新方法

专利名称：新方法
技术领域：
本发明涉及制备C-8内酰胺内酯化合物的新方法。此外，本发明涉及 在这些方法中获得并应用的新的中间体。
这些C-8内酰胺内酯化合物更尤其是如下面所示的式(I)的5-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物。该类化合物是制备肾素抑制剂特别是 2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物或 其可药用的盐的关键中间体。因此，本发明还涉及在这些肾素抑制剂的制 备中有用的中间体以及用于制备这些肾素抑制剂及其中间体的方法。
背景技术：
肾素从肾进入到血液中，其在血液中使血管紧张素原裂解，释放十肽 的血管紧张素I，后者随后在肺、肾和其它器官中被裂解，从而形成八肽 的血管紧张素II。该八肽通过动脉血管收缩而直接增加血压或者通过由肾 上腺释放保留钠离子的激素醛固酮而间接增加血压，后者伴有细胞外液体 积的增加，所述的体积增加可归因于血管紧张素II的作用。肾素酶活性的 抑制剂降低了血管紧张素I的形成，并且因此降低了所产生的血管紧张素 II的数量。该活性肽激素浓度降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。
与化合物如(INN名称)阿利吉仑((2&^，5&75)-5-氨基-7V-(2-氨基甲酰 基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基-8-甲基壬酰胺(nonanamide))—起，已经研制了 一种新的抗高血压药，其在血 管紧张素II生物合成开始阶段干扰了肾素-血管紧张素系统。
因为该化合物包含4个手性碳原子，所以十分需要合成对映体纯的化 合物。因此，可以更方便地合成这种复杂分子的经修改的合成途径很受欢 迎。基-辛酰基酰胺衍生物是具有肾素抑制活性并且因此可用于药用的化合物中的任何一种，其包括例如在US专利5，559，111中所公开的化合物。迄今为止，在文献中已经对各种制备2(^，<从50，7(5)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物的方法进行了描述。
在EP-A-0678 503中，特别是在权利要求和实施例中，对5-^J^个羟基-(D-芳基-链烷烃甲酰胺进行了描述，这些化合物表现出肾素抑制性质并且可用作药物制剂中的抗高血压药。
在WO 02/02508中，特别是在权利要求和实施例中，描述了一种用于获得5 -#^个羟基- -芳基-链烷烃甲酰胺的多步制备法，其中重要的中间体是2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸或2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸酯。同时，在卣代-内酯化条件下，在4/5位上将这种中间体的双键卣化并在4-位上将其羟基化。将该卣代内酯转化成羟基内酯，然后，将该羟基转化成一种离去基团，将该离去基团用叠氮化物取代，将该内酯酰胺化，然后将该叠氮化物转化成胺基团。
在涉及2-烷基-5-卣代戊-4-烯甲酸酯的制备的WO02/092828,特别是在权利要求和实施例中；涉及2-烷基-5-卤代戊-4-烯甲酸的制备的WO2001/009079，特别是在权利要求和实施例中；涉及2，7-二烷基-4-羟基-5-M-8-芳基辛酰基酰胺的制备的WO 02/08172，特别是在权利要求和实施例中；涉及2-烷基-3-苯基丙酸的WO 02/02500，特别是在权利要求和实施例中和涉及2-烷基-3-苯基丙醇的WO02/024878,特别是在权利要求和实施例中，描述了另 一些制备用于制造5 -氨基-Y-羟基-co-芳基-链烷烃甲酰胺的中间体的方法。
在EP-A-1215201中，特别是在权利要求和实施例中，公开了另一种获得5 -氨基个羟基-o-芳基-链烷烃甲酰胺的途径。在WO2006/131304中，特别是在权利要求和实施例中，也公开了用吡咯烷中间体获得5 -氨基个羟基-co-芳基-链烷烃甲酰胺的另 一种途径。
在WO2007/045420中，特别是在权利要求和实施例中，首次描述了C-8内酰胺内酯化合物，特别是依照如下所示的式(I)所示的5-(5-氧代-四氩-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物的用途。使用助剂，例如Evans助剂和叠氮化学引入氮原子，来制备C-8内酰胺内酯化合物。
虽然现存的方法可以产生所需的肾素抑制剂，特别是^SM(S)，5(S口(S)-:2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物，但是仍然需要提供一种供选择的获得这些2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物的合成途径以确保可以以简单有效的方式制造这些化合物。
发明概述
现在已经令人吃惊地发现C-8内酰胺内酯化合物，特别是5-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物，从而使得采用一种利用有机催化的迈克尔(Michael)和Henry反应的新方法，可以以高非对映异构和对映异构纯度和经济的方式获得肾素抑制剂，特别是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物。特别是发现，通过使用这些方法，能够以 一罐式或以连续流动方式进行反应的简便的方式获得手性中间体，并且同时避免化学量的手性诱导试剂，以及使用廉价的起始原料。此外，不必要用危险的叠氮化学来引入氮原子。这些方法的重要中间体带有未保护的或保护的羟基功能团，其使得这些方法在例如碱促进的反应期间对消旋化或差向异构化具有更低敏感性。总之，本发明因此简化了制备这些C-8内酰胺内酯化合物并且随后的肾素抑制剂特别是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氩基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物的方法。作为一个额外的优点，至少部分合成路线能够以连续流动的方式进行，因此，使得此方法在商业应用上具有^L引力。
发明详述
本发明提供获得式(I)的C-8内酰胺内酯化合物或其盐的方法
1<formula>formula see original document page 18</formula>其中
每个W相互独立地是氢、Cw烷基、C3-8环烷基或节基，特别是两个
Rl都是支链的C3-6烷基，例如异丙基；并且
Act是选自氨基保护基团的活化基团，特别是与N—起形成氨基甲酸酯的氨基保护基团；
用作有机催化的迈克尔和Henry反应的关键步骤。
在一个优选的实施方案中，两个Ri都是Q-7烷基，优选为(:2_6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基或正丁基；Cw环烷基例如环
己基；或者苄基。最优选地，两个W是d-7烷基，特别是支链的C3-6烷基，
如异丙基。在另一个实施方案中， 一个或两个W是氢。
在一个优选的实施方案中，Act是N-保护基团，例如，肽化学中常用的氨基保护基团(参见"有机合成中的保护基团，，，第5版，T.W. Greene& P. G. M. Wuts，特别是在其相关的章节中，尤其是在保护的吡咯烷类化学中)。在下面，为了保持一致，在整个合成序列中保持使用术语"Act"。应当理解，当存在于内酰胺的氮上时，"Act"作为活化基团；在内酰胺被打开后，Act基团是保护基团。
优选的保护基团包括例如(i)被苯基单-、二-或三取代的C广Q-烷基，例如苄基、(或)二苯曱基或三苯甲基，其中所述苯基环是未被取代的或者被一个或多个、例如两个或三个例如基团所取代，所述基团例如选自c广cv烷基、羟基、C广Cr烷氧基、QrCV烷酰基氧基、卤素、硝基、氰基和CF3;苯基-Cl-C2-烷氧基羰基；和烯丙基或肉桂基。尤其优选的是苄氧基羰基(Cbz)、 9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙l^羰基(Troc)、 l-金刚烷基氧基羰基(Adoc)，但是也可以是苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、Cwo链烯氧基羰基，例如alloc(烯丙氧基羰基)。所述保护基团还可以是甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，尤其是三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、
三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，并且还可以是被 取代的磺酰基或被取代的亚磺酰基(sulfenyl)。
Act的实例包括C链烯氧基羰基、Q-，。芳基-Cj.6烷基和C,—6烷基-羰基、Qw芳基-il基、C,-6烷氧基-羰基和CwQ芳基-CL6烷氧基羰基。在
一个优选的实施方案中，Act是C6.1()芳基-d-6烷氧基羰基、C,-6烷氧基-
羰基、烯丙氧基羰基或C6-K)芳基-d-6烷基例如千基、叔丁氧基M或爷氧
基羰基。在一个优选的实施方案中，Act是叔丁氧基-羰基或苄氧基羰基。 式(I)化合物优选具有下面的立体化学
<formula>formula see original document page 19</formula>
式(I)化合物更优选具有下面的结构
<formula>formula see original document page 19</formula>
式(I)的化合物特别是可用于合成药学活性物质，优选肾素抑制剂如阿
利吉仑，尤其是在WO2007/045420中，特别是在权利要求和实施例中所描
述的肾素抑制剂。
或者，式(I)的化合物优选具有如下结构之一
<formula>formula see original document page 19</formula>或<formula>formula see original document page 19</formula>
在一个实施方案中，获得式(I)的C-8内酰胺内酯化合物的方法提供具 有如下结构之一的化合物O
.0
N
I
Act
o
(IA) 或 (旧>
其中Act是选自M保护基团的活化基团，特别是与N—起形成M 甲酸酯的M保护基团。
在另一个实施方案中，获得式(I)的C-8内酰胺内酯化合物的方法提供 具有如下结构之一的化合物
R,
V,
,o
、？
Act
(IC> 或 (ID)
其中R1是氢、Cw烷基、C3—8环烷基或千基，并且Act是选自氨基保
