用7.55mL三(二甲基氨基)甲烷(42.26mmol，10.3eq)处理，得到粗产物，为橙色油(1.463mg，101重量％)。
[α]D20(c＝1.020g/dL，CHCl3)＝-238.9。其它的分析数据按照实施例6的外消旋形式。
实施例19 合成(S)-1-乙基-3，4-二氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃并[3，4-c]吡啶-1-羧酸二乙基酰胺(25) 根据实施例8中所述的程序，将在11.7mL二甲基甲酰胺中的1.462g如从实施例18中得到的化合物(24)(4.148mmol)用3.263g乙酸铵(41.48mmol，10.0eq)处理，得到为红色液体的粗产物(3.175g，275重量％)。在库格尔若蒸馏器(50℃，0.05毫巴)中除去全部挥发性成分。将剩余物(402.8mg，35重量％)在室温通过与4.8mL甲基叔丁基醚一起研磨18h而纯化，得到标题化合物(329.2mg，1.18mmol，29重量％，er＝93.26∶6.74)，为黄色晶体。
mp199℃； [α]D20(c＝0.364g/dL，CHCl3)＝-67.9。
其它的分析数据按照实施例8的外消旋形式。
实施例20 合成(S)-N，N-二乙基-2-羟基-2-(3-羟基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-丁酰胺(26) 根据实施例9中所述的程序，将在28mL乙醇中的694.0mg如从实施例19中得到的化合物(25)(2.494mmol)用1.537g氯化铈(III)(粉碎的，6.235mmol，2.5eq)和1.081g氢硼化钠(27.4mmol，11eq)处理，得到粗产物，为米黄色固体(576.0mg，82重量％)，于60℃，将其重新溶解于10mL甲醇中。将该溶液倾倒在88mL饱和碳酸氢钠水溶液/盐水(1∶1)上，并且将得到的悬浮液搅拌另外24h，之后用88mL二氯甲烷/乙醇混合物(4∶1)萃取5次。将合并的有机萃取物在旋转蒸发器(50℃，5毫巴)中蒸发，得到标题化合物(461.5mg，1.63mmol，66重量％)，为灰白色固体。
mp174℃(分解)； [α]D20(c＝0.253g/dL，CHCl3)＝-81.8。
其它的分析数据按照实施例9的外消旋形式。
实施例21 合成(S)-4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4H-吡喃并[3，4-c]吡啶-3，8-二酮(27) 根据实施例10中所述的程序，将在9.2mL二甲氧基乙烷中的461.0mg如从实施例20中得到的化合物(26)用1.38mL浓盐酸水溶液(36.5％，16.33mmol，10.0eq)处理，得到粗产物，为微黄色固体(722.8mg，212重量％)，将其与2.2mL甲醇一起于室温搅拌过夜。将混合物过滤，并且将标题化合物用另外的2.2mL甲醇洗涤，得到纯化产物，为白色晶体(117.4mg，34重量％，er＝95.0∶5.0，采用手性HPLC)。
mp226℃(分解)； [α]D20(c＝0.168g/dL，MeOH)＝+102.6(对于er＝98.1∶1.9的样品)。
其它的分析数据按照实施例10的外消旋形式。
权利要求
1.一种用于制备式(1)化合物的方法，
其中
a)式(I)化合物
在式HNR2R3的胺存在下反应，得到式(II)化合物，
b)所述的式(II)化合物在乙基-碱存在下进一步反应，得到式(III)化合物，
c)所述的式(III)化合物进一步与式(IV)化合物反应，
得到式(V)化合物，
d)所述的式(V)化合物在臭氧存在下进一步反应，得到式(VI)化合物，
e)所述式(VI)化合物在式(VII)化合物和碱存在下进一步反应，
得到式(VIII)化合物，
f)所述的式(VIII)化合物在二(C1-C6)-烷基甲酰胺二(C1-C6)-烷基缩醛或式(R7R8N)3-CH的化合物存在下进一步反应，得到式(IX)化合物，
g)所述式(IX)化合物在乙酸铵存在下进一步反应，得到式(X)化合物，
h)所述的式(X)化合物在碱金属氢硼化物和稀土金属盐存在下进一步反应，得到式(XI)化合物，
和
j)所述的式(XI)化合物在浓无机酸存在下进一步反应，得到式(1)化合物；
其中
R，R1，R7和R8相互独立地为(C1-C6)-烷基；
R2，R3和R4独立地表示(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基；和
R5和R6都是相同或不同的(C1-C6)-烷基，或芳基。
2.根据权利要求1的方法，其用于制备式(1a)化合物，
其中
aa)式(2)化合物
在式R9OH的手性仲醇存在下反应，得到式(IIIa)的酯，
bb)所述的式(IIIa)的酯与式(IVa)化合物进一步反应，
得到式(Va)化合物
cc)在碱金属-或碱土金属氢氧化物存在下，任选在过氧化氢存在下，进行式(Va)化合物的酯解离，得到式(Vb)化合物，
dd)所述的式(Vb)化合物在叔胺和亚硫酰氯存在下进一步反应，之后加入式HNR2’R3’的胺，得到式(Vc)化合物，
和
根据权利要求1的反应步骤d)至j)，进行进一步的反应，得到式(1a)化合物，
其中
R2’具有根据权利要求1的R2的含义；
R3’具有根据权利要求1的R3的含义；
R4’具有根据权利要求1的R4的含义；
-OR9表示
或
并且
R10和R10’独立地表示芳基或(C3-C12)烷基，其是未取代的或被苯基取代的；
