专利名称：：皂角苷配基的立体定向合成方法
技术领域：
：本发明涉及皂角苷配基的立体定向合成方法。
背景技术：
：有人曾指出，某些皂角苷配基与它们的衍生物(更具体地说，含有5卩氢原子的皂角苷配基，尤其是含有3-羟基与5(3氢原子的化合物，如菝葜皂角苷酉己基(sarsasapogenin)、表菝葜皂角苷配基(episarsasapogenin)、异菝葜皂角苷配基(smilagenin)和表异菝葜皂角苷配基(epismilagenin)可用于治疗认知障碍等病症。对这种活性的描述参见例如WO99/48482、WO99/48507、WO01/49703、WO02/079221与WO01/23406，以上说明书的公开内容均以参照的形式引入本文。本发明中用于命名所述的环状系统与碳原子位置的示意图与这些在先出版物提供的示意图相同。文献中描述了3-羟基甾族化合物与3-羟基甾族皂角苷配基的合成方法。例如，通过使用在四氢呋喃与甲醇中的硼氢化钠或使用在二乙醚中的氢化锂铝，已经实施了从相应的3-酮-5a-H甾族化合物合成3p-羟基-5a-H甾族化合物的方法(Helv.Chim.Acta,66,192-217(1983))。专利号为3，875，195(1975)的美国专利(其公开内容以参照的形式引入本文)描述了在加压条件下在低级羧酸中用兰尼镍(Raneynickel)与氢气将3-酮-5(3-H甾族化合物催化还原成3j3-羟基-5p-H甾族化合物的方法。其研究人员指出，经米尔文-庞道夫-汶尔莱还原反应(MPV)得到了3a-羟基甾族化合物与3P-羟基甾族化合物以等比例存在的混合物。据报道这种混合物很难分离。最初于1970年代早期引入了常称为Selectrides⑧的高受阻三垸基氢化硼系列还原剂(Brown等人，J.Am.Chem.Soc.94,7159-7161(1972)，自那以来，出现了大量出版物，其中提到将这些还原剂应用于某些甾醇的合成方法中。例如，在Steriods，36，299-303(1980);Steriods,45，39-51(1985);J.Chem.Soc,Commun.1239-1240(1982);Tetrahedron,40,851-854(1984);Helv.Chim.Acta,66,192-217(1983);美国专利第6,150,336号(2000);以及Tetrahedron,45，3717-3730(1989)(以上公开内容均以参照的形式引入本文)中，述及将特定的3-酮-5卩甾族化合物与3-酮-5a甾族化合物经立体定向选择性还原为相应的3p-羟基，5|3-H甾醇与3a-羟基，5a-H甾醇。关于甾族皂角苷配基，现有技术中述及了异菝葜皂角苷配基的合成方法在异丙醇中，用异丙氧基铝还原菝葜酮而得到，即MPV还原反应(Marker等人，J.Amer.Chem.Soc.，62,2525(1940))。Marker曾经报道，菝葜皂角苷酮发生MPV还原反应生成的产物是由菝葜皂角苷配基与表菝葜皂角苷配基组成的混合物(Marker和Rohrmann，J.Amer.Chem.Soc.，61,943(1939))。这些出版物中的公开内容均以参照的形式引入本文。现有技术也曾报道了某些催化加氢反应，具体例子是Blunden报道的用惕告精酮(tigogenone)制得表惕告吉宁(epitigogenin)的制备法，该方法是在含2%盐酸的冰醋酸中，使用亚当斯催化剂(氧化铂(IV))使惕告精酮发生加氢反应来制备表惕告吉宁(J.Nat.Prod.42，478-482(1979);OnderstepoortJ.Vet.Res"61,351-359(1994))。Marker曾报道过在乙醇中用亚当斯催化剂使菝葜皂角苷酮发生氢化作用获得表菝葜皂角苷配基的方法(Marker和Rohrmann,J.Amer.Chem.Soc.,61，943(1939))。现有技术也曾报道过硼氢化钠的还原作用，其具体例子是Miles报道的用硼氢化钠从菝葜皂角苷酮制得表菝葜皂角苷配基的制备法(J.Agric.FoodChem.,41,914-917(1993))。现有技术还曾报道过氢化锂铝的还原作用，其具体例子是Djerassi报道的从异菝葜皂角苷酮制得表异菝葜皂角苷配基的制备法(J.Am.Chem.Soc.,74，422-424,(1952))，以及Lajis报道的从菝葜皂角苷酮制得表菝葜皂角苷配基的制备法(Steroids,58,387-389(1993))。这些出版物中的公开内容均以参照的形式引入本文。美国专利第5,703,052号(1997)、第5,807,834(1998)与第5，939，398号(1999)(其公开内容均以参照的形式引入本文)报道了在低温下使用K-Selectride⑧制取3a-羟基-5a-H皂角苷配基的合成方法。在WO02/079221(2002年10月10日公开)的实施例6中，述及了使用三叔丁氧基氢化锂铝还原菝葜皂角苷酮以合成表菝葜皂角苷配基的方法。但此出版物并非在所有国家均属于现有技术。本发明致力于提供一种较好的立体定向合成3-羟基-5(3-H甾族皂角苷配基的方法，所述的3-羟基-5(3-H甾族皂角苷配基更优选是上述WO99/48482、WO99/48507、WO01/49703、WO02/079221与WO01/23406中所定义并描述的3(3-羟基-5p-H皂角苷配基以及它们的衍生物，诸如可用作前药的相应的皂苷类以及例如盐类与酯类等其它生理学上可接受的形式。在最优选的实施方案中，本发明致力于提供一种合成以下物质的高效的立体定向合成方法菝葜皂角苷配基、异菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基、表异菝葜皂角苷配基与它们的前药，及其它生理学上可接受的形式。
