专利名称：替普瑞酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种替普瑞酮的合成方法，属于医药和精细化工领域。
背景技术：
替普瑞酮(t印renone),化学名为6， 10, 14, 18-四甲基-5， 9, 13, 17-十九碳四烯-2-酮，为 (5E,犯，13E)和(5Z，9E, 13E)几何异构体(3:2)的混合物，为无色到浅黄色、有特殊香味的油状 液体。
替普瑞酮对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜病变的改善作 用，可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，可 促进胃粘膜损伤的治愈，可以提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力，改善胃粘膜血流，适 于治疗急性胃炎、胃溃疡等。
替普瑞酮主要经过两种不同的合成前体经过不同的合成途径进行合成(JP53145922, US4814353): (1)香叶基芳樟醇和乙酸乙酸烃基酯进行常规的Carroll反应；(2) 1-卤代 -3,7, 11, 15-四甲基-十六碳-2，6, 10， 14-四烯与乙酰乙酸烃基酯的钠盐发生取代反应，接着皂 化并脱羧得到替普瑞酮。但是，这两篇专利在给出实施例中并无合成替普瑞酮的相关内容。
替普瑞酮是(5E, 9E， 13E)和(5Z,犯，13E)几何异构体(3:2)的混合物，这就要求合成替普瑞 酮的合成前体必须严格符合一定的立体构型，即香叶基芳樟醇为(6E，10E)异构体，而1-卤代 -3， 7， 11， 15-四甲基-十六碳-2， 6， 10， 14-四烯必须为(2E, 6E, 10E)和(2Z, 6E， 10E)两种异构体 比率为3:2的混合物。
(6E， 10E) —香叶基芳樟醇由(5E，犯) 一法呢基丙酮与乙烯基卤化镁反应得到。
关于(5E,9E)—法呢基丙酮的合成，日本TAKASAGO香料公司(JP2004726)用橙花叔醇经 Carroll反应得(5E, 9E)—及(5Z,犯) 一法呢基丙酮混合物后，在适当溶剂中经深度冷冻分离 出纯度90X左右的(5E,犯)一法呢基丙酮，母液除去溶剂后用硒催化异构化，再进行深度冷 冻结晶分离具有一定纯度的(5E，9E)—法呢基丙酮，如此反复。
上海三维制药厂则将由橙花叔醇经Carroll反应得到的法呢基丙酮(5E,犯)及(5Z,犯)两 种异构体混合物经过真空精馏进行分离出(5E，犯)异构体，余下的混合物用硒催化异构化，然 后进行再一次的真空精馏，如此反复(陈海荣，胡宗琳。中国医药工业杂志2004， 35(8), 449-450)。由于两种顺反异构体沸点相差很小，实际上很难实现；确实，该路线没有实现工 业化。
合成全反式的替普瑞酮也有报道， 一种方法是通过生物合成全反式香叶基香叶醇(Saucy， G. ; Cohen, N. W02002003981)，另一种方法是以香叶醇和乙酸香叶酯为原料经过多达八步反 应得到全反式替普瑞酮(黄栋，陈志荣，尹红。化学试剂，2005, 27(11), 641-642)。但是, 全反式的替普瑞酮与市场上的替普瑞酮药品构型不一致。
本发明合成路线只涉及五个反应步骤、路线不长，而且可以采用"一锅法"简化操作程 序、减少了繁琐又易产生"三废"的后处理，可以简化到只需要三个反应瓶来完成，此外， 反应粗产物不必经过严格纯化而可以直接用于下一步的反应，原料(2E，6E)—法呢醇易得，反 应条件温和，产率较高，有希望实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种替普瑞酮的合成方法。
本发明的替普瑞酮的合成路线由短短的五步反应构成，如下所示。本发明采用"一锅法" 的技术进行简化合成工艺，第2步和第3步，或者第1步至第3步，可以在"一锅"内完成 连续的两步或三步反应。此外，除了最后一步需要进行严格精馏以获得符合药品上市标准外， 其余的反应混合物只需要经过简单后处理就可以用于下一步反应。这些技术的使用，大大简 化了反应工艺，降低了物耗能耗，降低了成本，从而，使得这些技术适于工业化生产。
1) (2E, 6E) —法呢醇与磺酰氯或者磺酸酐反应得到(反式，反式) 一法呢醇磺酸酯。
2) (2E, 6E)—法呢醇磺酸酯与乙酰乙酸酯钠盐反应生产(4E， 8E)-2-乙酰基-5， 9， 13-三甲 基十四碳-4, 8, 12-三烯酸烃基酯。
