专利名称：一种变构血红蛋白增效剂乙丙昔罗的合成方法
技术领域：
本发明是关于一种变构血红蛋白增效剂乙丙昔罗的合成方法，属于化学制药领域。
背景技术：
乙丙昔罗(ef即roxiral， RSR13)，化学名为2-[4_[2_[ (3， 5_ 二甲苯基)氨基]-2-氧代乙基]苯氧基]_2-甲基丙酸，是美国Allos Therapeutics公司研发的。乙丙昔罗(ef即roxiral， RSR13)是小分子物质，是一种合成的血红蛋白变构调节剂，是第一个放疗致敏剂。它通过增加与血红蛋白结合的氧的释放，可增强氧扩散到低氧肿瘤组织，提高缺血组织中的氧，具有提高标准放疗效果的能力。在美国已获加速审批资格在II期临床试验中，该药增强了放疗对各种癌症的治疗效果，包括脑转移瘤、非小细胞肺癌和多形性成神经胶质细胞瘤。另外，它用于治疗缺血性疾病已进入III期临床研究阶段。
脑转移是肿瘤治疗失败的常见原因之一，20% 40%的恶性肿瘤会发生脑转移。易发生脑转移的常见原发肿瘤包括小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌以及肾癌。单发或多发脑转移瘤处理都比较棘手，主要治疗方法有手术治疗、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗、化疗、原发肿瘤的治疗、降低颅内压减轻脑水肿以及支持治疗，其中WBRT是最有效的治疗手段。选择治疗方式时要综合考虑脑转移病灶数目、原发病灶特征及控制情况、脑转移复发后的治疗以及原发病灶是否已知等因素。
传统方法治疗下患者的生存获益有限，中位生存期为4 6个月。已有多项研究证实了新药乙丙昔罗(ef即roxiral，RSR13)对脑转移瘤的疗效。 肿瘤内部氧的存在是放疗发挥作用的基本条件，然而由于肿瘤内部血供低而细胞生长又很旺盛，因此造成了局部缺氧环境，使肿瘤对放疗和某些化疗药物的敏感性减弱。RSR13是一种小分子化合物，具有缓解组织缺氧效果。主要通过减弱血红蛋白和氧的亲合力来增强氧从血液到组织的释放。可以增强标准放疗和某些抗肿瘤药的效果，不像其他的化疗药物或放疗增敏剂，RSR13不通过血脑屏障，只进入肿瘤内发挥作用。除了作为肿瘤辅助治疗用药外，RSR13在心血管疾病、外科手术等组织缺氧性疾病中也有应用价值。多项急性和亚急性毒性试验已经表明RSR13在动物中耐受性良好且安全。 目前，关于乙丙昔罗的制备也有不少的方法，乙丙昔罗最普遍的合成路线是采用以对羟基苯乙酸和3， 5-二甲苯胺为起始原料首先合成一个酰胺中间体，然后再将这个中间体经过烷基化反应转变成为乙丙昔罗。 这里通常包括两种工艺路线第一种是对羟基乙酸和亚硫酰胺反应得到对羟基苯乙酰氯，羟基苯乙酰氯和3， 5- 二甲基苯胺发生縮合反应得到N- (3， 5- 二甲苯基)-2- (4-羟基苯基)乙酰胺，N-(3，5-二甲苯基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺再与丙酮和吕放在氢氧化钠的条件下发生縮合、中和反应得到乙丙昔罗。第二种是稍加改进的工艺路线用对羟基苯乙酸和3， 5- 二甲基苯胺在二甲苯溶液中回流反应，直接得到N- (3， 5- 二甲苯基)-2- (4-羟基苯基)乙酰胺，以后的步骤相同。改进的工艺路线不使用亚硫酰氯，避免了对环境和操作人员的污染。目前该种方法已经实现了工业化生产，但是已有研究表明该种反应方式得到的产品收率仍然不高，且产物为黑褐色，回流反应时间太长。 关于乙丙昔罗的钠盐在2004年12月21日申请的专利对其制备方法的工艺有了一个很好的创新点，那就是在酰化反应中采用了特有的反应介质-羰基咪唑作为縮合剂，产率为86. 7%，产率有所提高，但羰基咪唑的使用增加了原料成本。 专利(CN :200710132097. 1)提供了一种更好的制备Ef即roxiral钠盐的方法。该方法仅包括酰化、0-烷基化和纯化三个步骤。在酰化反应中不用任何的溶剂，直接用对羟基苯乙酸和3，5-二甲基苯胺加热直接反应，在反应中用氮气或氩气作为保护气，同时帮助带出反应中所产生的水分。该方法是一种很有潜力的方法，但是氮气或氩气作为惰性气体，对人体无直接危害。但是，如果工业使用后，产生的废气则对人体危害很大，会造成矽肺、眼部损坏等情况。同时它们也是窒息性的气体，对反应的生产场所需要良好的通风环境，而且对于操作人员的身体健康同样存在不良的影响。而且，这两种气体在密闭的容器内反应，当反应温度升高的时候，有爆炸的危险。 乙丙昔罗作为第一个放疗致敏剂以及它在心血管疾病、外科手术等组织缺氧性疾病中的应用价值，将具有很好的市场前景和开发潜力。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种变构血红蛋白增效剂乙丙昔罗的合成方法。