发明内容在本发明的第一方面，提供了一种立体定向制备3-羟基邻-H甾族皂角苷配基或其衍生物的方法，该方法包括使用还原剂来还原3-酮-5p-H甾族皂角苷配基的步骤，所使用的还原剂包括受阻有机硼烷或有机铝氢化物。先由上述立体定向还原方法得到3-羟基-5p-H甾族皂角苷配基，随后可利用例如现有技术已知的衍生化技术将其转化为所需的衍生物形式。上述的转化过程可就地进行或在不同的反应体系中进行，并且可与所述还原反应同时进行或在所述还原反应之后进行。此处所用的"受阻有机硼垸"一词特指三垸基碱金属硼氢化物还原剂或三芳基碱金属硼氢化物还原剂，如三仲丁基硼氢化锂，三戊基硼氢化锂或三苯基硼氢化锂，或锂被钾或钠取代后的相应的还原剂。所述垸基优选包含17个碳原子，进一步优选包含37个碳原子。所述芳基优选包含612个碳原子，且可具有垸基作为取代基。这些还原剂有时被统称为"Selectride"还原齐lj，但是，这里用术语"Sdectride"不是为了要将本发明限制到只能从任何特定制造商或来源地得到还原剂，应当理解的是，来自任何制造商和来源地的此类还原剂均可使用。更详细的讨论可参考J.Seyden-Penne(VCH出版公司)所编写的"有机合成中铝氢化物和硼氢化物的还原作用(ReductionsbytheAlumino-andBorohydridesinOrganicSynthesis)"。在本发明中使用的受阻有机硼烷优选三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)、三仲丁基硼氢化钾(K-Selectride)、三仲丁基硼氢化钠(N-Selectride)、三戊基硼氢化锂(LS-Selectride)、三戊基硼氢化钾(KS-Selectride)、三苯基硼氢化钾和三苯基硼氢化锂。在本发明中，"有机铝氢化物"特指任何包括铝和氢化物部分及有机基团(如烷基或垸氧基，优选是包含17个碳原子的垸基或垸氧基)的还原剂，如二-(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Red-A1⑧)、二异丁基铝氢化物(DIBAL)或三叔丁氧基铝氢化锂(LTBA)。更详细的讨论可参考由J.Seyden-PenneCVCH出版公司)所编写的"有机合成中铝氢化物和硼氢化物的还原作用"。在本发明中优选使用的有机铝氢化物是Red-Al、DIBAL禾口LTBA。在本发明中，与皂角苷配基相关的"衍生物"一词特指可作为前药的相应的皂角苷和例如盐和酯等其它生理学上可接受的形式。皂角苷配基与其衍生物之间的互变很容易通过现有技术中众所周知的反应进行。皂角苷配基的衍生物形式可在分子的一个或多个位置上带上衍生基团。例如，皂角苷和它的酯衍生物可在A环的3位上携带衍生基团。"皂角苷配基"这一表述在此包括了其所有的衍生物形式，除非从上下文能明显得出相反的结论。与本发明的第三方面(将在随后讨论)相关联的"衍生物"一词是特指皂角苷配基的活性衍生物，该衍生物在该反应中是有用的。通过选用合适的还原剂，本方法可利用市售的或易于制备的起始原料以较高或极高的总产率(例如，约高于80%的转化率)制备一系列3a-羟基，5(3-H皂角苷配基和3(3-羟基，5p-H皂角苷配基和它们的衍生物，所获得的产物呈实质上的纯态或为至少以立体异构纯为主的形态。该方法通常可避免难度较大的异构体混合物分离。在本发明以前，未曾将受阻有机硼垸或有机铝氢化物还原剂用于还原3-酮-5f3-H甾族皂角苷配基。表菝葜皂苷配基的Miles制备法(见J.Agric.FoodChem,41,914-917(1993))(其公开内容以参照的形式引入本文)使用硼氢化钠作为还原剂，尽管报道此研究工作时，选择性更好的试剂LTBA己为人知。当还原剂是相对高受阻的有机硼垸(有机基团的碳原子数大于约2)时，得到的皂角苷配基应主要是3(3-羟基，5p-H皂角苷配基。当还原剂是相对低受阻的有机硼烷(有机基团的碳原子数最多约为2)时，得到的皂角苷配基应主要是3a-羟基，5p-H皂角苷配基。当还原剂是有机铝氢化物时，得到的皂角苷配基应主要是3a-羟基,5P-H皂角苷配基。在此，使用3-酮,5(3-H皂角苷配基这一表述是为了方便起见，其指的是用于还原反应的起始原料，但并不一定意味着在分子的其它部分(如在A环以外)均已饱和或没有酮基存在，如果必要的话，只要适当保护分子中其它部分存在的任何不需要的活性点即可。起始原料3-酮,5(3-H皂角苷配基与所需的最终产物可在分子中除A环的3位外的多个位置有所不同；此时，应采用本领域技术人员所熟知的方式进行必要的转化，以这种转化作为获得所需最终产物的全合成路线的一部分。起始原料3-酮,5p-H甾族皂角苷配基可通过氧化相应的3-羟基皂角苷配基得到。例如，如Miles所述，通过吡啶鑰重铬酸盐进行氧化已制得菝葜皂角苷酮C/^gWcFoodC7zem.,41,914-917(1993));或者采用Blunden0/42,478-482(1979))及WO-98/07741中所述的Jones氧化反应制得菝葜皂角苷酮；以上公开内容均以参照的形式引入本文。利用a,p不饱和酮的双键的还原反应，己由薯蓣皂苷酮(本身由薯蓣皂苷配基氧化得到)制得异菝葜皂角苷酮(Marker等人，Jj附.C&m.2525(1940),Irismetov&Goryaev，/zv.J^7diVm^i^z.5"5"尺A%/w.，2，47-52(1981》。本发明的一个优选的具体实施方案为起始原料3-酮，5P-H甾族皂角苷配基可由相应的A4，3-酮甾族皂角苷配基(如薯蓣皂苷酮)通过多相催化加氢过程制备。多相催化加氢使A4，3-酮甾族皂角苷配基主要转化为相应的5(3-H3-酮产物，例如异菝葜皂角苷酮，然后按照本发明的第一方面所述将其还原。多相催化加氢过程可适当地使用氢气和钯催化剂在有机溶剂中进行。钯催化剂优选负载在硫酸钡、碳酸钙、石墨或碳等载体上。优选的钯为预还原态。以薯蓣皂苷酮为起始原料，催化加氢后用受阻有机硼垸还原剂还原异菝葜皂角苷酮，得到的产物是异菝葜皂角苷配基。以薯蓣皂苷酮为起始原料，催化加氢后用有机铝氢化物还原剂还原异菝葜皂角苷酮，得到的产物是表异菝葜皂角苷配基。本发明在第二方面提供了将3a-羟基-5p-H甾族皂角苷配基及其衍生物转化为3(3-羟基-5(3-H甾族皂角苷配基及其衍生物的方法，该方法包括，在适于在3-位发生伴随有反转的亲核取代反应的条件下，使3a-羟基-5l3-H甾族皂角苷配基的3-羟基活化衍生物与亲核试剂接触，随后可根据需要选择性地调整所需3-取代基。该反应按SN2反应机理进行，生成所需的反转产物。