专利名称：一种七氟烷的新合成方法
技术领域：
本发明涉及可吸入麻醉药的合成方法，更具体地说，涉及一种七氟烷 的新合成方法。
背景技术：
七氟烷，化学名氟甲基2,2,2-三氟-1-(三氟曱基)乙基醚，1995年首 次在美国被批准上市，用于全身麻醉诱导和维持的吸入麻醉药。
由于七氟烷是a-氟代烷醚，其化学合成存在诸多难题，其中不同的合 成工艺常常导致产率低、副产物不同、反应条件苛刻。在七氟烷的合成方 法中，最常用的原料为1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(以下简称为六氟异丙醇)。 Bemad M. Regan等在美国专利US3683092和US3689571中报道了用六氟 异丙醇、聚甲醛和无水氟化氢以1:2:4的比例、在约9°C下反应2.5小时， 从而得到结晶产物聚醚中间体[(CF3)2CH-0-CH2]20，产率为52°/。，再经过 与无水氟化氢反应从而得到七氟烷。
Clifford L. Coon等在美国专利US4250334中报道了一种一锅法制备七 氟烷的方法，将聚甲醛加入96%硫酸和氟化氬中，加热至65。C，然后滴加 六氟异丙醇，反应1小时以上从而得到七氟烷。在该制备方法中，反应产 率较低，而且六氟异丙醇需要回收。此外，该发明人在美国专利US4469898 中公开了对上述美国专利的改进，用磷酸、三氟曱磺酸、浓硫酸/发发烟硫酸 代替了 96%硫酸。
Donald F. Halpem在美国专利US4996371中公开了六氟异丙醇与溴代 乙酸在碱性条件下反应得到六氟异丙氧基乙酸，再用BrF3进行氟化最后制 得七氟烷。
日本的Toshikazu Kawai等在美国专利US5811596中公开了另外一种
制备七氟烷的方法。该方法用聚醚R1O(CH20)nR2与96%克酸、氟化氢反 应从而得到七氟烷。这里，R/0(CH20)nR2，包括(CF3)2CHO(CH20)nCH (CF3)2,其中n为1、 2，是通过六氟异丙醇、98%^酸以及聚甲醛反应得 到的。此外，发明人在该美国专利中还公开了另外一种一锅法制备七氟烷 的方法，即将98%硫酸、氟化氢以及聚曱醛的混合并加热65°C,然后滴加 六氟异丙醇，反应2小时。
Thomas Anthony Ryan等在美国专利US5990359中公开了在室温、加 压条件下98%硫酸、六氟异丙醇和氟曱醚(由曱醛与HF反应得到)反应 从而得到七氟烷。
Christopher Bieniarz等在美国专利US6100434中公开了 一种合成七氟 烷的方法，首先，六氟异丙醇与聚甲醛(或1,3,5-三氧杂环己烷)在氯化 剂(三氯化铝或三氯化磷)存在下反应得到氯曱基2,2,2-三氟-l-(三氟甲基) 乙基醚(以下简称氯甲醚，chlorosevo)，然后氯甲醚与氟代试剂(如氟化 钾、氟化钠等)反应制得七氟烷
<formula>formula see original document page 6</formula>
Christopher Bieniarz等在美国专利US6245949中公开了另外一种制备 七氟烷的方法，首先，六氟异丙醇与缩甲醛如CH2(OMe)2并且ZnCl2存在 的条件下反应得到(CF3)2CHOCH20CH3，然后经过如下工艺得到七氟烷
<formula>formula see original document page 6</formula>此外，该发明人在美国专利US6271422中公开了另外一种以六氟异丙 醇为原料合成七氟烷的方法在碱性条件下，ot-卣代乙酸(或a-卣代乙酸 酯)与六氟异丙醇反应得到a-六氟异丙氧基乙酸，然后经四醋酸铅脱羧得 到正-友离子，再与氯化锂反应制得氯甲醚，随后用KF、 PEG-400进行卣 素置换反应得到七氟烷。该发明人还在美国专利US6303831中公开了如下 的合成方法