3) (4E, 8E)-2-乙酰基-5, 9， 13-三甲基十四-4, 8, 12-三烯酸烃基酯在碱溶液中皂化脱羧 得到(5E， 9E)—法呢基丙酮。
4) (5E， 9E) —法呢基丙酮与乙烯基金属化合物反应得到(6E， 10E) —香叶基芳樟醇。
5) 在催化剂存在下(6E, 10E) —香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烃基酯反应生成替普瑞酮。 通过本发明公开的合成方法制备的替普瑞酮，可作为胃粘膜保护剂药物，具有重要的经
济价值。
结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。
具体实施例方式
实施例一
免责声明未经授权而重复本专利的实施例所引起的实验事故，责任自负。 注意有机实验经常用到易燃易爆有毒的化学试剂，做实验时务必注意安全！更加详细 可靠的实验操作方法，请与发明人联系qinglezeng@hotmail.com。
(一) 合成(2E,6E)—法呢醇甲苯磺酸酯
(2E, 6E)—法呢醇88. 9克、40. 4克三乙胺加入到1升的圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯500 毫升，升温到50度，搅拌下加入TsCl 80.0克，5小时后停止反应。反应混合物用水饰、饱和盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤渣，滤液减压旋转浓縮，得到80~160克 (2E， 6E)—法呢醇甲苯磺酸酯粗产物。
(二) 合成(4E， 8E)-2-乙酰基-5, 9, 13-三甲基十四碳-4, 8, 12-三烯酸乙酯
量50毫升乙酰乙酸乙酯于250毫升带回流冷凝管和磁子的圆底烧瓶中，置于磁力搅拌器上，搅拌下加热到浴温110 130度，15克的金属钠投入圆底烧瓶中，立即与乙酰乙酸乙酯反应，加入钠后反应溶液的颜色由无色透明逐渐变成桔红色的稠状液体。
15分钟后加入(2E，6E)—法呢醇甲苯磺酸酯粗产物，继续反应3小时。然后自然冷却到室温。加稀盐酸淬灭反应，直到溶液分成两相。加入50毫升乙酸乙酯到烧瓶中，接着用分液 漏斗分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁 干燥，过滤，滤液减压旋转浓縮除去溶剂，得到50 130克黄色到褐黄色油状液体。
(三) 合成(5E,9E)一法呢基丙酮
把第二步的(4E, 8E)-2-乙酰基-5，9, 13-三甲基十四碳-4, 8, 12-三烯酸乙酯粗产物加入到 250毫升的带磁子和回流冷凝管的烧瓶中，把烧瓶置于带油浴的磁力搅拌器上。在100毫升 烧杯中称7克KOH,加入15毫升水溶解，溶解后的溶液倒入反应烧瓶中，浴温110度下搅拌 回流反应。反应2小时后停止反应，产物浮在上层。直接倒入200毫升乙醚萃取，有机相用 无水碳酸钾或者无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋转浓縮得到15 80克浅黄色油状液体，即 (5E， 9E) —法呢基丙酮的粗产物。
(四) 合成(6E, 10E)—香叶基芳樟醇
(5E， 9E) —法呢基丙酮粗产物直接倒入到装有180毫升的乙烯基氯化镁的250毫升带磁 子圆底烧瓶中，置于磁力搅拌器上搅拌，l小时后停止反应，倒入50毫升的6N稀盐酸淬灭 反应。然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压旋转浓縮至干，得到黄色油 状液体(6E， 10E) —香叶基芳樟醇粗产物10 70克。
(五) 合成替普瑞酮
52. 0克乙酰乙酸甲酯和异丙醇铝加入装有普通蒸馏装置的100毫升圆底烧瓶中，在磁力 搅拌下升温至200t:反应0.5小时，生成乙酰乙酸甲酯的铝盐。接着，(6E, 10E)—香叶基芳 樟醇粗产物加入到反应瓶中，1小时后停止加热，让反应体系冷至室温，然后接上水泵减压 蒸馏、浴温升温到150度以上，以除去过量的乙酰乙酸甲酯。然后再次冷却到室温，用油泵 真空蒸馏，收集所要的馏分，由于普通蒸馏的馏分含有一些杂质，进行硅胶柱层析，收集所 要的组分。为了得到更纯的产品，把柱层析过的样品用真空蒸馏以收集替普瑞酮。产量5 30克。
实施例二
(一) 合成(2E,6E)—法呢醇甲磺酸酯