可特别提到的一个反应方法是三信(Mitsonobu)反应(Hughes,OrganicReactions,42，337-400(1992))。当这样一个反应方法应用到皂角苷配基上时，3-羟基皂角苷配基经由它的3-羟基活化态成为相应的3-酯，同时3位上发生反转。所用的试剂是二烷基偶氮二羧酸酯、三芳基膦以及与所期望得到的酯对应的合适的有机酸或其盐。术语"烷基"优选含17个碳原子的烷基。术语"芳基"优选含612个碳原子的芳基，这样的芳基可选择性地具有烷基作为取代基。另一可供选择的反应方法可包括能够参与亲核取代反应的皂角苷配基的活化衍生物的初始制备，如3-0位上磺化的有机磺化衍生物，例如3-甲磺酸酯衍生物或3-甲苯磺酸酯衍生物。根据本发明的第二方面，当上述反应中所使用的有机酸含有例如氨基等基团时，如不希望其参与反应，可用传统的方式对此基团加以适当的保护。综上所述，本发明提供了从易于获得的原料如薯蓣皂苷配基来合成有用的甾族皂角苷配基如异菝葜皂角苷配基或表异菝葜皂角苷配基的一种方法，该方法使用选择性还原反应来控制立体化学，该方法由以下的这些特定的化合物表示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本发明的方法可用于制备3-羟基5|3-H甾族皂角苷配基，如菝葜皂角苷配基、异菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基和表异菝葜皂角苷配基及它们的衍生物。皂角苷配基的前药及其它生理学上可接受的形态可用传统的方式从所述的3-羟基化合物获得，此内容在下面有详细描述。具体实施例方式皂角苷配基最终产物本发明的方法优选用于制备选自由下列通式表示的化合物的皂角苷配基最终产物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，R!、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs和R9彼此相互独立，并且是H、Cm院基、OH或011(此处11=(36.12芳基或Cl4院基)；或R5和R6可一起表示=0(羰基)或被保护的羰基，在碳中心3位(g卩，A环上与基团Ru)相连的碳)的立体化学性既可为R构型也可为S构型，而且R10可以是羟基、0-违接的糖基团或任何有机酯基(包括脂肪酸酯和氨基酸酯)。除了上述通式中用楔形线与虚线习惯表示法标明的位置，及立体专一性是本发明的特征外，该通式中的立体化学是非特定性的，它包括了所有的立体异构体与异构体混合物。在这里使用的"生理学上可接受的前药"一词指的是本发明中的那些有用化合物的符合以下条件的前药，以及在可能的情况下本发明中的化合物的两性离子形式在可靠的医学诊治范围内，可用于与人体及低等动物的组织接触使用，而无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等；这些前药与合理的收益/风险比相匹配，且对于其预期用途是有效的。术语"前药"是指在活体内可迅速转化产生由上述通式表示的母体化合物的化合物，如通过血液里的水解作用产生所述母体化合物。以下文献中提供了前药的详尽讨论DesignofProdrugs,H.Bundgaard，Ed.,Elsevier,1985;MethodsinEnzymology，K.Widder等人，Ed"AcademicPress,42，p.309-396，1985;ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen禾QH.Bundgaard,Ed.,Chapter5;DesignandApplicationsofProdrugs,p.113-193,1991;AdvancedDrugDeliveryReviews,H.Bundgaard,8,p.1-38(1992);JournalofPharmaceuticalSciences,77，p.285(1988);Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，p.692(1984);Pro-drugsasNovelDeliverySystems,T.Higuchi禾卩V.Stella，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche,Ed.,AmericanPharmaceuticalAssociation禾口PergamonPress,1978,以上文献均以参照的形式引入本发明。"生理学上可接受的盐"是指由本发明中的化合物形成的相对无毒性的无机酸加成盐、有机酸加成盐与碱加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备或单独与经纯化的化合物反应得到。例如参见S.M.Berge等人，PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,66:p.1-19(1977)，此文献以参照的形式引入本发明。这里所用的术语"有机酯"是指由R1Q为羟基的这种化合物与能成酯的有机酸发生反应所形成的任何酯或其活化衍生物。举例说来，该有机酸可以是脂肪族羧酸或氨基酸。该有机酯基可非限制性地选自例如cathylate(乙氧基羰氧基)、醋酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、正丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、正己酸酯、异己酸酯、二乙基醋酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、苯甲酸酯、苯乙酸酯、苯基丙酸酯、肉桂酸酯、邻苯二酰、甘氨酸酯、丙氨酸酯、缬氨酸酯、苯基丙氨酸酯、异亮氨酸酯、甲硫氨酸酯、精氨酸酯、天冬氨酸酯、半胱氨酸酯、谷氨酸酯、组氨酸酯、赖氨酸酯、脯氨酸酯、丝氨酸酯、苏氨酸酯、色氨酸酯、酪氨酸酯、富马酸酯、马来酸酯；具有取代基的脂肪族，如氯代醋酸酯、甲氧基醋酸酯；受保护的氨基酸酯基团，如Boc-氨基甘氨酸酯(Boc^叔丁氧羰基)、Boc-氨基缬氨酸酯、CBZ-氨基甘氨酸酯(CBZ:苄氧基羰基)、CBZ-氨基缬氨酸酯；和具有取代基的芳香酯基，如，对溴代苯甲酰氧基、间溴代苯甲酰氧基、对甲氧基苯甲酰氧基；氯代苯甲酸酯，如，对氯代苯甲酰氧基；二氯苯甲酸酯，如2，4-二氯苯甲酰氧基；硝基苯甲酸酯，如，对硝基苯甲酰氧基或3,5-二硝基苯甲酰氧基等。