护基团的活化基团，特别是与N—起形成M甲酸酯的^J^保护基团。
在另外一个实施方案中，获得式(I)的C-8内酰胺内酯化合物的方法提 供具有如下结构之一的化合物
o
N
I
Act
/0
产、0,
JO
N
Act
(旧> 或 (IF)
其中R1是氢、Cw烷基、C3-8环烷基或千基，并且Act是选自氨基保 护基团的活化基团，特别是与N—起形成氨基甲酸酯的氨基保护基团。
这些化合物(IA、 IB、 IC、 ID、 IE和IF)也是本发明的实施方案。它 们能够通过本领域已知的烷基化方法转化为上述的二烷基取代的内酰胺-内酯，所述方法例如描述在D.H. Rich和B，E. Haug， Organic Letters, &, 4783 (2004)和其中引用的参考文献中，其中描述了内酯环的烷基化(特别参 见流程3中的化合物4和3);并且例如描述在WO2006/024501中，其中 公开了内酰胺环的烷基化方法(特别参见流程1中的化合物(II)和(III))。本发明人已经发现制备式(I)的关键中间体的方便方法，并将在下面详 细描述。任何反应步骤(单独或以合适的方式组合)可以用于生成式(I)的化 合物。此外，下面的任何反应步骤(单独或以合适的方式组合)可以用于合 成肾素抑制剂如阿利吉伦。
因此，在一方面，本发明涉及制备式(IV)化合物或其盐的方法，
<formula>formula see original document page 21</formula> 其中
Rl是氩、Cw烷基或C3—8环烷基；
R2和R3与N —起形成手性胺基团；
所述方法包括使式(II)化合物或其盐
<formula>formula see original document page 21</formula>
其中Rl如式(IV)化合物中所定义， 与式(III)的手性胺或其盐反应，
<formula>formula see original document page 21</formula>
其中R2和R3如式(IV)化合物中所定义，
以形成烯胺基团。这种如此的方法步骤也构成本发明的实施方案。 W的优选的实施方案可以选自式(I)化合物中的定义。因此，最优选地，
式(II)化合物是异戊酰基醛。
优选地，式(III)的胺是手性胺，特别是适合不对称迈克尔加成反应的
吡咯烷衍生的催化剂。这些催化剂的示例包括在下面图中例示的那些。不对称迈克尔(Michael)反应的有机催化剂
11"=烷基、环烷基、千基、苯基 R'、氢、烷基、环烷基、苄基、苯基
不对称迈克尔反应的有机催化剂
可以依据或类似于下面所给出的关于有机催化的硝基-迈克尔加成的参考文献(包括其中所引用的文献)来制备或获得这些催化剂。
对于烯胺形成，可以参考本领域技术人员已知的通用方法进行。特别
是，可以采纳下面所示的综述和教科书中列出的方法
1. ) P.W. Hickmott， Tetrahedron, 38， 1975-2050
2. ) P.W. Hickmott, Tetrahedron, 38， 3363-3446
3. ) Organikum，第20版，Wiley VCH， p. 431. 因此，式(IV)的化合物或其盐
其中
Rl是氢；d.7烷基，例如(:2.7烷基；<:3.8环烷基；或节基，特别是Cw 烷基，例如Cw烷基；<:3_8环烷基；或千基； R2和R3与N —起形成手性胺基团；
是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间 体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
Rl、 R2和R3的定义，包括优选的那些，分别如式(I)和式(HI)化合物 中所定义。因此，Rl优选为异丙基。
式(I V)的化合物优选具有式(I Va)的结构，
其中
R4是羧基、酰氨基、N(单-或双-未取代的或取代的Cw烷基)酰M、 未取代的或取代的Cw烷基或四唑基；或其盐。
特别是，式(IV)的化合物优选具有式(IVb)的结构
(IVa)(IVb)
其中R9相互独立地是d-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基或叔丁基，或苯基，优选至少一个R9是大于甲基的，如 叔丁基。
式(IV)的烯胺能够分离出来或者在原位形成，并且直接在有机催化的 硝基-迈克尔加成反应中反应。优选地，烯胺在原位形成而不需分离出来。
因此，本发明还涉及作为进一步的步骤或者作为个体的制备式(V)的化 合物或者其盐的方法，
其中Rl如式(I)化合物中所定义，所述的方法包括硝基乙烯或其前体 与如上定义的式(IV)化合物的有机催化的硝基-迈克尔加成反应。优选地， 该反应如下进行无需分离式(IV)的烯胺化合物，直接使上面定义的式(I) 和式(III)化合物与硝基乙烯或其前体反应。
Rl、 R2和R3的定义，包括优选的那些，分别如式(I)和式(III)中所定义。
优选地，硝基乙烯在原位制备，因此将硝基乙烯的前体加入到有机催 化的硝基-迈克尔加成反应中。通常，硝基乙烯的前体具有式(XII)的结构
其中-O-LG是离去基团，它在反应条件下消除而产生硝基乙烯。LG 的典型示例为C,.7烷基羰基，例如甲基羰基；芳基氟基，例如苯Ul基； 邻苯二甲酰基；或d-7烷基-磺酰基或芳基磺酰基，例如甲磺酰基和甲M
o(V)
o(XII)酰基。前体特别优选是2-硝基乙基苯甲酸酯。可按照本领域已知的技术来 制备式(XII)的前体，例如通过将酸或酰氯分别与2-硝基乙醇酯化来制备。 方法描述在例如J. F. W. McOmie，"有机化学中的保护基团，，(Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press,伦敦和纽约1973; T. W. Greene和P. G. M. Wuts，"有机合成中的保护基团，，(Protective Groups in Organic Synthesis),第三版，Wiley,纽约1999中；特别是在其相关的章节 中。
消除-O-LG的方法依赖于LG的确切性质并且也很好地记载在现有技 术中，例如在前面所提到的文献中。例如，如果LG是d.7烷基羰基或芳 基羰基，则适合在消除酯基团的条件下进行有机催化的硝基乙烯-迈克尔加 成反应，所述条件例如是碱性条件，特别是使用弱碱例如有机碱，特别是 含N的碱，例如N-甲基吗啉或N-乙基吗啉。
硝基乙烯和式(IV)的手性烯胺化合物以立体选择性的方式相互反应， 该立体选择性方式是由烯胺的手性导致的"立体屏蔽"或"电子屏蔽"而引起 的。反应的立体化学结果依赖于式(III)的手性胺的手性、有机催化剂、(R) 或者(S)以及相应的"立体或电子屏蔽"。
有机催化的硝基-迈克尔加成反应的反应条件在文献中有很好的记载， 并且可以采用下面的文献方法中所列的条件和催化剂
一些关于有机催化的硝基-迈克尔加成的文献
1. ) A. AIexakis等人，Org. Lett. Vol. 8 (12) 2559 (2006)
2. ) S. Ley等人，Synlett， 611 (4)， 2005)
3. ) S. Ley等人，Org. Biomol. Chem"》，84 (2005)
4. )D.Enders等人，Nature,第441巻，861 (2006)和其所引用的文献
5. ) Y. Hayashi等人，Angew. Chem" Int. Ed. "， 4212 (2005)
6. ) C. F. Barbas等人，J.A.C.S" 128， 4966 (2006)
7. ) C. Palomo等人，Angew. Chem" Int. Ed" 45， 5984 (2006)
8. ) S. B. Tsogoeva等人，Eur. J. Org. Chem" 4995 (2005)
9. ) S. B. Tsogoeva等人，Chem. Commun" 1451 (2006)10. ) A. Alexakis等人，Adv. Synth. Catal.，里，1147 (2004)
11. ) J. P. Cheng等人，Angew. Chem.， Int. Ed" ^f， 3093 (2006)
12. ) N.N. Joshi等人，ARKIVOC， (2002)， 167 - 196;综述对映选择 性迈克尔力口成(review: enantiosel. Michael addition)
13. ) M. Gaunt等人，Drug Discov. Today, U， 8-27 (2007);新有机催化 剂综述(new organocatalysis review)
14. ) R. J. Flintoft等人，THL，处，4485 (1999);硝基乙烯与Li-烯醇酯 的力口成(Addition of nitroethylene to ester Li- enolates)
当形成式(V)的化合物时，式(III)的手性胺化合物可以循环并且能再次 在与式(II)的醛的反应中使用。这使得该制备方法非常经济，因为与使用手 性助剂情况时使用的化学量相比，所述催化剂可以以催化量使用。催化剂 的优选的量是0.5至20 mol%，例如1至15 mol%，特别是5至10 mol%。 流程I阐述了有4几催化循环。
糊有秦剂'例如:有机催化循环
Lg-离去基团
流程I:特定催化剂作为示例的有机催化循环
作为该方法的特别的优点，可以以连续流动的方式用合适的有机催化 剂进行上面的反应循环。采取如此的连续流动模式，使得能够以经济的方式将方法的规模放大。关于连续流动反应的进一步的细节，参考例如
Baxendale和Ley, Chem. Comm., 4835 (2006)和其中引用的文献。 因此，式(V)的化合物或其盐
其中
Rl是氩、Q—7烷基例如C2.7烷基、C^环烷基或千基，特别是d-7烷
基例如Cw烷基、C^环烷基或千基；
是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间 体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
Rl的定义，包括优选的那些，和式(I)化合物定义的一样。因此，Rl 优选是异丙基。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤 或者是作为独立合成的制备式(VI)化合物或其盐的方法，
其中R1如式(I)化合物中所定义，所述的方法包括将式(V)化合物的醛 羰基官能团还原。