^<formula>formula see original document page 7</formula>Khrimian等在美国专利US6469219中公开了一种对六氟异丙醇、甲醛 和无水氟化氢反应制备七氟烷的改进工艺，通过在反应体系中添加卣代烃 从而蒸馏出七氟烷/氟化氢共沸物，经分离得到七氟烷。
赵志全等在中国专利申请(公开号CN1733675A)中公开了一种六氟 异丙醇、三聚甲醛与MF3 (如B F3、 Al Fs和B F3 . Et20 )反应制备七氟烷 的方法。
OgariPacheco在专利国际申请(公布号WO2008/037039,以及公布号 WO2008/037040 )中公开了 一种合成七氟烷的方法，通过緩慢地将浓硫酸 加入六氟异丙醇、甲醛等同物(如聚甲醛等)和氯化试剂(如二氯亚砜等) 混合物，制备氯曱醚，然后再与氟化试剂(如KF)反应从而得到七氟烷。 尽管在这两个专利国际申请中公开了将浓^fu酸、六氟异丙醇、甲醛等同物、 和氯化试剂一起反应，得到氯曱醚，但是Ogari Pacheco将氯化试剂限定为 草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氯化氧磷以及氯化亚砜；此外，Ogari Pacheco 等认为该反应是在大气湿度条件下进行的，三氯化铝是极易吸湿的固体， 在此条件下使得反应的产率和纯度下降。
尽管在现有技术中公开了多种以六氟异丙醇为原料合成七氟烷的方 法，但是这些方法仍然存在诸多不足，例如不适于工业化生产，反应不完 全，产率比较低，原料需要回收；反应条件苛刻如加压、设备需要耐腐蚀； 反应试剂或溶剂非环境友好的。此外，这些方法还存在副产物多其成分复 杂的缺点。因此，目前仍然存在开发一种合成七氟烷新方法的需要，来克 服现有技术存在的不足和缺点，更好地实现七氟烷的产业化。
发明内容
本发明提供了一种应用卤甲基化方法，以六氟异丙醇为原料与聚甲醛 及卣化试剂反应合成高纯度、高收率的七氟烷的新方法，克服了现有技术 中不足，适合于大规j莫工业化生产七氟烷。
具体地说，本发明是通过下列技术方案而实施的 本发明提供了一种七氟烷的新合成方法，该方法是以六氟异丙醇、甲 醛等同物、强酸、三氯化铝和金属氟化物为原料而合成七氟烷。
这里，所述的强酸是指，浓硫酸、发烟硫酸、浓磷酸，三氟甲磺酸等， 可以是一种，也可以是两种以上混合，但不仅限于这几种。其中95%以上 浓硫酸最佳。
这里，所述的甲醛等同物是指，曱醛，三聚甲醛和多聚甲醛。其中三 聚甲醛，多聚甲醛较佳，而以三聚甲醛最佳。
这里，所述的三氯化铝是指无水三氯化铝。
这里，所述的碱金属氟化物是指但不限于KF、 NaF、 KF2H、或NaF2H。
优选地，本发明提供的七氟烷新合成方法，任选地选自下列三个路线 其中一个
路线一
(i) .在强酸作用下，六氟异丙醇与甲醛等同物反应，生成聚醚，即式 III化合物；这里，m为1或2;
(ii) .步骤(i)不经纯化直接用氯化铝在有或无第一溶剂条件下作用生成 氯甲醚(式II化合物)；
(iii) .将步骤(ii)生成的氯甲醚粗品不经纯化在第二溶剂中与金属氟化 物作用生成七氟烷粗品。
路线二
(a).在强酸作用下，将六氟异丙醇、甲醛等同物与三氯化铝在有或无
第一溶剂条件作用直接生成氯甲醚(式II化合物)；
(b).将步骤(a)生成的氯甲醚粗品不经纯化在第二溶剂中与金属氟化 物作用生成七氟烷粗品。
路线三
将六氟异丙醇、曱醛等同物、三氯化铝及金属氟化物于第二溶剂中在 强酸作用生成七氟烷粗品。
注路线一(i)强酸；(ii)三氯化铝，有或无第一溶剂；(iii)金属氟化物，第二溶剂。 路线二 (a)强酸，三氯化铝，有或无第一溶剂；(b)金属氟化物，第二溶剂。 路线三强酸，三氯化铝，金属氟化物，第二溶剂
在上述路线一至三中，所述的强酸是指，浓硫酸、发烟硫酸、浓磷酸， 三氟曱磺酸等，可以是一种，也可以是两种以上混合，但不仅限于这几种。 其中95%以上浓石充酸最佳。