这里所用的术语"糖"特指单糖、二糖或三糖与它们的酰化物形式。对这样的糖不予限制，例如，它可以是具有5个或6个碳原子的单醛糖或酮糖，优选以环化呋喃糖或吡喃糖形式存在，可为a端基异构体或(3端基异构体，并具有D型或L型光学异构性。优选的糖的实例有葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、纤维二糖、蔗糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯醣、岩藻糖、鸡纳糖、芹菜糖、乳糖、半乳糖-葡萄糖、葡萄糖-阿拉伯醣、岩藻糖-葡萄糖、鼠李糖-葡萄糖、葡萄糖-葡萄糖-葡萄糖、葡萄糖-鼠李糖、甘露糖-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李銜-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李糖)-鼠李糖、葡萄糖-(葡萄銜-葡萄糖、半乳糖-(鼠李銜-半乳糖和它们的酰化(如乙酰化)衍生物。发明的第一方面在本发明第一方面的制备所需的皂角苷配基的反应步骤中，作为该步骤的起始原料，3-酮,5p-H甾族皂角苷配基的分子中优选除3-位基团外所有部位均与所需的皂角苷配基的所有部位相一致。但如果必要或需要的话，为了进行还原可使用适当的保护基团，然后脱除这些保护基团以得到所需的皂角苷配基。这里所用的术语"保护基团"是指用来保护如羟基或羧基等活性官能团的基团，当它们是最终产物所期望具有的基团时，就需避免它们不必要地参与反应。可按标准操作使用传统的保护基团，具体实例可见T.W.GreenandP.G.M.Wuts在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"JohnWileyandSons,1991;J.F.WMcOmiein"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"PlenumPress,1973。已经发现大量的试剂对反应的选择性有影响，从而既可生成异菝葜皂角苷配基也可生成表异菝葜皂角苷配基，如下表1所列(选择性百分比指的是组分占粗产物的百分比)。我们惊奇地发现，使用K-Sdectride⑧、L-Selectride⑧或N-Selectride⑧(三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化钠)或相应的三苯基硼氢化物，可使3(3-羟基皂角苷配基)(如异菝葜皂角苷配基)以高立体选择方式形成。而使用低受阻三乙基硼氢化锂还原剂，可使3a-羟基皂角苷配基(如表异菝葜皂角苷配基)以高立体选择方式形成。同样我们还惊奇地发现，使用有机铝氢化物如LTBA也可使3a-羟基皂角苷配基(如表异菝葜皂角苷配基)以高立体选择方式形成。根据本发明，在3-酮，5(3-H甾族皂角苷配基的立体选择性还原反应中，我们发现，在得到的最终产物中，可以得到主要产物3-羟基甾族化合物与另一3-差向异构体的摩尔比至少约为10:1，例如至少约为15:1。表l在异菝葜皂角苷酮的还原反应中的选择性_<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*=对比反应；tBu:叔丁基；Et:乙基；Ph:苯基我们惊奇地发现，低温(如-78'C左右)并不是本发明方法必不可少的条件。该还原反应通常可在-10(TC25"C间进行，优选反应温度为-4(TC25°C，最优选的反应温度为约-l(TCl(TC;优选的溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MTHF)、甲苯、1,4-二氧杂环己垸、叔丁基甲基醚及这些溶剂的混合物，最优选的溶剂为四氢呋喃(THF)。在优选实施方案中，起始原料3-酮,5(3-H甾族皂角苷配基(如异菝葜皂角苷酮)可由相应的A4,3-酮甾族皂角苷配基(如薯蓣皂苷酮)通过多相催化加氢反应制备得到。该A4，3-酮甾族皂角苷配基(如薯蓣皂苷酮)其本身优选使用相应的A5，3-羟基甾族皂角苷配基(如薯蓣皂苷配基)经氧化制得，从而生成a卩不饱和酮。应当注意的是，用碳载钯作为催化剂直接还原薯蓣皂苷配基得到的主要产物为5a-产物，即惕告吉宁。Marker(Marker等人，J.Am.Chem.Soc.，62,2525(1940)已证实，在醚溶液中采用钯-硫酸钡催化剂在氢气氛围下可将薯蓣皂苷酮还原为异菝葜皂角苷酮。低浓度(500体积；正常处理体积在530体积范围内)和高催化剂装载量(1000%;正常的催化剂装载量范围是1%20%)使所述过程在大规模生产时既不可行也不经济。另外，从安全因素考虑，醚是不适用于大规模生产的。其他人员也曾经研究过将薯蓣皂苷酮还原成异菝葜皂角苷酮的反应。Djerassi在常压下在乙醇(450ml)中、在预还原的10。/。Pd-C(0.8g)上还原了薯蓣皂苷酮。粗异菝葜皂角苷酮可通过以下方法分离用水沉淀，再用氯仿/甲醇重结晶以得到纯异菝葜皂角苷酮(7.2g，72%)，其熔点为179。C183"C。在存在氢氧化钾(3g)的条件下进行反应时不会影响反应的产量。分析纯样品的熔点是186°C188°C(Djerassi，Yashin和Rosenkranz,J.Am.Chem.Soc.,74，422(1952))。因为薯蓣皂苷酮在乙醇中的溶解度较低，这个方法存在浓度低(lowdilution)的缺点。在孕垸系列中，Suvorov曾发现吡啶对加氢反应的产量有显著影响。在此研究工作中典型的是，选用的催化剂是10°/。的负载在碳酸钙上的钯(Pd-CaC03)。