还原成醇的方法是本领域技术人员众所周知的，并且描述在例如 Methoden der organischen Chemie"(有才;M匕学的方法(Af"/iofife o/ Orgflmc C7ie附&,o;))， Houben Weyl，第四版，第IV/c巻，Reduction I & II. Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974中，特别是在其相关章节中。还原通常是在 合适的还原剂存在的条件下发生，所述还原剂选自三仲丁基硼氢化锂 (Lselectride)、三烷氧基氢化铝锂例如三叔丁氧基氯化铝锂、三乙基硼氢化 锂、四烷基硼氢化铵和NaBH4或者将如CeCl3的路易斯酸加入到NaBH4 中。由于NaBH4的选择性，它为优选的示例。还原优选在惰性溶剂中发生，更优选在四氢呋喃或甲苯或在THF/水或乙醇/水的混合物中发生。选择反 应时间和温度以使乂应能够在最少的时间进行完全而没有不期望的副产物 产生。反应通常可以在0。C至回流、优选10至80X:、更优选15至40。C、 例如20-25。C下进行l分钟至3小时，优选10分钟至2小时，最优选20 分钟至2小时。
如果反应跟随生成式(V)化合物的转化之后进行，将式(V)化合物在未 分离情况下还原是可能和优选的。因此优选与前面提到的有机催化的硝基 -迈克尔加成反应一起，以连续流动的方式进行，是进行还原步骤的一种 选择。在这样的情况中，优选在连续流动催化条件下进行还原。关于进一 步的详情见上面所引用的与连续流动反应相关的文献。
因此，式(VI)的化合物或其盐
Rl是氩、C,.7烷基例如C2.7烷基、C3-8环烷基或苄基，特别是Cw烷 基例如Cw烷基、C^环烷基或爷基；
体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
Rl的定义，包括优选的那些，如式(I)化合物中所定义。因此，Rl
优选是异丙基。
式(VI)的硝基醇是后面将描述的硝基-羟醛(Henry)反应的可能的起始 原料之一。另一试剂，如下面所描述的式(VIII)的醛，能够按照下面所示或 者实施例中所描述那样来制备。如果使用式(VI)的化合物作为醛的起始原 料，它可以与作为硝基-羟醛反应的试剂的式(VI)化合物相同(相同的Rl), 或者不同的式(VI)化合物可以一方面用于制备醛，并且另一方面作为硝基-羟醛反应的起始原料。
在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或者作为独立的合成的用于制备式(VII)化合物或其盐的方法<formula>formula see original document page 29</formula>
其中Rl如式(I)化合物中所定义，并且PG是羟基保护基团，所述方法包括将前面所定义的式(VI)化合物的羟基官能团用保护基团保护起来。
保护羟基官能团的典型的方法可以选自下面"一般方法条件"中与保护基团相关的部分中引用的参考文献。优选地，PG是千基基团，因为能够过通过氢化选择性地和方便地将该基团除去。其它优选的保护基团的示例是例如对-甲氧基千基，邻、间、对-吡咬基曱基(pyridylmetyl)和在"一般方法条件"部分中所引用的参考文献中所提到的甲基硅基保护基团，特别是TMS、 TES、 TIPS和TBDMS。
因此，式(VII)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 29</formula>其中Rl如式(I)化合物中所定义，并且PG是羟基保护基团，
是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
R1和PG的定义，包括优选的那些，分别如式(I)化合物中所定义和如上所述。因此，Rl优选是异丙基。PG优选是千基。
在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或者作为独立合成的用于制备式(VIII)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 29</formula>
其中R1如式(I)化合物中所定义，并且PG如式(VH)化合物中所定义，所述方法包括将硝基官能团转化为醛官能团的如上面所定义的式(VII)化合物的Nef反应。
Nef反应的反应条件很好地记载在文献中，并且可以釆用下面文献方法中列出的条件
a) P. Ceccherelli，等人，Synth. Commun. 28， 3054 (1998)
b) G. Kabalka，等人，Synth. Commim. 22， 2587 (1992)
c) F. Urpi，等人"THL， 31, 7499 (19卯)
d) H. Chikashita等人，Synth. Commun.， 12， 677 (1987)
e) R. Ballini， M. Petrini， Tetrahedron, ^， 1017 (2004)，综述因此，式(VIII)化合物或其盐
PG—O
其中Rl如式(I)化合物中所定义，并且PG是羟基保护基团，
是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
R1和PG的定义，包括优选的那些，分别如式(I)化合物中所定义和如上所述。因此，Rl优选是异丙基。PG优选是千基。
或者，式(VIII)化合物可以如下制得用式(XIII)的氯化物化合物与氰化物反应形成相应的式(XIV)的腈，并且将腈还原得到式(VIII)的醛。
因此，在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或者作为独立的合成的用于制备式(XIV)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 30</formula>
其中R1如式(I)化合物中所定义，并且PG如式(VII)化合物中所定义，所述的方法包括^f吏式(XIII)化合物或其盐<formula>formula see original document page 30</formula>其中Rl如式(I)化合物中所定义，并且PG如式(VII)化合物中所定义，并且X是卣素，
与CN-源反应，将氯化物官能团转化为腈官能团。
可以依照例如在Helv. Chim. Acta, 86， (8) 2848 (2003)中公开的方法来制备式(XIII)化合物。
X是卣素，例如氯、溴或碘，优选是氯。
囟素变成腈的取代对于本领域技术人员而言是众所周知的，并且描述在例如Organikum，第20版，Wiley VCH， 245-247页和其中所引用的文献中。取代通常在CN-源存在下发生，所述CJNT源选自金属氰化物，例如NaCN、 LiCN、 KCN或N(Ckz烷基)4CN。试剂的优选示例是NaCN。反应优选在惰性溶剂中进行，更优选在DMSO、 DMF、 NMP、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或四氢呋喃中进行。选择反应温度和时间以侵义应能够在最少的时间进行完全，同时没有不期望的副产物生成。反应通常可以在0。C至回流、优选10至120。C、更优选20至100"C、例如50-90"C条件下进行1至5小时，优选2分钟至3小时，最优选3小时。
因此，式(XIV)化合物或其盐
其中Rl如式(I)化合物中所定义，并且PG是羟基保护基团，
是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
R1和PG的定义，包括优选的那些，分别如式(I)化合物中所定义和如上所述。因此，Rl优选是异丙基。PG优选是苄基。
此外，在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或者作为独立的合成的用于制备式(VIII)化合物或其盐的方法，
(XIV)
R1o (vm)其中Rl如式(I)化合物中所定义，并且PG如式(VII)化合物中所定义，所述方法将如上面所定义的式(XIV)化合物的腈官能团还原，使得腈官能团转化为醛官能团。
从腈到醛的还原是本领域技术人员众所周知的，并且在如J.OrganicChemistry, ^， 627 (1959)， J.Organic Chemistry, ^， 5250 (1981)和Tetrahedron Letters, H， 4115 (1991)中有描述。还原通常在IT源存在下发生，H—源选自氩化物，例如DIBAH。优选的试剂的示例是DIBAH。反应优选在惰性溶剂中进行，更优选在二氯甲烷、正己烷、庚烷、环己烷甲苯或四氢呋喃或它们的混合物中进行。选择反应温度和时间以便反应能够在最少的时间进行完全，同时没有不期望的副产物生成。反应通常可以在-20'C至回流、优选-10至50X:、更优选-5至30°C 、例如0'C条件下进行30分钟至5小时，优选1分钟至3小时，最优选2小时。
如前面提到的，式(VIII)的醛是硝基-羟醛反应的起始原料。因此，在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或者作为独立的合成的用于制备式(IX)化合物或其盐的方法，
其中两个Rl是相同的或彼此不同的并且如式(I)化合物中所定义，R5是氢或PG，并且PG如式(VII)化合物中所定义，其中两个PG可以是相同或不同的，所述方法包括如前面定义的式(VI)的硝基化合物(当R5是H时)，或者如前面定义的式(VII)的O-保护的硝基化合物(当R5是PG时)与前面定义的式(VIII)的醛化合物一起进行的硝基-羟酪(Henry)反应。
优选地，所述试剂是式(VIII)的醛和式(VI)的硝基化合物，以得到其中R5是H的式(IX)化合物。或者，试剂是式(VIII)的醛和式(VII)的O-保护的硝基化合物，以得到其中R5是PG的式(IX)化合物，其中式(IX)化合物中的两个PG优选为相同的，从而能够在单一步骤中除去它们。本情况中PG优选是千基。依据所使用的式(vi)或(vn)或(vin)的试剂的性质，Ri可以是相同的或不同的。优选地，它们是相同的并且是如文中定义的，例如，它们都是异丙基。
硝基-羟醛(Henry)反应的反应条件很好地记载在文献中，并且可以采用下面文献方法中概括的条件和催化剂
一些关于金属催化的和有机催化的硝基-羟醛反应的文献
1. ) F. A. Luzzio， Tetrahedron, ^2， 915-945 (2001); —般综述
2. ) N. C. Bama等人，Tetrahedron: Asym, 17， 3315 (2006);—般综述
不对称Henry反应(general review, asym. Henry)
3. ) K. Nagasawa等人，Adv. Synth. Catal., ^2， 1643 (2005);有机催化
(organocatalytic)
4. ) H. Hiemstra等人，Ang. Chem.， Int. Ed,， ^， 929 (2006);有机催化
(organocatalytic)