在上述路线一至三中，所述的曱醛等同物是指，甲趁，三聚甲醛和多 聚甲醛。其中三聚甲醛，多聚甲醛较佳，而以三聚甲醛最佳。
在上述路线一至三中，所述的三氯化铝是指无水三氯化铝。
在上述路线一至三中，所述的碱金属氟化物是指但不限于KF、 NaF、 KF2H、或NaF2H。
在上述路线一至三中，所述的第一溶剂可以是囟代烷烃、醚类、或酯 类中的一种或者两种以上的组合；所述的卣代烷烃可以为但不限于二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳；所述的酯类可以为但不限于甲酸乙酯、乙酸乙
酯；所述的醚类可以为但不限于四氢呋喃、二氧六环，氯曱醚(式n化合 物)、七氟烷粗品等。
在本发明中的第二溶剂是指^f旦不限于二氧六环，聚乙二醇、三甘醇、 二甘醇或冠醚等。其中的聚乙二醇和三甘醇较好，聚乙二醇更好。
在本发明的路线一中的聚醚(III)中的m为l或2的自然数，转化率 为87M(GC),可以反应结束后分出下层强酸，也可以不分离，分离最佳。
在本发明的路线一中的聚醚(III)到氯甲醚(II)及路线二中直接生 成氯甲醚(II)中可以使用也可以不用第一溶剂。其中有溶剂较不使用溶 剂为佳，因为在没有溶剂的情况下，三氯化铝较多而难于搅拌充分；使用
溶剂的情况下以氯甲醚(n)、七氟烷粗品(i)较佳，以氯曱醚(n)最佳。 因为以七氟烷粗品(I)为溶剂可以不引入其他杂质而且容易得到。
在本发明合成路线一至三中的氯曱醚(II)粗品可以通过冷稀盐酸洗 涤、碱水洗涤，干燥、过滤后氟化。也可以不经任何处理直接氟化。二者 对产品的质量，收率没有显著影响。
在本发明合成路线一至三中反应温度、时间及中间体情况
本发明的路线一中(i)步在0-6(TC反应0. 5~5小时即可得到转化 率大于80%的聚醚(III),其中30 - 45。C反应2~4小时较佳。
本发明的路线一中(ii)步在10~75°(:反应2 48小时即可得到纯度大 于98%的氯曱醚(II)粗品，在这步反应中在(i)步为反应完全的六氟异 丙醇仍然参加反应，所以可以得到高转化，高纯度的氯甲醚(II)粗品， 这也是本发明的亮点之一，其中20°C~60 °C反应18~36小时更优。
本发明的路线二中(a)步在0 8(TC反应3~48小时即可得到氯甲醚 (II),其中30~ 70"C反应20~ 36小时较佳。
本发明的路线一或二中氟化步骤(iii或b)在40 130。C反应15~48 小时反应生成纯度大于98%的七氟烷(I )粗品，其中55 120。C反应15 ~ 24小时较佳。
本发明的路线三在0 130。C反应15~72小时可以得到纯度大于 96. 5°/。七氟烷(I)粗品。
在本发明七氟烷杂质情况
在市场上的七氟烷原料及制剂中大多含有以下几种杂质
<formula>formula see original document page 11</formula>
(A) (B) (C) (II)
在本发明中的合成方法得到的七氟烷(I)粗品经精馏得到符合USP
药典要求的七氟烷纯度可达99.995%以上，杂质主要为杂质A，其含量在 1 ~ 5ppm之间，没有杂质B，杂质C在0 ~ 2ppm之间，杂质(II)为氯甲 醚在0 - lppm之间。
本发明的技术特点体现在
(1) 本发明所提供的制备七氟烷的方法具有三废排放少、成本低、 反应条件容易控制等优点，适合于大规;溪工业化生产。
(2) 整个工艺条件容易控制，没有不必要的分离纯化过程，操作简 便，生产周期短，提高了生产效率。
(3) 利用本工艺生产的粗品氯甲醚(II)及七氟烷(I)收率高，纯 度高，精馏后不含有杂质(B)，含微量的杂质(A)，偶尔含有极微量的杂
质(C)及(式n化合物)
具体实施例方式
下面通过具体的实例来进一步地描述本发明的可实施性，对于本领域 的技术人员而言，应当理解为 一方面，下面的实施例不是对本发明保护 范围的限制；另一方面，在本发明的教导下，本领域的技术人员可以应用 现有技术对实施例的某些技术特征进行改进或等同替换，但这仍然属于本 发明请求保护的范围内。