R11为氢或(C1-C6)烷基；和
R12和R12’独立地表示芳基。
3.根据权利要求2的方法，其中-OR9表示
；或
4.根据权利要求2的方法，其中-OR9表示
5.根据权利要求1的方法，其用于制备式(1b)化合物，
其中
aaa)式(2)化合物
在式R18OH的手性仲醇存在下反应，得到式(IIIb)的酯，
bbb)所述式(IIIb)的酯与根据权利要求2的式(IVa)化合物进一步反应，
得到式(Vd)化合物
ccc)在碱金属-或碱土金属氢氧化物存在下，任选在过氧化氢存在下，进行式(Vd)化合物的酯解离，得到式(Ve)化合物，
ddd)所述的式(Ve)化合物在叔胺和亚硫酰氯存在下进一步反应，之后加入根据权利要求2的式HNR2’R3’的胺，得到式(Vf)化合物，
并且
根据权利要求1的反应步骤d)至j)，进行进一步的反应，得到式(1b)化合物，
其中
R2’具有根据权利要求2的含义；
R3’具有根据权利要求2的含义；
R4’具有根据权利要求2的含义；
-OR18表示
或
和
R10和R10’独立地表示芳基或(C3-C12)烷基，其是未取代的或被苯基取代的；
R11为氢或(C1-C6)烷基；和
R12和R12’独立地表示芳基。
6.根据权利要求1的方法，其中
R，R1，R2，R3，R5和R6为乙基；并且
R4，R7和R8为甲基。
7.根据权利要求2的方法，其中
R2’和R3’为乙基；
R4’为甲基；并且
-OR9为
8.根据权利要求2的方法，其中将所述的式(1a)化合物通过下面的方法转变为式(A)化合物，
a)在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，乙基二苯膦(EtPPh2)和二甲基乙酰胺(DMA)存在下，使所述的式(1a)化合物与式(B)化合物进一步反应，
得到式(C)化合物
并且
b)在乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)，乙酸钾(KOAc)，三苯膦(Ph3P)，溴化四丁基铵(Bu4NBr)和乙腈(MeCN)存在下，所述的式(C)化合物进一步反应，得到相应的式(A)化合物，
其中
R13，R14，R15，R16和R17独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-C6)烷基；-O-(C1-C6)烷基；-S-(C1-C6)烷基；羟基；氨基；单(C1-C6)烷基氨基；二(C1-C6)烷基氨基；硝基；三氟甲基；并且
R13和R14与它们连接的碳原子一起也可以形成6-元不饱和环状烃，其中一个或两个碳原子任选被氮代替，并且其是未取代的或被(C1-C6)烷基取代一次。
9.根据权利要求1的方法，其中将所述的式(1)化合物通过下面的方法转变为式(A-1)化合物，
a)在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，乙基二苯膦(EtPPh2)和二甲基乙酰胺(DMA)存在下，使所述的式(1)化合物与根据权利要求8的式(B)化合物进一步反应，
得到式(C-1)化合物，
和
b)在乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)，乙酸钾(KOAc)，三苯膦(Ph3P)，溴化四丁基铵(Bu4NBr)和乙腈(MeCN)存在下，所述的式(C-1)化合物进一步反应，得到相应的式(A-1)化合物，
其中
R13，R14，R15，R16和R17具有权利要求8中给出的含义。
10.根据权利要求5的方法，其中将所述的式(1b)化合物通过下面的方法转变为式(A-2)化合物，
a)在偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，乙基二苯膦(EtPPh2)和二甲基乙酰胺(DMA)存在下，使所述的式(1b)化合物与根据权利要求8的式(B)化合物进一步反应，
得到式(C-2)化合物，
并且
b)在乙酸钯(II)(Pd(Oac)2)，乙酸钾(KOAc)，三苯膦(Ph3P)，溴化四丁基铵(Bu4NBr)和乙腈(MeCN)存在下，所述的式(C-2)化合物进一步反应，得到相应的式(A-2)化合物，
其中
R13，R14，R15，R16和R17具有权利要求8中给出的含义。
11.根据权利要求8的方法，其中将所述的式(1a)化合物转变为式(3a)化合物，
12.根据权利要求8的方法，其中将所述的式(1a)化合物转变为式(3)化合物，
13.根据权利要求2的方法在制备根据权利要求8的式(A)化合物中的应用。
14.根据权利要求1的方法在制备根据权利要求9的式(A-1)化合物中的应用。
15.根据权利要求5的方法在制备根据权利要求10的式(A-2)化合物中的应用。
16.根据权利要求2的方法在制备根据权利要求12的式(3)化合物中的应用。
17.根据权利要求2的方法在制备根据权利要求11的式(3a)化合物中的应用。
18.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明提供制备式(1)化合物的方法，该化合物在制备喜树碱(CPT)中是关键的中间体。对于开发新抗癌药，此化合物继续用作有吸引力和有前途的引导结构。
文档编号C07D491/22GK101128467SQ200680005619
公开日2008年2月20日 申请日期2006年2月14日 优先权日2005年2月22日
发明者勒内·彼得斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司