5. ) Y. Takemoto等人，Chem. Eur. J.， H， 466 (2006);有机催化的
Aza-Henry (organocatal. Aza-Henry)6，) H. Maheswara等人，Chem. Commun.， 4066 (2006); Cu-II國金雀花碱催化剂(Cu-II-sparteine catalyst)
7. ) K. Nagasawa等人，Eur. J. Org. Chem.， 2894 (2006);有机催化的
organocatalytic (high syn)
8. ) M. Shibasaki等人，Chem. Rev"巡，2187-2209 (2002);
La-Li-BINOL-催化剂
9. ) B. Trost等人，Org. Lett" ^ 2621 (2002); Zn -配体催化剂
10. ) D. Evans等人，J.A.C.S.， 1^， 12692 (2003); Cu-BOX-配体催化剂
11.) C. Palomo等人，Angew. Chem" H2， 3949 (2005); Zn-NME-配体催化剂
对于式(VI)或(VII)化合物与式(VIII)化合物的对映选择性和非对映选
择性硝基-羟醛反应，可以使用不同的催化剂，既可是有机催化剂也可是手
性金属配体复合物，例如Shibasaki体系，Evans体系或者Trost体系[参见所引用的参考文献l.)、 2.)和5.) I。可以采用文献方法来使用作为优选 的催化剂的Shibasaki体系(见参考文献8)或Nag asawa体系(见参考文献 7)。在另一个实施方案中，有机催化剂是手性胺，例如金雀花碱。
可以用下面的流程2来总结硝基-羟醛反应的路线。
0— 、、0 R5-H(如果使用(VI》
(IX) R5-PG(如果使用(VI1))
流程2硝基-羟醛反应的路线概述 因此，式(IX)化合物或其盐0—R5
OH R1
0—PG
(IX)
其中
两个R1是相同的或彼此不同的，并且是氢、C,.7烷基例如C2—7烷基、
C3.8环烷基或千基，特别是d-7烷基例如C2.7烷基、C3_8环烷基或节基； R5是氢或PG;
PG是羟基保护基团并且其中两个PG可以是相同的或不同的； 是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间 体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
R1和PG的定义，包括优选的那些，分别如式(I)化合物中所定义和如 上所述。因此，Rl优选是异丙基，PG优选是千基。还优选两个R1是相 同的。如果两个PG都出现，还优选它们是相同的。更为优选地是，R5是
式(IX)化合物优选具有式(IXa)的结构
OH OH R1
O一PG
R1—,N
々,
O 0
(IXa)
其中R1和PG的定义，包括优选的那些，和文中定义的相同。 通过使用如上面的参考文献所描述的合适的催化剂可以控制羟基官能
团处的立体选择性。
在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或
者作为独立的合成的用于制备式(X)化合物或其盐的方法，
OH R1
R1 HN
Act (X)
其中两个Rl是相同的或彼此不同的并且如式(I)化合物中所定义，并且Act是选自M保护基的活化基团，特别是与N —起形成氨基甲酸酯的 M保护基团，所述方法包括式(IX)化合物的硝基官能团的氬化。
氢化通常在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自非均相催化剂或均 相催化剂，例如Wilkinson's催化剂，优选非均相催化剂。催化剂的示例 包括兰尼镍、把/C、 Pd(OH)2 (Perlman，s催化剂)、硼化镍、铂金属或柏金 属氧化物、铑、钌和氧化锌，更优选是兰尼镍、钯/C、铂金属或铂金属氧 化物，最优选是把/C或兰尼镍。催化剂优选以1至20%、更优选5至10% 的量4吏用。反应可以在大气压或加压下进行，例如在2-10bar、例如5 bar 的气压下进行，更优选在大气压下进行反应。氢化优选在惰性溶剂中进行， 更优选在四氩吹喃或甲苯中进行。质子溶剂例如醇例如乙醇或甲醇，或乙 酸乙酯也是合适的。可以在有7jC存在下使用这些溶剂。选择反应温度和时 间以使乂应能够在最少的时间进行完全，同时没有不期望的副产物生成。 通常，反应可以在0 r至回流、优选0至60。C、例如0至40。C、更优选 15至30X:、例如室温条件下进行10分钟至12小时，优选20分钟至6小 时，最优选30分钟至4小时，例如1至3小时或6至12小时。
从经济的立场来看，在反应序列中优选4吏用尽可能少的步骤。因此， 除去PG保护基团优选在同时进行。如果PG保护基团是选自例如苄基基 团，这是能够实现的。或者，通过本领域公知的并且如文中描述的方法， 特别是在下面与保护基团相关的"一般方法条件"部分中所引用的参考文献 中的方法，可以作为一个独立的步骤将保护基团PG除去，以暴露出羟基
官能团。
再次，从经济的立场来看，在反应序列中优选使用尽可能少的步骤。 因此，引入活化基团Act优选是同时进行的。在氢化反应中，通过使用例 如作为溶剂或共溶剂的试剂可以实现这一点。如果Act是能够和N —起形 成氨基甲酸酯的烷氧基M基团，那么这是非常合适的，其中相应的烷氧 基氟基酸酐，例如BOC酸酐，可以以化学量或过量地存在于氬化反应中。
或者，通过本领域公知的并在文中描述的方法，特别是在下面与保护 基团相关的"一般方法条件，，部分中所引用的参考文献中描述的方法，可以在独立的步骤中引入Act基团来保护胺官能团。这些转化例如在标准条件 下并且按照例如在标准参考著作中，特别是其相关章节中所描述那样进行， 所述参考著作例如J. F. W. McOmie，有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press伦敦和纽约1973， T. W. Greene和P. G. M. Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),第三版，Wiley，纽约1999，在"多肽"(The Peptides); 第3巻(编者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press,伦敦和纽约 1981，在"有机化学的方法(Methoden der organischen Chemie)"中， Houben Weyl,第4版，第15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974， H.-D, Jakubke和H. Jeschkeit, "AminosSuren, Peptide, Proteine" (#^酸、 肽、蛋白质(y4附/"o a"Vfe，尸e/7,/flfes， iVote/ws)， Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach,和Basel 1982，和Jochen Lehmann 中,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(糖化学单糖和衍生物 (CAe附/s^ CVi/"6o^/mto.. M卵osflCcA"/7V/es1 Z)mV"rives))， Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。
特别是，当Act是能够和N—起形成M甲酸酯的烷氧基羰基基团时， 反应优选在碱性条件下进行。可以使用化学计量或催化量的碱。合适的碱 包括有机或无枳减，优选是有机喊，更优选是含氮碱，而更为优选是叔氮 碱。叔氮碱的示例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、 TMEDA和三甲 胺。可以使用DMAP作为催化剂。反应可以在合适的溶剂中进行，优选极 性溶剂例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，醚例如THF或TBME,醇例如甲醇、 乙醇或异丙醇，或者卤代的溶剂，更优选是THF、 二氯甲烷或乙酸异丙酯。 选择反应时间和温度以俊反应能够在最少的时间进行完全，同时没有不期 望的副产物生成。通常，反应可以在0 。C至回流、优选0至60匸、更优选 15至50。C、例如20至45。C条件下进行10分钟至36小时，优选是3小时 至24小时，最优选6小时至24小时，例如12至17小时。
最为优选地，在(Act);jO例如(Boc)20存在下，通过氢化由式(IX)化合 物在一锅式(one-pot)合成中得到式(X)化合物。因此，式(x)化合物或其盐
R1 HN、
Act
其中
两个R1是相同的或彼此不同的，并且是氢、d.7烷基例如C2-7烷基、 C3-8环烷基或苄基，特别是Cw烷基例如Cw烷基、C3-8环烷基或千基； 并且
Act是选自氨基保护基的活化基团，特别是与N —起形成氨基甲酸酯 的^J^呆护基团；
是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间 体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
Rl和Act的定义，包括优选的那些，与对式(I)化合物所定义。因此， Rl优选是异丙基，Act优选是烷氧基羰基，特别是叔丁氧基羰基(BOC)。 两个R1还优选是相同的。
式(X)化合物优选具有式(Xa)的结构
Act (Xa)
在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或 者作为独立的合成的用于制备式(I)化合物或其盐的方法，
Act (I)
其中Rl和Act如上所定义，所述方法包括选择性地氧化如上所定义 的式(X)化合物的伯醇，从而进行双环环合生成内酯内酰胺。
伯醇的选择性氧化优选在如下条件下进行使分子上的其它官能团保 持完好，特别是仲醇和Act基团。由于仲醇的低反应性，选择性通常可以实现。本领域技术人员对这样的反应十分熟悉并且其描述在例如S. Ley, Synthesis, 639， (1994)和K.H. Altmann, Tet Lett., 34， 7721 (1993)中。合适 的氧化剂是可避免过度氧化的温和氧化剂，特别是优选使用催化剂的温和 的氧化体系。这样的体系例如是N-甲基吗啉N-氧化物(氧化剂)与四丙基过 钌酸铵(TPAP)—起作为催化剂。优选使用过量的氧化剂以确保好的转化 率。催化剂通常以1至20moi。/0,更优选5至10mol。/。的量使用。由于分 子中胺和仲醇的位置，分别自发地环合形成内酰胺和内酯。环化和开环处 于平衡当中，因此优选将在环合中形成的水除去，使平衡向内酰胺内酯移 动。如果使用回流条件，可以通过在Dean Stark装置中截留而除去水，或 者通常通过在反应混合物中放置分子篩可以除去水。