在这种情况下，即使添加腐蚀剂，其选择性也显著高于在醇类溶剂中的反应(Suvorov禾BYaroslavtseva，Steroids,1270(1961))。该项研究中所用的工序还包括用稀盐酸溶液淬灭(quench)，将产物萃取到氯仿内。将有机萃取物用稀盐酸、8%碳酸氢钠水溶液与水清洗直至对石蕊显中性。该类方法产生大量需要处理的内含吡啶和卤化溶剂的水性废弃物，从而增加了处理成本。Irismetov曾证实，在将薯蓣皂苷酮还原为异菝葜皂角苷酮的过程中可获得高选择性。在此研究中，薯蓣皂苷酮(lg)的氢化反应是在常压下，以5。/。Pd-CaC03(lg)为催化剂，在吡啶(30ml)中进行的。过滤除去催化剂并蒸发溶剂后，将残余物从醇类中重结晶出来，得到熔点为209°C211°C的固体。产量未见报道(Irismetov和Goryayev，Izv.Akad.NaukKaz.SSR,Ser.Khim.，2，47(1982))。对于大规模生产来说，该研究的不足在于高催化剂装载量(100%)与稀溶液。吡啶是有毒溶剂，其更为常见的是在大规模生产中按化学计量用作酸的清除剂。美国专利第736,818号要求保护以下的还原方法采用钯催化剂，在无机碱和无水介质中将3-酮-A、甾族化合物还原为5P-H甾族化合物。优选溶剂为甲醇，优选的碱为氢氧化钾。没有提供有关薯蓣皂苷酮的实例。我们发现薯蓣皂苷酮在醇类(尤其是乙醇)中溶解度很低，这将导致该方法的反应浓度过稀。此方法也需要萃取工序。美国专利第736,301号提到，在还原3-酮-厶4-甾族化合物过程中，利用碱(即氢氧化钠或氢氧化钾)来增加5P-H产物的量。该专利具体要求保护三乙胺在这种情况下的应用。在选用的溶剂中，列举了乙醇、乙醚、醋酸乙酯和甲基环己垸，优选溶剂为1,4-二氧杂环己垸。我们惊喜地发现，在适宜的溶剂中使用负载在载体(如硫酸钡或碳酸钙)上的钯(如Pd-BaS04或Pd-CaC03)作为催化剂可得到一种既经济且规模可变的方法。具体地说，我们发现了可在使用低催化剂装载量的同时，以经济可行的浓度进行操作的方法。而且，我们惊奇地发现这些催化剂的还原态要比它们的未还原态更具选择性，如表2所示。表2:常规筛选研究〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注(r)表示催化剂的还原态，(u)表示催化剂的未还原态。50/oPd/石墨(JohnsonMatthey450型)禾。10%Pd/C(JohnsonMatthey39型)也是该方法中适用的催化剂。优选的溶剂可选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧杂环己烷、醋酸乙酯、甲基异丁基酮；最优选的溶剂为THF。发现这些溶剂均优于吡啶。以这些物质为溶剂，该方法的操作浓度可为150体积，优选为330体积，最优选为310体积。催化剂装载量在1%25%范围内，优选为1%10%，最优选为1%5%。我们惊奇地发现，增大压力会导致该方法的选择性下降。该反应优选在15巴的氢气压力下进行，最优选为12巴氢气压力。还发现温度的升高同样会降低选择性。反应温度优选为15°C75°C，更优选为20。C5(TC，最优选为20°C30°C。相比于乙醇及其它可能的醚替代溶剂(如二乙氧基甲垸和叔丁基甲基醚)而言，THF可增加薯蓣皂苷酮的溶解度。这提供了产出更高且更经济的方法。与乙醇/氢氧化钠水溶液体系相比，该方法提供了更为简单的工序。该工序由浓縮反应混合物与分离异菝葜皂角苷酮组成。溶剂可任意循环使用。许多溶剂可用来有效地纯化异菝葜皂角苷酮，包括环己烷、2-丁酮、丙酮、2-丙醇和甲醇；实例见以下表3所示表3粗异菝葜皂角苷酮的重结晶<table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>本发明的一个优选的方面是，可以将异菝葜皂角苷酮的THF溶液在氢化后直接用于本发明第一方面所述的还原反应。这避免了中间体异菝葜皂角苷酮的分离和干燥工序，节省了时间并减少了设备的使用，因此可望降低生产成本。我们惊奇地发现，该方法产生的杂质(主要是表惕告吉宁和异菝葜皂角苷配基)可通过重结晶粗异菝葜皂角苷配基而除去。发明的第二方面本发明在第二方面提供了通过立体定向反转反应将3a-羟基-5(3-H甾族皂角苷配基及其衍生物转化为3(3-羟基-5(3-H甾族皂角苷配基及其衍生物(如酯类)的方法。例如，通过二异丙基偶氮二羧酸酯、三苯基膦和苯甲酸的作用即所谓的三信反应(Hughes,OrganicReactions,42，337-400(1992))，可顺利地将表菝葜皂角苷配基转化为新的化合物菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。因此，菝葜皂角苷配基苯甲酸酯及其制备方法构成了本发明的进一步的特征。用相类似的方式，可将表异菝葜皂角苷配基转化为已知的酯即异菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。本方法不限于制备苯甲酸酯，也能有效地用于制备脂肪酸酯，如醋酸酯、丙酸酯、正丁酸酯、异丁酸酯、正己酸酯、异己酸酯、棕榈酸酯；具有取代基的脂肪酸酯，如氯代醋酸酯、甲氧基醋酸酯；受保护的氨基酯，如Boc-氨基甘氨酸酯、Boc-氨基缬氨酸酯、CBZ-氨基甘氨酸酯、CBZ-氨基缬氨酸酯；或具有取代基的芳香酯，如氯代苯甲酸酯、硝基苯甲酸酯与二氯代苯甲酸酯等。作为选择，该反应方法也可包括先生成3a，5(3-皂角苷配基的活化形式，如甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)或对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)。随后以传统方式使此活化形式与羧酸的阴离子盐(如钠盐、铯盐或钾盐)发生亲核取代反应。所得化合物的回收本发明任一方面所制得的化合物均可通过传统的方法从反应混合物中回收。例如，可从反应混合物中蒸出溶剂以回收该化合物，或如果必要的话，可在从反应混合物中蒸出溶剂后，将残留物倒入水中，随后用与水不混溶的有机溶剂萃取，再将该溶剂从萃取液中蒸发除去。