路线一
实施例1:
将六氟异丙醇400g、三聚甲醛84g、浓硫酸30ml加入到500ml烧瓶 中，搅拌加热到45 50。C，反应2小时，停止搅拌，降温至室温，备用。
将七氟烷粗品300.0g，无水三氯化铝340g加入到3000ml三颈瓶中， 降温到0。C后搅拌滴加实施例1待用的反应溶液，控制反应液温度不超过 10°C，加毕在0。C反应0.5小时，加热升温到25~30 。C ，反应10小时后 加入聚乙二醇1000ml,在搅拌加入无水氟化钾232 g,常压下加热回流反 应4小时；常压蒸馏，收集所有馏分，得七氟烷粗品共661.5g(GC97.360/0， 收率70.1% )。粗品经精馏可以得到七氟烷584.7g (GC 99.998%,收率 88.4% )。
实施例2:
将六氟异丙醇400g、三聚甲醛84g、浓硫酸40ml加入到500ml烧瓶 中，搅拌加热到45~50°C，反应2小时，停止搅拌，降温至室温，分出下 层浓硫酸后备用。
将七氟烷粗品300.0g，无水三氯化铝340g加入到3000ml三颈瓶中， 降温到0。C后搅拌滴加实施例1待用的反应溶液，控制反应液温度不超过 10°C，加毕在O'C反应0.5小时，加热升温到25 30 。C,反应10小时后 加入聚乙二醇1000ml,在搅拌加入无水氟化钾232 g,常压下加热回流反 应4小时；常压蒸馏，收集所有馏分，得七氟烷粗品共676.5g(GC97.360/0， 收率73.2% )。粗品经精馏可以得到七氟烷603.4g (GC 99.998%,收率 89.2% )。
路线二 实施例3:
将七氟烷粗品300.0g,无水三氯化铝340g，六氟异丙醇400g,三聚甲醛 84g加入到3000ml三颈瓶中，降温到0°C后搅拌滴加浓硫酸40ml,控制 反应液温度不超过10。C，加毕在0。C反应0.5小时，加热升温到25~30 °C, 反应10小时后加入聚乙二醇1000ml，在搅拌加入无水氟化钾232g，常压 下加热回流反应4小时；常压蒸馏，收集所有馏分，得七氟烷粗品共636.5g
(GC97.36%，收率65.3%)。粗品经精馏可以得到七氟烷542.3g (GC 99.998%,收率85.2% )。
实施例4:
将七氟烷粗品300.0g,无水三氯化铝340g,六氟异丙醇400g，三聚 甲醛84g加入到3000ml三颈瓶中，降温到0°C后搅拌滴加浓硫酸40ml， 控制反应液温度不超过10。C，加毕在O'C反应0.5小时，加热升温到25 30 °C ，反应10小时后加入聚乙二醇lOOOml，在搅拌加入无水钠化钾167.9 g,常压下加热回流反应4小时；常压蒸馏，收集所有馏分，得七氟烷粗 品共630.2g( GC97.36%，收率64.2 % )。粗品经精馏可以得到七氟烷540.7g (GC 99.997%,收率85.8% )。
路线三
实施例5:
将无水三氯化铝340g ( 2. 55mol )，氟化钾193. 8g ( 3. 33mol )悬浮于 600ml三甘醇中，加入三聚甲醛84g (0. 93mol ),降温至5。C下滴加六氟异 丙醇400g( 2. 38mol ),滴加完毕后在加入9緣硫酸40ml ，同温搅拌30min 后，升温50-55。C条件下搅拌反应20小时，反应完全后，进行常压蒸馏， 收集所有馏分得七氟烷粗品328. 6g (GC 97.5%,收率69%)，经精馏得到 七氟烷284g (GC 99.997%，收率86. 7% )。
实施例6
将无水三氯化铝50kg,氟化钠28kg悬浮于PEG-400 85L，加入三聚 甲醛12. 5kg，降温到5。C下滴加六氟异丙醇58. 8kg，再滴加98%浓石危酸2L, 滴加完毕后同温搅拌30min后，升温45-50。C条件下搅拌反应30小时，反 应完全后，进行常压蒸馏，收集所有馏分得七氟烷粗品44. 9kg ( GC 97. 5%， 收率64. 1% ),经精馏得到七氟烷39. 15kg ( GC 99. 997%,收率87. 2% )。