作为一个仍然使用硝基-羟醛反应方法合成式(I)化合物的备选路线，式 (VIII)的趁化合物可以与硝基酯反应，随后进行氢化和氧化。
因此，在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的 步骤或者作为独立的合成的用于制备式(XVI)化合物或其盐的方法，
0 0 (XVI) 其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且如式(I)化合物中所定义， R8是d.7烷基，并且PG如式(VII)中所定义，所述方法包括式(XV)的硝 基化合物或其盐与前面所定义的式(VIII)的醛的硝基-羟醛(Henry)反应
o o (XV)
其中R8是Q-7烷基，Rl如式(IV)化合物中所定义，并且PG是羟基 保护基团。
式(XV)化合物可商业获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法 制备。
优选地，R8是d一4烷基，特别是甲基或乙基，尤其是曱基。Rl是氢、Cw烷基、C3-8环烷基或苄基，特别是d.7烷基或氢，特别是氩。
式(XVI)化合物中的Rl和PG的定义，包括优选的那些，分别如式(l) 化合物中所定义和如上所述。因此，Rl优选是异丙基，PG优选是爷基。 反应条件与对如前面描述的式(IX)化合物的制备所提供的那些条件类似。
因此，式(XVI)化合物或其盐
其中
两个R1是相同的或彼此不同的，并且是氢、C^烷基、<:3-8环烷基或 节基，特别是氢或C^烷基； R8是d.7烷基； PG是羟基保护基团；
是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间 体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
Rl、 R8和PG的定义，包括优选的那些，分别如式(I)化合物中所定 义和如上所述。因此，Rl优选是氢或异丙基，PG优选是苄基。两个Rl 还优选是相同的。或者， 一个是氢并且另一个是异丙基。最优选地，R8 是曱基。
式(XVI)化合物优选具有式(XVIa)的结构
其中Rl、 R8和PG的定义，包括优选的那些，和文中定义的一样。 通过使用如上面参考文献描述的合适的催化剂可以控制羟基官能团处的立 体选择性。
在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或
(XVI)
(XVIa)者作为独立的合成的用于制备式(XVII)化合物或其盐方法，
OH R1
o (XVII) 其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且如式(I)化合物中所定义，
所述方法包括式(XVI)化合物的硝基官能团的氢化和形成内酰胺的环合，所
述方法包括作为并发的(concomitant)或独立的步骤的用于暴露出羟基官能
团的PG保护基团的去除。
一旦式(XVI)化合物的硝基官能团氢化，形成内酰胺的环合自发地发
生。氢化的反应条件与前面所描述的式(X)化合物的制备中所提供的那些条
件类似。
从经济的立场来看，在反应序列中优选使用尽可能少的步骤。因此， 除去式(XVI)化合物的PG保护基团优选在同时进行。如果PG保护基团选 自例如千基基团，这就是能够实现的。或者，如果PG是节基，两个氢化 反应可以作为独立的步骤进行。除去PG-节基的氢化的反应条件与前面所 描述的式(X)化合物的制备中所提供的那些条件类似。或者，PG保护基团， 特别是如果不是苄基，可以通过本领域众所周知的和文中描述的方法，特 别是在下面与保护基团相关的"一般方法条件"部分中所引用的参考文献中 描述的方法，作为独立的步骤除去，以暴露出羟基官能团。
因此，式(XVII)化合物或其盐
o (XVII)
其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且是氢、Cw烷基例如C2_7 烷基、(:3-8环烷基或苄基；
是以有效方式制备肾素抑制剂如阿利吉伦的方法中的有价值的中间体。因此，这些化合物也构成本发明的实施方案。
Rl的定义，包括优选的那些，如式(I)化合物中所定义。因此，Rl优 选是氢或异丙基。两个Rl还优选是相同的，或者一个是氯并且另一个是 异丙基。
式(XVII)化合物优选具有式(XVIIa)的结构，
OH R1
R1 ii'
(XVIIa)
在本发明优选的另一实施方案中，所述合成包括作为进一步的步骤或
者作为独立的合成的用于制备式(xvin)化合物或其盐方法，
R1 (XVIII)
其中Rl如前所定义，所述方法包括如前面所定义的式(XVII)化合物 的伯醇的选择性地氧化，从而环合生成内酯内酰胺。 或者，式(XVHI)化合物优选具有下面结构之一
0 H
、
或么.
o
0
N H
在一个实施方案中，获得式(XVIII)的C-8内酰胺内酯化合物的方法提 供具有下面结构之一的化合物/"。
o
产N
(XVIIIA) 或 (XVH旧)
其中Act是选自氨保护基的活化基团，特别是与N—起形成氨基甲酸 酯的氨基保护基团。
在另一个实施方案中，获得式(XVIII)的C-8内酰胺内酯化合物的方法提供具有下面结构之一的化合物
.o
(XVIIIC) 或 (XVIIID)
其中R1是氢、C,々烷基、<:3_8环烷基或千基，并且Act是选自氨保护 基的活化基团，特别是与N—起形成氨基甲酸酯的M保护基团。
仍然在另一个实施方案中，获得式(XVIII)的C-8内酰胺内酯化合物的 方法提供具有下面结构之一 的化合物
'1/,
<formula>formula see original document page 43</formula>N H
(XVmE) 或 (XVIIIF)
其中R1是氢、Cw烷基、C3-8环烷基或千基，并且Act是选自氨保护
基的活化基团，特别是与N—起形成氨基曱酸酯的M保护基团。
这些化合物(XVIIIA、 XVIIIB、 XVIIIC、 XVIIID、 XVIIIE和XVIIIF)
也是本发明的实施方案。
一旦式(XVII)化合物的伯醇氧化，形成内酯的环合通常自发地发生。
氧化的反应条件与前面所描述的式(I)化合物的制备中所提供的那些条件类
似。可以如现有技术已知那样，以及特别是例如在W02007/045420中，特
Act基团以得到式(I)化合物。
上述各方法步骤可以在制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法中独立地使 用。这些步骤优选地以一个或多个步骤最优选全部步骤组合的形式进行使 用，以制备肾素抑制剂如阿利吉仑。可以如例如在W02007/045420，特别 是在权利要求和实施例中所描述那样，将式(I)的内酰胺内酯转化成阿利吉 伦。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式(XI)化合物或其盐的方法(XI)
其中Rl如式(I)化合物中所定义，R6是卤素、羟基、d,6卣烷基、CV6
烷氧基-Cw烷基氧基或d-6烷氧基-d-6烷基；R7是卤素、羟基、d—4烷基
或Cw烷氧基，所述方法包括独立的或任意组合的一个或多个下面的步骤 如上面所定义的式IV的化合物的制备， 如上面所定义的式V的化合物的制备， 如上面所定义的式VI的化合物的制备， 如上面所定义的式VII的化合物的制备， 如上面所定义的式VIII的化合物的制备， 如上面所定义的式IX的化合物的制备， 如上面所定义的式X的化合物的制备，和 如上面所定义的式化合物的制备。 最优逸地，式(XI)化合物是阿利吉伦。
所有这些不同的合成步骤和路线表明，已经发现了非常重要的新化合 物式(VI)、 (VII)和(VIII)以及(X)化合物，这些化合物是许多可能的合成路 线(尤其是合成肾素抑制剂如阿利吉仑的路线)中的重要中间体。因此，这 些式(VI)和(VIII)以及(X)的化合物或其盐，以及它们的合成构成了本发明 十分优选的实施方案。
下面所列的是用于描述本发明的新型中间体和合成步骤的各种术语的 定义。在^L用于本^L明书中时，除非在特定的情况中对其进行了限制，否 则单独或者作为较大基团的一部分的这些定义(通过替代一个、 一个以上或 全部本/>开物中所用的一般表述或符号并因此产生本发明的优选实施方案) 优选地适用于所述术语。
烷基，作为基团或基团的部分，是直链或分支(一次或，如果需要并且 可能的话，多次)的碳链，并且尤其是CrCV烷基，例如C广Cr烷基，特别是支链的C广Cr烷基，例如异丙基。术语"低级，，或"C广C7-，，定义一种最多 并7个并包括7个，尤其是最多4个并包括4个碳原子的部分，所述的部 分是分支的(一或多次的)或直链的并且通过末端或非末端碳进行连接。低 级的或CrCV烷基，例如是正戊基、正己基或正庚基，或优选是C,-O烷 基，尤其是例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基，特别是曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基。极其优选的是异丙基。
烷基优选含有最多20个碳原子并且更优选是d-CV烷基。烷基是直链 或分支的(一次，如果需要并且可能的话，多次)。极其优选的是甲基。
囟代或卣素优选是氟、氯、溴或碘，最优选是氟、氯或溴；在提及卣 代时，其指的是存在一个或多个(例如高达三个)卣素原子，例如在卣代 -C，-C7-烷基的情况中，例如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
卣代烷基可以是直链或支链的并且优选包含1至4个C原子，尤其是 1或2个C原子。其实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯 甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
支链烷基优选包含3至6个C原子。其实例是异-丙基、异-和叔-丁基、 以及戊基和己基的分支异构体。优选的是支链C广C4烷基，例如异丙基。
环烷基优选包含3至8个环碳原子，尤其优选包含3或5个环碳原子。 一些实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。所述环烷基可任 选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基例如烷基、卤代、氧代、羟 基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫氢基、烷硫基、硝基和氰 基。