(2E, 6E)—法呢醇88. 8克、35. 2克吡啶加入到1升的圆底烧瓶中，加入二氯甲烷100毫 升，搅拌下加入甲磺酰氯48.0克，反应过夜。反应混合物用水洗、饱和盐水洗，有机相用 无水硫酸镁干燥，过滤除去滤渣，滤液减压旋转浓縮，得到80 130克粗产物。
(二) 合成(5E,9E)—法呢基丙酮
52. 4克乙酰乙酸乙酯倒入250毫升圆底烧瓶中，置于磁力搅拌器上，室温搅拌下加入9. 2 克的金属钠，反应溶液的颜色由无色透明逐渐变成桔红色的稠状液体。1小时后如入(2E，6E) 一法呢醇甲苯磺酸酯粗产物，继续反应3小时，得到(4E,8E)-2-乙酰基-5，9, 13-三甲基十四 碳-4,8, 12-三烯酸乙酯的反应混合物，不必分离，直接进行碱性水解脱羧。
往反应烧瓶中倒入用26克KOH配的水溶液，浴温100度下搅拌回流反应。反应5小时后停止反应，产物浮在上层。直接倒入200毫升乙醚萃取，有机相用无水碳酸钾或者无水硫酸 镁干燥，过滤，减压旋转浓縮得到30 100克浅黄色油状液体(5E,9E)—法呢基丙酮粗产物。
(三) 合成(6E, 10E)—香叶基芳樟醇
160毫升的乙烯基氯化镁倒到装有(-5E，犯)一法呢基丙酮粗产物的、冰盐浴的烧瓶中，置 于磁力搅拌器h搅拌，0.5小时后倒入50毫升的6N稀盐酸淬灭反应。然后用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压旋转浓縮至干，得到10 80克黄色油状液体(6E， IOE)—香 叶基芳樟醇粗产物。
(四) 合成替普瑞酮
(
6E, 10E) —香叶基芳樟醇粗产物、65克乙酰乙酸甲酯和0. 5克异丙醇铝加入依次加入100 毫升圆底烧瓶中，在190度反应3小时后停止加热，让反应体系冷至室温，然后装上精馏装 置，用油泵真空精馏，收集所要的馏分，产物纯度和异构体比率与市售替普瑞酮药品基本-致，产量5 40克。
实施例三
(一)从(2E,6E)—法呢醇"一锅法"合成(5E，9E)—法呢基丙酮
(2E,6E)—法呢醇88.9克、45克三乙胺加入到1升的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃300毫 升，搅拌下加入甲磺酰氯50.0克，反应过夜，过滤除去滤渣，滤液待用。滤液、52.4克乙 酰乙酸乙酯倒入装有IOO毫升四氢呋喃的圆底烧瓶中，置于磁力搅拌器上，加入10克的金属 钠，反应过夜。
往反应烧瓶中倒入含有26克KOH的水溶液，浴温100度下搅拌回流反应。反应5小时后 停止反应，产物浮在上层。直接倒入甲基叔丁基醚或者异丙醚多次萃取，有机相用无水碳酸 钾干燥，过滤，减压旋转浓縮得到30 110克浅黄色油状液体(5E,9E)—法呢基丙酮粗产物。
(二 )合成(6E, 10E) —香叶基芳樟醇
200毫升的20X乙烯基氯化镁倒到装有(5E, 9E) —法呢基丙酮粗产物的烧瓶中，0. 5小时 后停止反应，倒入些许的水淬灭反应，得到下层为白色半固体镁盐，上层为含有产物的有机 溶液。倾倒出来，用无水硫酸镁干燥、滤液浓縮得到黄色油状液体的(6E, 10E)—香叶基芳樟 醇粗产物20 70克。
(三)合成替普瑞酮
(6E, 10E) —香叶基芳樟醇粗产物、53克乙酰乙酸甲酯和1克异丙醇铝依次加入100毫升 圆底烧瓶中，在175度反应2小时后停止加热，让反应体系冷至室温，直接装上精馏装置， 在真空状态下精馏，收集所要的馏分，用气相色谱和液相色谱检测产物纯度(用HPLC测定纯 度96%以上，(5E,9E, 13E)和(5Z,犯，l犯)异构体比率约为3:2)，与日本卫材产品的替普瑞酮 的基本一致，产量5 40克。
权利要求
1、一种替普瑞酮的合成方法，其特征在于其合成路线有五步反应构成1)(2E，6E)-法呢醇与磺酰氯、磺酸酐等磺化试剂反应得到(2E，6E)-法呢醇磺酸酯。2)(2E，6E)-法呢醇磺酸酯与乙酰乙酸烃基酯钠盐反应生产(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸乙酯。3)(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四-4，8，12-三烯酸乙酯在碱溶液中水解脱羧得到(5E，9E)-法呢基内酮。4)(5E，9E)-法呢基丙酮与乙烯基金属化合物反应得到(6E，10E)-香叶基芳樟醇。5)在催化剂存在下(6E，10E)-香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烃基酯反应生成替普瑞酮。