权利要求
1. 一种七氟烷的新合成方法，该方法是以六氟异丙醇、甲醛等同物、强酸、三氯化铝和金属氟化物为原料而合成七氟烷。
2. 才艮据权利要求1所述的方法，任选地选自下列三个路线其中 一个路线一(i) .在强酸作用下，六氟异丙醇与曱醛等同物反应，生成聚醚， 即式III化合物；这里，式III中m为1或2;(ii) .步骤(i)不经纯化直接用氯化铝在有或无第一溶剂条件下作 用生成氯甲醚即式II化合物；(iii) .将步骤(ii)生成的氯曱醚粗品不经纯化在第二溶剂中与金属 氟化物作用生成七氟烷粗品；路线二(a) .在强酸作用下，将六氟异丙醇、曱醛等同物与三氯化铝在有 或无第一溶剂条件作用直接生成氯曱醚即式II化合物；(b) .将步骤(a)生成的氯曱醚粗品不经纯化在第二溶剂中与金属 氟化物作用生成七氟烷粗品；路线三将六氟异丙醇、曱醛等同物、三氯化铝及金属氟化物于第二溶剂 中在强酸作用生成七氟烷粗品； <formula>formula see original document page 3</formula>
3、 根据权利要求1或2所述方法，其中，所述强酸是指，浓硫 酸、发烟硫酸、浓磷酸，三氟甲磺酸等，可以是一种，也可以是两种 以上混合。
4、 根据权利要求1或2所述方法，所述甲醛等同物是指，曱醛， 三聚甲醛和多聚曱醛。
5、 根据权利要求2所述方法，其中，所述路线一步骤(i)中反 应结束后任选地分出下层强酸。
6、 根据权利要求1或2所述方法，其中，所述三氯化铝是指无 水三氯化铝。
7、 根据权利要求1或2所述方法，所述碱金属氟化物是指但不限 于KF、 NaF、 KF2H、或NaF2H。
8、 根据权利要求1或2所述方法，所述第二溶剂是指二氧六环， 聚乙二醇、三甘醇、二甘醇或冠醚。
9、 根据权利要求2所述方法，其中，所述第一溶剂可以是卤代 烷烃、醚类、或酯类中的一种或者两种以上的组合；所述的卣代烷烃 可以为但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳；所述的酯类可以为 但不限于甲酸乙酯、乙酸乙酯；所述的醚类可以为但不限于四氢呋喃、 二氧六环，氯曱醚(II)、七氟烷^L品。
10、 根据权利要求2所述方法，其中，所述氯甲醚(II)粗品可 以通过冷稀盐酸洗涤、碱水洗涤，干燥、过滤后氟化；或者可以不经 任何处理直接氟化。
11、 根据权利要求2所述方法，其中，所述路线一中(i)步在0-60。C反应0. 5~5小时。
12、 根据权利要求2所述方法，其中，所述路线一中步骤(ii) 在10 75。C反应2~48小时。
13、 根据权利要求2所述方法，其中，所述路线二中步骤(a) 步在0 80。C反应3~48小时。
14、 根据权利要求2所述方法，所述路线一步骤(iii)或路线二 中步骤(b)在40~ 130。C反应15~48小时。
15、 根据权利要求2所述方法，所述路线三在0 ~ 130。C反应15 ~ 72小时。
全文摘要
本发明是一种应用卤甲基化方法，以六氟异丙醇、甲醛等同物、强酸、三氯化铝、金属氟化物为原料反应合成高纯度、高收率的七氟烷的新方法。本发明的特点是反应的条件容易控制，没有不必要的中间分离纯化过程，后处理简单，大部分原辅料都可以回收重复利用以致三废极少，产品的收率高，单批生产时间大大缩短，提高了生产效率，适合大规模工业化生产。
文档编号C07C41/01GK101381289SQ20081016759
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月14日 优先权日2008年10月14日
发明者汪天祥, 晨 蒋, 郭子维 申请人:重庆福安药业有限公司