本发明所解决的技术方案如下 第一步中间体N- (3， 5- 二甲苯基)-2- (4-羟基苯基)乙酰胺的制备 等摩尔的羟基苯乙酸、3，5-二甲基苯胺中加入复合縮合剂搅拌回流反应，反应温
度为14(TC-142t:，反应时间为18h-20h，以异丙醇-乙醇(12 : 8， v/v)为展开剂，0.3%
过氧化氢溶液或5% 1， 2-萘醌-4-磺酸钠的乙酸水溶液作为显色剂检测得反应完全后，冷
却至室温，抽滤洗涤，得到灰黄色的固体物质，产率为90%，mpl85 187°C。 第二步生成乙丙昔罗2-[4-[2-[(3，5-二甲苯基)氨基]_2-氧代乙基]苯氧
基]-2_甲基丙酸 将相转移催化剂溶于丙酮中，再加入N-(3， 5- 二甲苯基)-2-(4_羟基苯基)乙酰
胺，80%氢氧化钠溶液，4 5t:搅拌滴加氯仿，滴加完毕后继续搅拌，采用微波辐射技术辅助反应，反应完毕后减压蒸馏除去过量的有机溶剂丙酮，然后在剩余物中加入水，用加水量1/3的乙酸乙酯洗涤三次，再加25X盐酸调至pH2.0，静置分层，待上层棕黄色油状物固化后，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体，产率为85%。 本发明所采用的方法，是对最普遍的合成路线的一个改进创新，传统的普遍的方法是采用以对羟基苯乙酸和3， 5-二甲苯胺为起始原料首先合成一个酰胺中间体，然后再将这个中间体转变成为乙丙昔罗。羟基苯乙酸和3，5_ 二甲基苯胺合成一个酰胺中间体的实质是一个脱水的縮合反应，传统的方法是在二甲苯溶液中回流3d，反应时间长，得率也不是很高。本发明中我们采用复合脱水剂，大大地提升了反应速度和产物的转化率。得到酰胺中间体后再进行一个o-烷基化反应得到乙丙昔罗。在这步反应中，我们使用的相转移催化剂为氯化季胺盐，它在碱性试剂存在条件下，可以使o-烷基化反应顺利进行，同时结合微波辅助技术，反应时间短，产率高，而且产物的后处理容易，不容易污染环境，适合于工业化生产。
权利要求
一种变构血红蛋白增效剂乙丙昔罗的合成方法，其特征在于包括以下步骤等摩尔的羟基苯乙酸、3，5-二甲基苯胺和复合缩合剂搅拌回流反应，以异丙醇-乙醇(12∶8，v/v)为展开剂，0.3％过氧化氢溶液或5％1，2-萘醌-4-磺酸钠的乙酸水溶液作为显色剂检测反应完全后，冷却至室温，抽滤洗涤，得到灰黄色的固体物质，产率为90％，mp185～187℃。将相转移催化剂溶于丙酮溶液中，再加入N-(3，5-二甲苯基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺，80％氢氧化钠溶液，4～5℃搅拌滴加氯仿，滴加完毕后继续搅拌，采用微波辐射技术辅助反应，反应完毕后减压蒸馏除去过量的有机溶剂丙酮，然后在剩余物中加入水，用加水量1/3的乙酸乙酯洗涤三次，再加25％盐酸调至pH2.0，静置分层，待上层棕黄色油状物固化后，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体，产率为85％。
2. 根据权利要求1所说的复合縮合剂，其特征在于该縮合剂为无水HOBT (1-羟基-苯 并-三氮唑)DCC(N， N-二环乙基碳二亚胺，9 : 1。
3. 根据权利要求l所说的搅拌回流反应，其特征在于反应的温度为14(TC-142t:，反应 时间为18h-20h。
4. 根据权利要求l所说的相转移催化剂，其特征在于该催化剂可为氯化季胺盐、 BETAB、溴化四丁基磷中的任何一种或是其中两种的混合物。
5. 根据权利要求1所说的微波辅助反应技术，其特征在于微波的功率为辐射功率为 50W，温度25"，反应10-12分钟。
全文摘要
本发明公开了一种变构血红蛋白增效剂乙丙昔罗的合成方法。将等摩尔的羟基苯乙酸、3，5-二甲基苯胺和复合缩合剂搅拌回流反应，以显色剂的显色反应检测反应终点，后冷却至室温，洗涤抽滤，得到灰黄色的固体物质。再将相转移催化剂溶于丙酮溶液中，再加入灰黄色的固体物质，在碱性溶液中滴加氯仿，用微波辐射技术辅助反应，反应完毕回收溶剂，剩余物经洗涤、静置、重结晶，得到白色的固体乙丙昔罗，得率为85％。复合缩合剂和微波辐射技术的使用大大缩短了反应的时间，提高了原料的转化率，且产品的后处理容易，对环境的污染小，适合于工业化生产。
文档编号C07C235/00GK101759594SQ20081012170
公开日2010年6月30日 申请日期2008年10月23日 优先权日2008年10月23日
发明者吴菁, 陈群 申请人:湖州来色生物基因工程有限公司;吴菁