链烯基可以是包含双键并优选地包含2至12个C原子，尤其优选2 至8个碳原子的直链或支链烷基。特别优选直链Cw链烯基。烷基的一些 实例是各自包含双键的乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基(octacyl) 和二十烷基的异构体。尤其优选的是烯丙基。
亚烷基是衍生自Cw烷基的二价基团，并且尤其是C2-Cr亚烷基或者是被一个或多个O、 NR14或S间隔的C2-C"亚烷基，其中R14是烷基， 它们的每一个可以是未取代的或被一个或多个独立地选自例如cvcv烷 基、d-Cr烷氧基-C广C7-烷基或C广CV烷氧基的取代基取代的。
亚烯基是衍生自C2_7烯基的二价基团，并且可以是被一个或多个O、 NR14或S间隔，其中R14是烷基，并且是未取代的或被一个或多个例如 最多三个优选独立地选自上面对亚烷基所提到的取代基取代。
烷基氛基和二烷基氮基可以是直链或支链的。 一些实例是甲基氨基、 二曱基"tJ^、乙基^J^和二乙基氨基。
磺酰基是(未取代的或取代的)CrCV烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；(未 取代的或取代的)苯基-或萘基-C,-CV烷基磺酰基，例如苯基-甲烷磺酰基； 或(未取代的或取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中如果存在不止一个取代 基，例如一至三个取代基，则取代基独立地选自氰基、卣素、卣代-d-C7 烷基、卤代-C广CV烷氧基-和d-CV烷氧基。尤其优选的是d-CV烷基磺酰 基，例如甲基磺酰基，和(苯基-或萘基)-C广C7-烷基磺酰基，例如苯基甲烷 磺酰基。
亚磺酰基是(未取代的或取代的)C6.1G芳基-d-C7-烷基亚磺酰基或(未
取代的或取代的)C6_1G芳基亚磺酰基，其中如果存在不止一个取代基，例
如一至四个取代基，则取代基独立地选自硝基、卣素、卤代-d-C7烷基和
c广cv烷氧基。
烷氧基-烷基氧基可以是直链或支链的。该烷氧基优选地包含1至4个 并且尤其是1或2个C原子并且所述的烷基氧基优选地包含1至4个C原 子。其实例是曱氧基曱基氧基、2-曱氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、 4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧 基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基 戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙 氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。
烷氧基烷基可以是直链或支链的。其烷氧基优选地包含1至4个并且 尤其是1或2个C原子，并且其烷基优选地包含1至4个C原子。其实例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲^丙基、4-甲氧基丁基、5-曱氧基戊 基、6-曱氧基己基、乙猛甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基 丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氡基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基 乙基和2-丁氧基乙基。
烷氧基，作为基团或者基团的部分，例如是d-CV烷氧基，并且是， 例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基、叔丁氧基，且还包括相应的戊氧基、己氧基和庚氧基。优选是CrCV 烷氧基。烷氧基可以是支链或直链的并且优选地包含1至4个C原子。其 实例是甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基、正-、异-和叔-丁氧基、戊氧基 和己氧基。
烷酰基例如是C2-Cs-烷酰基，并且例如是乙酰基[-C(-O)Me]、丙酰基、 丁酰基、异丁酰基或戊酰基。优选是C2-Cs-烷酰基，特别是乙酰基。 乙酰基是-C(-0)C广C7烷基，优选是-C(-O)Me。 可以存在保护基团(还可参见下面的"一般方法条件")并且其应当保
护相关官能团不参与不期望的副反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂 分解和类似的反应。这些保护基团的特征在于其可以容易地，即在不发生
不希望的副反应的情况下,皮除去，通常通过溶剂分解、还原、光解来除去， 或者也可以通过酶活性例如在与生理学条件相似的条件下被除去，并且在 终产品中不存在这些保护基团。专业人员知道或者可以容易地确定适用于 上下文所述反应的保护基团。优选地，如果在文中所迷的一种中间体中存 在两个或多个保护基团，则可以对这些保护基团进行选择，从而当需要除 去其中一个基团时，可以选择性地进行除去，例如可以使用两个或多个可 在不同条件下裂解的不同的保护基团，例如一类可以被温和水解，另一类
在苛刻条件下被水解、 一类在存在酸的情况下净皮水解，另一类在存在碱的 情况下,皮水解，或者一类^L还原性裂解(例如催化氢化)，另一类被水解等。 就羟基保护基团而言，可以使用适用于对羟基进行可逆保护的任何基 团，如在"一般方法条件"下的标准教科书中所述的那些保护基团。羟基如乙酰基；苯甲酰基； 低级烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基(Boc)或苯基-低级烷氧基羰基，如千氧 基羰基；四氢吡喃基；未被取代或被取代的1-苯基-低级烷基，如千基或对 -甲氧基千基，和甲氧基甲基。尤其优选Boc(可以通过水解被选择性除去) 和千基(可以通过氩化被选择性除去)。
甲硅烷基是-SiRR，R"，其中R、 R，和R"各自独立地是d-7烷基、芳
基或苯基-d—4烷基。
就氨基保护基团而言，可以使用适用于对M进行可逆保护的任何基 团，如在"一般方法条件"下的标准教科书中所述的这些保护基团。
的组酰基(尤其是通过其皿进行结合的有机碳酸的残基或者通过其磺酰 基进行结合的有机磺酸的残基)、芳基曱基、被醚化的巯基、2-酰基-低级烷 -l-烯基、甲硅烷基或N-低级烷基吡咯烷亚基。优选的氨基-保护基团是低 级烷氧基羰基，尤其是叔-丁氧基羰基(Boc)、苯基-低级烷氧基羰基，如苄 氧基羰基、芴基-低级烷氧基羰基，如芴基甲氧基羰基、2-低级烷酰基-低级 烷-l-烯-2-基和低级烷氧基羰基-低级烷-l-烯-2-基，最优选异丁酰基、苯曱 酰基、苯氧基乙酰基、4-叔-丁基苯氡基乙酰基、A^V-二甲基甲脒基、iV-曱 基吡咯烷-2-亚基，或者尤其是叔-丁氧基羰基。氮保护基团进一步的示例是 乙酰基、千基、枯基(cumyl)、 二苯甲基、三苯甲基、苄氧基羰基(Cbz)、 9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、 三氟乙氧基羰基(Troc)、 l-金刚烷氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙狄絲、 三甲基甲硅烷基、叔-丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三异 丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、 叔丁基、l-甲基-l，l-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡淀基和新戊酰基。最优 选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧基皿(Cbz)、三乙基甲硅烷基(TES)、 三曱基甲硅烷基乙氧基曱基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、吡咯浣基甲基和新戊酰基。进一步的保护基团是新戊酰基、吡咯烷基甲基、叔丁氧羰基、
爷基和曱硅烷基，特别是式SiR7R8R9的甲硅烷基基团，其中R7、 R8和 R9各自独立地是烷基或芳基。R7、 R8和R9优选的示例是甲基、乙基、 异丙基、叔丁基和苯基。
术语"氨基甲酸酯"应理解为连接在N上的酯基团-C02R，其中R例 如是如文中所定义的烷基、芳基或芳基烷基。
未被取代或被取代的芳基，作为基团或者基团的部分，优选是具有6 至22个碳原子的单-或多环，尤其是单环、二环或三环芳基基团，尤其是 苯基(十分优选的)、萘基(十分优选的)、茚基、芴基、苊烯基(acenapthylenyl)、 phenylenyl或菲基，并且是未被取代的或者被一个或多个，尤其是一至三 个独立地选自C广CV烷基、C广C7-链烯基、d-CV炔基、卣代-C广C7-烷基 如三氟曱基、卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、羟基、CrC"烷氧基、苯氧基、 萘氧基、苯基-或萘基-C广C"烷氧基、C广CV烷酰氧基、苯基-或萘基-C广C7-烷酰氧基、氨基、单-或二-(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-d-CV烷基、 萘基-CrCV烷基、d-CV烷酰基和/或苯基-或萘基-d-C7-烷酰基)-氨基、羧 基、CVCr烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、苯基-Q-C7-烷氧基羰 基、萘基國C广C"烷氧基羰基、絲甲酰基、N-单曙或N，N-二画(C广C"烷基、 苯基、萘基、苯基-C广C7-烷基和/或萘基-C,-C"烷基)-絲羰基、氰基、磺 基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C广CV烷 基和/或萘基-Q-C7-烷基)-M磺酰基和硝基的基团所取代。
芳基氧基指芳基-O-，其中芳基如前面所定义。
未取代的或取代的杂环是单或多环，优选是单、二或三环，最优选是 单-、不饱和、部分饱和的、饱和的或芳香的环体系，优选具有3至14(更 优选是5至14 )个环原子并且具有一个或多个优选一至四个独立地选自氮、 氧、硫、S(-0)-或S-(-0)2的杂原子，并且是未被取代的或被一个或多个， 例如最多三个优选独立地选自下列基团的取代基取代，所述优选的取代基 取代基选自卣素、C广Cr烷基、闺代-d-C7-烷基、d-CV烷氧基、卣代-d-CV
烷氧基例如三氟甲氧基和C广C7-烷氧基-C广C7-烷氧基。当杂环基是芳香环体系时，其也称为杂芳基。