另外，如果需要的话，可用各种众所周知的技术对产物进一步纯化，如采用重结晶、再沉淀或各种色谱技术，尤其是柱层析法或制备薄层色谱法。实施例以下实施例阐述了通过采用选择性还原反应以控制立体化学性，从而合成得到表菝葜皂角苷配基、异菝葜皂角苷配基和表异菝葜皂角苷配基，但本发明并不局限于此。这些实施例也阐述了从3cc-羟基，5P-H皂角苷配基向3P-羟基，5P-H皂角苷配基及其衍生物作立体定向性转化的方法。实施例l在-10°C用L-Selectride由异菝葜皂角苷酮合成异菝葜皂角苷配基将异菝葜皂角苷酮(657g)溶解在四氢呋喃(4000ml)中，用氮气吹扫该溶液，并冷却溶液至内部温度约达-l(TC。用约50分钟往溶液中加入L-Selectride(lM的THF溶液2400ml)且搅拌90分钟。缓慢加入柠檬酸(600g)的水(2000ml)溶液，保持温度在O'C以下。将该混合物升温至室温并搅拌30分钟。分离水层，并用二氯甲烷(2000ml)萃取水层后再分层。水层用二氯甲烷(l500ml)萃取。合并的有机萃取液用水(4000ml)洗涤后用MgS04干燥。蒸干有机萃取液即得异菝葜皂角苷配基。实施例2在-15°C用K-Sdectride由异菝葜皂角苷酮合成异菝葜皂角苷配基在氮气气氛、温度约-15"C的条件下，向异菝葜皂角苷酮(500g)的四氢呋喃(3500ml)溶液中加入K-Selectride⑧(1600ml，1M的THF溶液)。在该温度下将反应混合物搅拌30分钟。用柠檬酸水溶液(393g柠檬酸溶于1300ml水中)淬灭，保持内部温度约为O"C。将该混合物升温到室温，并在常压下让THF蒸发直至固体沉淀。过滤固体并泵干。将固体溶解在二氯甲烷(DCM)(6000ml)中，干燥(用MgS04)并蒸发得到一白色固体，在异丙醇(IPA)(5000ml)中重结晶，得到异菝葜皂角苷配基。实施例3在-78°C用N-Selectride由异菝葜皂角苷酮合成异菝葜皂角苷配基在-78'C用10分钟向异菝葜皂角苷酮(206mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入N-Selectride⑧(0.64ml，1M的THF溶液)。搅拌混合物，并用10%柠檬酸水溶液(2g柠檬酸溶于20ml水中)淬灭，产物用DCM(2X50ml)萃取后，干燥(用MgS04)并蒸发得到一无色油状物。用丙酮(20ml)吸收该油状物，然后加入水(50ml)。过滤收集沉淀，干燥得到异菝葜皂角苷配基(200mg，97%)。实施例4由薯蓣皂苷酮合成异菝葜皂角苷酮在4(TC45"C将薯蓣皂苷酮(500g)溶解在四氢呋喃(THF)(2500ml)中，并用氮气惰化该溶液。加入5。/。Pd-BaSO4(还原态)(100g);用氢气吹扫该烧瓶，在氢气气氛下搅拌约6.5小时。冷却烧瓶至室温，通过Cdite(硅藻土)垫(50g)过滤除去催化剂。蒸发溶剂，得到固体残留物，即粗异菝葜皂角苷酮。重复上述过程，将两批所得的产物合并(902.8g)，并在室温下，用环己烷(2260ml)在氮气气氛中再混浆约30分钟。通过过滤以及在约4(TC的真空炉中干燥过夜，得到纯异菝葜皂角苷酮(749.1g，75%)。实施例5由薯蓣皂苷酮合成异菝葜皂角苷酮将薯蓣皂苷酮(700g)溶解在四氢呋喃(THF)(4500ml)中，并用氮气惰化该溶液。用活性碳(35g)处理该混合物后，在25'C和2.5巴氢气条件下，在5。/。Pd-BaS04(还原态)(35g)上发生氢化发应。过滤除去催化剂，并将混合物浓縮到约四分之一体积。在约30分钟的时间内加入水(3000ml)，滤出所得的固体。用甲醇(560ml)洗涤固体，在40。C5(TC真空干燥，即得异菝葜皂角苷酮(630g，90%)实施例6加氢反应与还原反应的套接将薯蓣皂苷酮(500g)溶解在四氢呋喃(THF)(2500ml)中，并用氮气惰化该溶液。加入Pd-BaSO4(还原态)(100g);用氢气吹扫该烧瓶，在氢气气氛下搅拌约5小时。通过Celite垫(20g)过滤除去催化剂。残余物用四氢呋喃(1000ml)洗涤，将该溶液直接用于下一步骤。在氮气气氛、温度约-15。C的条件下，向来自以上步骤的异菝葜皂角苷酮(500g)的四氢呋喃溶液中加入K-Selectride⑧(1600ml，1M的四氢呋喃溶液)。在该温度下将反应混合物搅拌30分钟，用柠檬酸水溶液(393g柠檬酸溶于1300ml水中)淬灭，保持内部温度约为0。C。将该混合物升温至室温，在常压下蒸发四氢呋喃直至有固体沉淀。滤出该固体并泵干。将该固体溶解在二氯甲烷(6000ml)中，干燥(用MgS04)并蒸发得到一白色固体，用2-丙醇(5000ml)重结晶。用丙酮(5000ml)对固体进一步重结晶。用丙酮(3500ml)对固体进一步重结晶。将得到的固体在8(TC的真空炉中干燥，即得纯异菝葜皂角苷配基(154.5g)。熔点184,7187.0。C;[a]D20=-73.3。；IRvmax3456,2928,1451,1376，1050,979，896cm.1;ESI-MSm/z417[M+l]+;&NMR(CDC13，300MHz):特别是，54.39(1H,brq,/=8Hz)，4.10(1H,brs),3.46(1H,brdd,/=11Hz)，3.39(1H，t,/=11Hz),0.98(3H,s),0.97(3H，d，/=7Hz),0.79(3H,d，/=7Hz),0.76(3H，s)ppm;13C丽R(CDC13,126MHz):314.47,16.43,17.10，20.83,23.86，26,48，26.50，27.75，28.73，29.89，30.24,31.32,31.73,33.46，35.21，35.21,36.45，39.78，40.24，40.63，41.54，56.41,62.19，66.79，66.98，訓7，109.20ppm;C77.94%;H10.75%(C27H4403的理论值C77.84%;H10.64%).实施例7加氢反应与还原反应的套接在约-l(TC、氮气气氛下，向异菝葜皂角苷酮(156g)的四氢呋喃溶液(由薯蓣皂苷酮的加氢反应得至U)中加入L-Sdectride⑧(527ml，1M的四氢呋喃溶液)。