2、 根据权利要求1所述的一种替普瑞酮的合成方法，其特征在于所说的合成方法是以 (2E,6E) —法呢醇为起始原料，总共经过五步化学反应得到替普瑞酮。这五步反应的实验操作 可以简化。采用"一锅法"简化操作稃序、减少了繁琐又易产生"三废"的后处理，第2步 和第3步或者第一步到第三步的反应可以采用"一锅法"技术来合成，因而可以简化到最少 只需要三个反应瓶(釜)来完成。除了最后步的反应产物需要进行严格的分离纯化以获得替普 瑞酮，其它反应步骤的反应混合物只需要经过简单的后处理获得粗产物就可以直接用于下一 步反应，而无须经过严格纯化，这样大大简化了后处理、降低了成本、减少"三废"。
3、 根据权利要求1所述的(2E,6E)—法呢醇磺酸酯的合成方法，其特征在于所说的磺酰氯 具有通式RS02C1，磺酸酐具有通式(RS02)20， R是任意的烷基、芳基。反应过程中生成的 酸用有机或者无机碱性物质、或它们的混合物吸收。有机碱性物质包括脂肪胺，如三乙胺， 芳香胺，如二甲基苯胺，含氮杂环化合物，如吡啶、DMAP、 DBU等；无机碱性物质包含弱 酸强碱盐，如碳酸铈、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠，碱性氧化物，如氧化钙、氧化镁。反应 温度为一8(TC 150'C，溶剂可以为任意非质子性溶剂，如烃类、醚类、卤代烃、酯类。
4、 根据权利要求1所述的(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四-4，8,12-三烯酸乙酯的合成 方法，其特征在于所说的乙酰乙酸烃基酯具有通式CH3COCH2COOR， R为任意垸基、芳基、 烯基，反应可以在醚类、烃类、酯类或乙酰乙酸烃基酯，或者它们任意混合的溶剂中进行反 应，反应温度可以是一50'C 20(TC。
5、 根据权利要求1所述的(5E，9E)—法呢基丙酮的合成方法，其特征在于所说的碱溶液为 无机碱、碱性盐、或有机碱所形成的水溶液、或水与可溶于水的有机溶剂的混合溶液，反应 温度可以是(TC 150'C。
6、 根据权利要求1所述的香叶基芳樟醇的合成方法，其特征在于乙烯基金属化合物为乙 烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基锂等，反应温度为一8(TC 10(TC。
7、 根据权利要求1所述的替普瑞酮的合成方法，其特征在于催化剂为铝化合物、钯的化 合物、镧系化合物等，其中，铝化合物为Al(ORl)(OR2)(OR3)， Rl、 R2、 R3为任意垸基、 芳基、酰基、烯醇式基团，Rl、 R2 、 R3可以是相同的基团，例如，Al(0-i-Pr)3， Al(0-i-Pr)(CH3COCHCOOCH3)2， Al(OAc)3， Al(acac)3等等。钯的化合物可以是Pd2(dba)3、 Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4等。镧系化合物可以是Ln(OAc)n， Ln(OR)n， Ln(OTf)n。反应温度为 120 220度。反应混合物可以直接真空精馏纯化，或柱层析纯化等。
8、 根据权利要求1所述的替普瑞酮的合成方法，其特征在T通过该合成路线所得到的替 普瑞酮基本符合目前上市的抗溃疡药替普瑞酮药品的标准，(5E,9E,13E)-和(5Z,9E,13E)-两种 异构体比例约为3:2， HPLC测定的纯度达到96X以上。
全文摘要
本发明公开了一种替普瑞酮的合成方法。该合成路线是以(2E，6E)-法呢醇为起始原料，依次经过(1)与磺酰氯或磺酸酐反应、(2)与乙酰乙酸酯钠盐反应、(3)在碱性溶液中水解脱羧、(4)与乙烯基卤化镁反应、(5)在催化剂存在下与乙酰乙酸烃基酯反应，共经过五步反应得到替普瑞酮。该合成工艺可以采用“一锅法”的技术对工艺进行简化，第2步和第3步，或者第1步至第3步，可以在“一锅”内完成连续的两步或三步反应。此外，最后一步的反应混合物可以直接进行真空精馏获得替普瑞酮，其余步骤的反应混合物只需要经过简单后处理得到粗产物就可用于下一步反应。本发明的制备方法简便、容易实现、原料易得、反应条件比较温和，适合工业化生产。
文档编号C07C49/203GK101343219SQ20081004585
公开日2009年1月14日 申请日期2008年8月21日 优先权日2008年8月21日
发明者曾庆乐 申请人:成都理工大学