当提及本发明描述的化合物时，应当理解这也涉及其盐。取决于起始 原料和方法的选择，化合物可以以可能的异构体之一或作为其混合物的形 式存在，例如作为光学纯的异构体，或作为异构体混合物，例如外消旋物 和非对映异构混合物存在，这取决于不对称碳原子的数目。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。优选的绝对构型是如 文中特别表明的。然而，任何可能的纯的对映体、纯的非对映异构体或其 混合物例如对映体的混合物例如外消旋物，也包括在本发明中。
在本发明的式中，C-SpS上的术语"Z"表示绝对立体化学，不是(R)就
是(S)。
在本发明的式中，C-spS上的术语"Z"表示绝对立体化学，不是(R)就 是(S)。
盐尤其是式XI化合物的可药用盐或文中所述的任何中间体的一般盐，
由于本领域技术人员易于理解的化学上的原因，其中盐未被排除。在存在 成盐基团如碱性或酸性基团的情况中，可以形成盐，所述的盐可以至少部
分地以解离的形式存在，例如水溶液中在pH为4至10条件下，或者尤其 是可以以固体形式，尤其是晶体形式被分离出来。
所述的盐例如以酸加成盐的形式形成，优选地用有机酸或无机酸由具 有碱性氮原子(例如亚氨基或M)的式XI的化合物或者本文所述的任何中 间体来形成盐，尤其是可药用的盐。适宜的无机酸例如是氢卣酸如盐酸、 硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙 酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸，如谷氨酸或天冬氨 酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷 -1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-曱基-、N-乙基-或N-丙基-tJ^磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。
在存在负电荷的基团，如氣基或磺基的情况中，还可以用碱来形成盐， 例如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或 用氨或适宜的有机胺如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N'-二甲基嗛，秦形成的铵盐。
当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式XI的化合物或本文 所述的任何中间体也可以形成内盐。
对于式XI化合物或者一般而言对于本文所述的任何中间体的分离或 纯化而言，也可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治 疗应用而言，仅使用式XI化合物的可药用盐或游离化合物(在适用的情况 中可被包含于药物制剂中)，并且因此至少在式I化合物(式XI化合物的直 接前体)的情况中这些是优选的。
鉴于所述化合物和中间体的游离形式及其盐(包括那些可用作中间体 的盐，例如在所述化合物或其盐的纯化和鉴定中所用的盐)形式之间的密切 关系，因此，在任何时候在上下文中涉及"化合物"、"起始原料"和"中 间体，，，尤其是式XI的化合物时，在适宜和方便并且没有明确的另外说 明时，应当清楚的是，其还涉及一种或多种盐或者相应的游离化合物、中 间体或起始原料以及其一种或多种盐的混合物，其各自还包括任何溶剂化 物、代谢前体如式XI化合物的酯或酰胺，或者这些化合物中任何一种或
多种的盐。可以得到不同的结晶形式，这些形式也包括在内。
在化合物、起始原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复 数时，其指一个/种(优选的)或多个/种单个化合物、盐、药物制剂、疾病、 病症等，在4吏用单数或不定冠词("一个"，"一种")的情况中，其并不排 除复数，但仅优选地表示"一个/种"。
起始原料尤其是文中所述的式II、 HI、 XII和/或XIII的化合物，中 间体尤其是式I、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X、 XIV、 XVI、 XVII和/ 或XVIII的化合物，特别是包含这些化合物的优选的定义的I、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X和/或XIV。
本发明还涉及由其各自上述的前体合成上述的式I、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X、 XIV、 XVI、 XVII和/或XVIII的中间体(特别是上面所提到 的I、 IV、 V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X和/或XIV的中间体)的方法，包括 包含产生式I或XVIII化合物的合成序列的单个步骤、所述合成的一步以上或所有步骤的方法和/或药学活性物质，尤其是肾素抑制剂，最优选阿利
吉仑，包括包含产生式XI化合物的合成序列的单个步骤、所述合成的一
步以上或所有步骤的方法和/或药学活性物质、和/或其在药学活性化合物的 合成中的应用，如肾素抑制剂尤其是阿利吉仑的合成中的应用。
一般方法条件
根据本领域技术人员对单个反应情况中可能的限制因素的常识，下述 内容通常适用于上下文所述的所有方法，同时，优选上面或下面特别提及
的反应糾
在上下文所述的任何反应中，在适宜或需要的情况中，即使没有特别 提及，也可以用保护基团对不希望参与给定反应的官能团进行保护，并且 可以在适宜或需要的阶段引入和/或除去这些保护基团。因此，在本说明书 中描述的没有特别提及保护和/或去保护的反应中，在可能的情况中也包括 使用保护基团的反应。
在;^^开的范围中，除非在上下文中进行了说明，否则仅仅只有不是
所需特定终产物的組成部分的可容易地^^除去的基团净皮称为"保护基团"。 用所述保护基团对官能团进行保护、所述保护基团本身、以及适宜引入和
除去保护基团的反应记栽于标准参考著作中，所述著作如J. F， W. McOmie， "有机化学中的保护基团"，Plenum Press,伦敦和纽约1973、 T. W. Greene和P. G. M. Wuts，"有机合成中的保护基团"，第3版，Wiley，纽约 1999、"肽类，，；第3巻(编辑E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, 伦敦和纽约1981 、 "Methoden der organischen Chemie"(有机化学中的方 法)，Houben Weyl，第4版，第15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974、 H.-D. Jakubke和H. Jeschkeit， "aminosSuren， Peptide, Proteine，，(氛 基酸，肽类,蛋白)，Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach,和Basel 1982、"保护基团"，Philip J. Kocienski，第3版，GeorgThieme Verlag， Stuttgart, ISBN 3-13-137003-3 和 Jochen Lehmann， " Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(碳TM匕合物化学:单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974，尤其是其相关章节。保护基团 的特性在于其可以容易地(即在不发生不希望的副反应的情况下)被除去， 例如通过溶剂分解、还原、光解#_除去或者在生理学条件下(例如通过酶裂 解)被除去。可以选择不同的保护基团以使其可以在不同的步骤在其它保护 基团保持完整的情况下选择性地被除去。本领域技术人员可以由上面提到 的标准参考著作或本申请说明书或实施例中所给出的基团中容易地选择出 相应的供选择的对象。
所有上述方法步骤都可以在本身已知的反应条件，优选那些特别提及 的反应条件下，在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂 为惰性并且可以溶解所用试剂的溶剂或稀释剂的情况下，在不存在或存在 催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+ 形式的交换剂的情况下进行，取决于反应和/或反应物的性质，这些方法步 骤可以在降4氐、正常或升高的温度，例如约-100X:至约190"C,优选大约-80 。C至大约150"C，例如-80至-60。C、室温、-20至40"€或回流温度下，在大 气压或在密封容器中进行，在适宜的情况中，可以在加压下进行，和/或在
惰性气氛，例如在氩气或氮气气氛下进行。
除非在所述方法的描迷中特别说明，否则可以从适用于任何特定反应
的那些溶剂中选择出包括具体提及的那些溶剂，或者例如可以选自水、酯 类，如低级烷基-低级烷酸酯类，例如乙酸乙酯、醚类，如脂族醚类，例如 乙醚或环状醚类，例如四氢呋喃或二 悉烷、液态芳族烃类，如苯或甲苯、 醇类，如甲醇、乙醇或l-或2-丙醇、腈类，如乙腈、卤化烃类，例如二氯 甲烷或氯仿、酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱类，如杂环氮 碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酸肝，如低级烷酸酸肝，例如乙 酸酐、环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷或这些溶剂的混 合物，例如水溶液。在后处理例如用色谱法或分配进行的后处理中也可以 使用该类溶剂混合物。在需要或希望的情况中，可以使用无水溶剂。
在需要的情况中，对反应混合物进行的后处理，尤其是为了对所需化 合物或中间体进行分离而进行的后处理是按照常规操作和步骤进行的，例如所述操作和步骤选自但不仅限于萃取、中和、结晶、色镨法、蒸发、干 燥、过滤、离心等。
为起始原料并进行剩余加工步骤或者其中起始原料在反应条件下被形成或 者以衍生物，例如以被保护形式或盐形式进行应用的这些形式的方法或者
理的形式的方法。在本发明的方法中，优选使用可产生被描述为是优选的
式I化合物的起始原料。特别优选与实施例中所述的反应条件相同或相似
的反应条件。本发明还涉及本文所述的新型起始化合物和中间体，尤其是
可产生本文中被称为优选的化合物的那些起始化合物和中间体。
本发明尤其涉及上下文所述的产生阿利吉仑或其可药用盐的方法中的 任何—种。