在该温度下将反应混合物搅拌30分钟，再升温至室温后搅拌过夜。通过在该混合物中加入拧檬酸水溶液(311g溶于3800ml水中)和二氯甲垸(2200ml)的混合物进行淬灭，保持内部温度低于30°C。水相分离后，用二氯甲烷(400ml)再萃取。将合并的有机萃取液用拧檬酸水溶液(160g溶于2200ml水中)加以洗涤，蒸馏至较少的体积。加入2-丙醇(3000ml)，将混合物再蒸馏至约1/2体积。再加入另外的2-丙醇(1500ml),将混合物蒸馏至约l/2体积。加热回流混合物，再使之冷却。进一步冷却混合物至0l(TC，并过滤。在6(TC65"C的真空炉中干燥固体，得到异菝葜皂角苷配基。产量为94.0g。实施例8将异菝葜皂角苷酮还原为表异菝葜皂角苷配基向异菝葜皂角苷酮(32.0g，77.2mmol)的四氢呋喃(800ml)溶液中滴加三叔丁氧基铝氢化锂(1M的四氢呋喃溶液，99ml)，其滴加速率应得以保持14"C16。C的温度。滴加完成后，立即在室温下继续搅拌混合物2小时。小心加入氯化铵溶液(30g氯化铵溶于400ml水中)，以淬灭剩余的还原剂。过滤混合物，用二氯甲烷(300ml)洗涤固体。蒸发合并的滤出液，在二氯甲烷(300ml)和水(300ml)之间区分残留物。水层用二氯甲垸(2X300ml)进一步萃取。将合并的有机物干燥(MgS04)，蒸发得到一白色固体(25.7g)。将该固体用丙酮(1250ml)重结晶，将得到的固体(19.0g)在4(TC的真空炉中干燥过夜。通过加热该固体的丙酮(1425ml)悬浮液进一步纯化该固体。得到的固体在4(TC的真空炉中干燥过夜。最后，在2-丙醇(300ml)中对固体进行重结晶以将其纯化，然后通过溶液热滤除去任何无机物。滤液冷却后，滤出固体，并将该固体在6(TC的真空炉中干燥过夜，即得表异菝葜皂角苷配基(9.0g)。熔点223227°C;[a]D25=-64。(c=5gCHC13);IRv醒(KBr)3392，2937,1451,1369,1051，982，864cm-1;ESI掘m/z417[M+l]+;'HNMR(CDC13，300MHz):特别是，S4.40(1H，br+8Hz)，3.62(1H,septet,/=10,10，5,5Hz)，3.48(1H,brdd，/=11Hz),3.37(1H，t，/=11Hz),0.97(3H,d，《/=7Hz),0.95(3H,s),0.79(3H,d,7Hz),0.75(3H,s)ppm;13CNMR(CDC13,75MHz)特别是S14.91,16.85,17.55,20.99，23.78，27.08,27.49,30.68，31.75,32.18,35.09，35.75,35.85,40.62，40.91，41.04,41.99,42.39,56.74,62.59,67.23，72.10,81.30，109.64ppm;C77.77%;H10.59%((:27114403理论值C77.84%;H10.64%)。实施例9由表异菝葜皂角苷配基合成异菝葜皂角苷配基苯甲酸酯将二异丙基偶氮二羧酸酯(0.81g，4.0mmol)的干THF(2ml)溶液加入到经搅拌的表异菝葜皂角苷配基(0.83g，2.0mrno1)、三苯基膦(1.05g，4.0mmoL)与苯甲酸(0.49g，4.0mmol)的干THF(20ml)溶液中。在室温下搅拌混合物，用薄层色谱法(TLC)加以监测。2小时后，所有的起始原料均被消耗。真空去除溶剂后，将残留的浆状物溶解在乙醚(30ml)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤该溶液。有机层用MgS04干燥，并通过薄硅垫，用乙醚洗涤硅垫。将合并的洗涤液与滤液真空浓縮，即得白色固体状的异菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。实施例10由表菝葜皂角苷配基合成菝葜皂角苷配基苯甲酸酯将二异丙基偶氮二羧酸酯(0.81g，4.0mmol)的干THF(2ml)溶液加入到经搅拌的表菝葜皂角苷配基(0.83g，2.0mmd)、三苯基膦(1.05g，4.0mmd)与苯甲酸(0.49g，4.0mmol)的干THF(20ml)溶液中。在室温下搅拌混合物，用薄层色谱法(TLC)加以监测。2小时后，所有的起始原料均被消耗。真空去除溶剂后，将残留的浆状物溶解在乙醚(30ml)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤该溶液。有机层用MgS04干燥，并通过薄硅垫，用乙醚洗涤硅垫。将合并的洗涤液与滤液真空浓縮，即得白色固体状的菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。熔点173175°C;!H丽R(500MHz,CDC13):S0.77(3H，s，18-CH3),1.00(3H,d，/=6.7Hz，21-CH3)，1.04(3H,s，19-CH3),1.08(3H，d,/=7.0Hz，27-CH3),1.1-2.1(27H，复杂多重谱线，脂肪族)，3.31(1H,br.d，/=10.9Hz,26画OC朋)，3.96(IH，br.dd，J=10.9，2.0Hz,26-OC//H),4.42(1H,m,16画0CH)，5.34(IH，br.s,H-3),7.44(2H，br.t，/=7.6Hz,芳香烃H)，7.55(1H,br,t,/=7.6Hz，芳香烃H)，8.05(1H,br.d，/=7.6Hz，芳香烃H)ppm;13C画R(125.6MHz,CDC13):514.56,16.28,16.71，21.17，24.28,25.41，26.01，26.19，26.69，27.31，31.02,31.33，31.98，35.37,35,57，37.92,40.28,40.48，40.91，42.36，56.63(C-14)，62.33(C-17),65.36(C-26),71,54(C-3),81.22(C-16),109.94(C-22),128.54(芳香烃C),129.73(芳香烃C),131.39(芳香烃C),132.9(芳香烃C),166.13(羰基)ppm。实施例11由菝葜皂角苷酮合成表菝葜皂角苷配基在-23。C-30。C、干燥的氮气气氛下，将三叔丁氧基铝氢化锂的四氢呋喃溶液(1M，41.71kg)加入到菝葜皂角苷酮(17.38kg)的干THF(约70kg)搅拌溶液中(添加时间约为2小时)。用THF洗涤反应管路，在-23"C30"C搅拌混合物约3小时。将得到的溶液小心地用硫酸钠水溶液(5.67kg硫酸钠溶于28.67kg水中)淬灭。过滤去除无机盐，并用THF(184kg)洗涤。加入水(63.18kg)，蒸馏除去大部分THF。再加水(126.44kg)，过滤分离产物。用水(2X17.38kg)和丙酮(4X13.73kg)洗涤产物。在35。C4(TC干燥该产物，即得表菝葜皂角苷配基(14.48kg)。以上对本发明进行了宽泛的非限制性描述。对本领域中的普通技术人员来说显而易见的变更与修正均包括在本申请及后续专利的范围内。权利要求1.一种将3α-羟基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物转化为3β-羟基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物的方法，该方法包括在适于在3位发生伴随有反转的亲核取代反应的条件下，使3α-羟基-5β-H甾族皂角苷配基的3-羟基活化衍生物与亲核试剂接触，并选择性地根据需要对所述3位取代基进行后续的调整。2.如权利要求l所述的方法，其中，所述反应按照三信反应法来进行，从而生成3p-羟基-5p-H甾族皂角苷配基的酯衍生物。3.如权利要求l所述的方法，其中，所述皂角苷配基的活化衍生物是有机磺化衍生物。4.如以上权利要求任一项所述的方法，其中，所述3a-羟基-5卩-H甾族皂角苷配基是表菝葜皂角苷配基。5.如以上权利要求任一项所述的方法，其中，所述3a-羟基-5卩-H甾族皂角苷配基是表异菝葜皂角苷配基。6.如以上权利要求任一项所述的方法，其中，所述3a-羟基-5(3-H甾族皂角苷配基的3-羟基活化衍生物通过以下方法制得使用还原剂来还原3-酮-5p-H甾族皂角苷配基，随后将所得的3a-羟基-5(3-H甾族皂角苷配基转化为3a-羟基-5p-H甾族皂角苷配基的3-羟基活化衍生物，所述还原剂包括含有具有至多两个碳原子的有机基团的有机硼烷或有机铝氢化物。7.如权利要求6所述的方法，其中，所述有机硼垸是三乙基硼氢化锂。8.如权利要求6所述的方法，其中，所述有机铝氢化物是三叔丁氧基铝氢化锂。9.如权利要求68中任一项所述的方法，其中，所获得的主要皂角苷配基与另一3-差向异构体的摩尔比至少为10:1。10.如权利要求9所述的方法，其中，所述摩尔比至少为15:1。11.如权利要求610中任一项所述的方法，其中，所述还原在选自以下物质的有机溶剂中进行四氢呋喃、甲苯、叔丁基甲基醚、二乙氧基甲垸、1,4-二氧杂环己垸和2-甲基四氢呋喃。12.如权利要求ll所述的方法，其中，所述有机溶剂由四氢呋喃组成。13.如权利要求ll所述的方法，其中，所述有机溶剂由甲苯组成。14.如权利要求11所述的方法，其中，所述有机溶剂由1，4-二氧杂环己烷组成。15.如权利要求11所述的方法，其中，所述有机溶剂由2-甲基四氢呋喃组成。16.如权利要求615中任一项所述的方法，其中，所期望得到的皂角苷配基是由如下通式表示的化合物其中，R4、R2、R3、R4、R5、&、R7、Rs和R9是彼此独立的，而且是H、Cm院基、OH或OR，此处R《w2芳基或CL4烷基；或者，Rs和R6—起表示=0即羰基或受保护的羰基，碳中心3位处的立体化学性为R构型或S构型，并且Rm代表羟基、O-连接的糖基团或任何有机酯基团。17.如权利要求616中任一项所述的方法，其中，在所述还原中制得的3a-羟基-5P-H甾族皂角苷配基及其衍生物选自表菝葜皂角苷配基、表异菝葜皂角苷配基以及它们的酯类。18.如权利要求117中任一项所述的方法，其中，在所述转化中制得的3(3-羟基-5p-H甾族皂角苷配基及其衍生物选自菝葜皂角苷配基、异菝葜皂角苷配基以及它们的酯类。19.如权利要求617中任一项所述的方法，其中，所述起始原料3-酮,5p-H甾族皂角苷配基是通过相应的A3-酮甾族皂角苷配基的多相催化加氢反应制备的，所述多相催化加氢反应是将所述A3-酮甾族皂角苷配基中的至少大部分转化为所述5(3-H，3-酮。20.如权利要求19所述的方法，其中，所述多相催化加氢反应是利用氢气和钯催化剂在有机溶剂中进行的。21.如权利要求20所述的方法，其中，所述钯催化剂负载在载体上。22.如权利要求1416中任一项所述的方法，其中，所述A3-酮甾族皂角苷配基为薯蓣皂苷酮。23.如权利要求22所述的方法，其中，所述薯蓣皂苷酮是通过氧化薯蓣皂苷配基而获得。24.如以上权利要求任一项所述的方法，其中，将所形成的皂角苷配基随后转化成它们的前药或其它生理学上可接受的形式。全文摘要本发明涉及皂角苷配基的立体定向合成方法，该方法是将3α-羟基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物转化为3β-羟基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物的方法，其包括在适于在3位发生伴随有反转的亲核取代反应的条件下，使3α-羟基-5β-H甾族皂角苷配基的3-羟基活化衍生物与亲核试剂接触，并选择性地根据需要对所述3位取代基进行后续的调整。本发明提供一种简便的路线，从易得或易制备的起始原料(如用薯蓣皂苷配基制得的薯蓣皂苷酮)获取有用的甾族皂角苷配基，如菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基、异菝葜皂角苷配基、表异菝葜皂角苷配基及其酯类。文档编号C07J71/00GK101195650SQ200710169938公开日2008年6月11日申请日期2003年4月28日优先权日2002年10月28日发明者彼得·戴维·蒂芬,菲利普·詹姆斯·冈宁申请人:植物药物公共有限公司