用下面的实施例对本发明进行非限制性说明，这些实施例另 一方面代 表了所述反应步骤、中间体和/或阿利吉仑或其盐的制备方法的优选实施方 案。
缩写
5化学位移
微升
Ac乙酰基
Bn节基
Boc
BOC20二-碳酸叔丁酯
Cbz苄基氨基甲酸酯
Cbz-Cl氯甲酸千酯
DCM二氯甲烷
de非对映异构体过量
DIBAH二异丁基氢化铝
DMAP4-(二甲基M)吡啶DMF A^V-二甲基甲酰胺
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1/0-嘧咬酮
DMSO二曱基亚砜
cc对映异构体过量
ES电喷雾
ESI电喷雾离子化
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
FTIR傅立叶变换红外光谱
h小时
H画R质子核磁共振
HOBt1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谙
i-Pr异丙基
iPrOAc乙酸异丙酯
IR红外
KHMDS双(三曱基甲硅烷基)M钾
升
LCMS液相色镨-质语
LDA二异丙基M锂
LHMDS双(三甲基甲硅烷基)M锂
L脂S低分辨质i普
M摩尔
m/e质/荷比
Me甲基
mg毫克
miii分钟
mL毫升mmol(s)毫摩尔
mol(s)摩尔
MS质谱
NaHMDS双(三甲基甲硅烷基)M钠
nm纳米
画R核磁共振
Pd/C城
Ph苯基
Piv新戊酰基
Piv-CI新戊酰氯
ppm百万分之
psi磅每平方英寸
RT室温
SEM2-(三甲基甲硅烷基)乙fL&甲基
SEM-C1(2-氯甲氧基乙基)-三甲基珪烷
TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基
TBME叔丁基甲醚
TEMPO2，2，6，6-四甲基-l-派^^氧基
TES三乙基甲硅烷基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
TMEDA7V，iV，7V，7V-四甲基乙二胺
TMS三甲基甲硅烷基
TPAP四丙基过钉酸铵
tR保留时间
Ts甲苯磺酸酯/甲苯磺酰基实施例
实施例1A:将原位产生的硝基乙烯与异戊醛进行有机催化迈克尔加成 并将所得的醛用NaBKU和有机催化剂M: (^-二苯基-脯氨醇-0-TMS-醚还 辰
MW: 161.20
苯曱酸 (s)-3-甲基-2-(2-硝基-乙 (s)-3-甲基-2-(2-硝基-乙基)-丁
3-甲基丁醛2-硝基乙酯 基)-丁醛 -l-醇
室温下将苯甲酸2-硝基乙酯(7.8 g， 40 mmol)和(5.3 g， 61.5 mmol)、异戊 醛溶解到50ml甲苯和5ml乙腈的混合物中。室温下加入问-二苯基脯氨醇 -O-TMS-醚(1.3 g， 4 mmol)。然后在0C、搅拌下，5分钟内向此溶液中加 入(5.05 g， 50 mmol)的/V-曱基吗啉，得到浅黄色浑浊的溶液。在约0°C24 小时后，所有的笨甲酸2-硝基乙酯全部消耗(HPLC控制)。为了后处理和 还原，将形成的4-硝基2-异丙基丁醛(甲苯溶液)在20分钟内緩慢加入搅拌 良好的4.0 g (160 mmol)硼氢化钠的溶液(在:50ml水和30ml乙醇混合物中) 中。起初观察到剧烈的氢气产生。30分钟后还原进行完全。用柠檬酸水溶 液淬灭反应混合物。分离出曱斜目并将水相用2份(50 ml)的甲苯萃取。合 并的有才A4目用1NHC1、饱和的碳酸氢盐洗并且最后用水洗(各自2x50 ml)。 甲科目用MgS04干燥并真空蒸发得到黄色油状物。
用使用Chiralpak AD-H柱的HPLC在205nm下测定对映体比例，显 示有85 。/。的对映体A和15 %的对映体B。
依据列出的参考文献，对映体A具有显示的f》构型。
将粗产物用庚烷乙酸乙酯(2 : 1)在硅胶。00g)柱色谱上纯化，得到为 浅黄色油状物的纯的流份3-曱基-2-(2-硝基乙基)-2-丁-l-醇。
，H-醒R:(600 MHz, CDC13); S H (ppm)
4.59-4.50 (2H， m， CH2N02)， 3.76-3.72 (1H， m， CH2OH), 3.63-3.58 (1H，m， CHgOH),2.20誦2.14 (1H， m， CH2), 2.07-2.01 (1H， m， CH2)， 1.82-1.74 (1H，m， -CH(CH3)2)， 1.48-1.43 (1H， m， CH)， 1.29 (1H， t， /4.6 Hz， -OH)， 0.94 (6H，dd，/7Hz， -CH3).
13C-NMR: (150 MHz， CDC13); 3C (ppm)
74.84 (CH2N02)， 63.95 (CH2OH)， 43.69 (CH)， 28.70 (CH(CH3)2)， 27.21(CH2)， 19.68 (CH3)， 19,35 (CH3).MS: (ES-);M-H_ = 160IR: (FTIR-透射显微镜检查)
3384 (br,OH)， 2962， 2877(CH), 1551 ("sN02)， 1466， 1435(CH)， 1385(一02) [cm1]
'H-醒R:相应的硝基醛中间体(400 MHz, CDC13); 3H (ppm)
4.57-4.48 (1H， m， CHNCh), 4.40-4.30 (IH， m， CH线),2.42-2.35(lH，m)， 2.35-2.15 (2H， brm)， 2.15-2.05 (IH， m)， 1.07 (犯，d， CH3)， 0.99 (3H，d， CH3)
实施例IB:原位产生的硝基乙烯与异戊醛的有机催化迈克尔加成和所得的醛被NaBH4和有机催化剂4i， (S)-二苯基-脯氨醇-O-TBDMS-醚还原以及不同的后处理
室温下将苯甲酸2-硝基乙酯(11.71 g， 60 mmol)和(9.3 g， 108 mmol， 1.8当量)异戊醛溶解到75ml甲苯和7.5ml乙腈的混合物中。室温下加入(5_)-二苯基-脯氨醇-0-TBDMS-醚(1.76 g, 4.8 mmol， 8 mol%)。然后将反应混合物冷却到0X:并通过滴液漏斗在30分钟内加入6.98 g (69 mmol)的7V-甲基吗啉。将反应混合物在O'C搅拌过夜并且通过HPLC监控转化，至显示90%转化。加入另外的7V-甲基吗啉并且继续在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入30ml水以萃取盐，然后进一步用柠檬酸水溶液(30 ml)萃取并最终用水(30 ml)萃取。然后在0。C在搅拌下緩慢将甲苯相加入到3.4g硼氢化钠的20ml水和20ml乙醇溶液中。1小时后反应完全，在用HC1 (3 x 70 ml)、10%碳酸氢盐(2 x 70 ml)最后用盐水(70 ml)进行后处理之后得到粗产物，依据NMR其是近乎纯的。按如上所述测定的对映体比例是96.4 %异构体A和3.6%异构体8。为得到第二部分产物，合并酸性水相并用二氯甲烷(2x30ml)萃取，得到另外的粗产物，并与第一部分的合并。分析数据如实施例1A。
实施例2:原位生成的硝基乙烯与丙醛的有机催化迈克尔加成和所得的醛被NaBEU还原
<formula>formula see original document page 59</formula>
丙搭
苯甲酸2-确基乙酯
(R)-2-甲基-4-硝基-丁醛(R)-2-曱基-4-硝基-丁 -l-醇
有机催化反应如实施例1那样进行
将苯甲酸2-硝基乙酯(4.68 g, 24 mmol)和(3.5 g， 60 mmol)丙醛溶解到30ml己烷中。室温下加入(S)-二苯基脯氨醇-0-TMS-醚(1.95 g， 6 mmol)。在0。C、搅拌下，3小时内向此溶液中加入(3.45g，30mmol)N-乙基吗啉的己烷溶液，得到浅黄色混浊溶液。在大约0'C下搅拌3小时后，所有苯甲酸2-硝基乙酯消耗完(HPLC控制)。然后向反应混合物中加入15ml的乙醇随后分批加入1 g (40 mmol)的硼氢化钠。反应混合物变得非常黏稠因此加入20ml水以得到澄清溶液。起初观察到氢气产生。30分钟后还原完全。用2N HC1水溶液淬灭反应混合物并将pH调到3。真空下浓缩反应混合物然后用60ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠(4x^ml)洗涤并且最后用0.5 N HC1水溶液(2 x 20 ml)洗涤。
在真空下蒸发乙酸乙酯相得到桔黄色油状物。
在用色谱法分离前，用使用Chiralpak AD-H柱的HPLC在加Snm下
进行色谱测定粗产物的对映体比例，显示有85 %异构体A和15 %异构体B。
f RV2-甲基-4-硝基-丁-l-醇的光i普数据'H画匪R: (400 MHz, d6-DMSO)， 3H (ppm)3 = 0.86 (3H， d， J=6.76 Hz， CH3)， 1.55-2.02 (3H， brm，陽CH， -CH2)， 3.26(2H， m， CEb-OH)， 4.56-4.62 (3H， m， CH 脇& OH)13C-NMR: (400 MHz, d6-DMSO)， S (ppm)3 = 15.9， 30.3， 32.4， 65.2， 73,7MS:MHH20]+ = 115.9， [M-H
=132.2IR: (FTIR-透射显微镜检查)
3368 (CH)， 2880-2966 (CH)， 1552 ("s-N02)， 1435 (CH)， 1381 (5^-N02)[cm1]
相应的醛(2-曱基-4-硝基-丁醛)的光镨数据'H-匪R: (400 MHz， d6-DMSO)， 6H (ppm)
S = 1.09 (3H， d， /=7.26 Hz， CH3)， 1.89-2.34 (2H， m)， 2.52 (1H， m)， 4.62(2H, m， CH2N02)， 9.58 (1H， s)
"C-匪R: (150 MHz, d6-DMSO)， 3 (ppm)一S = 12.5， 26.5， 42.1， 72.8, 204.0
MS: (MH - HN02)+84.9， (M-H - HN02)+ 83.3， (M誦H) 130.1IR: (FTIR-透射显微镜检查)
2833-2972 (CH)， 2729 (Fermi-Res.醛，1725(C=0)， 1553 0 -NO2)，1434 (CH)， 1382 (，N02)
实施例3:原位产生的硝基乙烯与异戊醛的有机催化迈克尔加成和将所得的搭被NaBH4和有机催化剂B 0>吡咯烷-四唑还原
(S)-有机催化剂B
<formula>formula see original document page 60</formula>室温下将苯甲酸2-硝基乙酯(0.39 g， 2 mmol)和(0.26 g， 3 mmol)异戊醛 溶解到4ml的乙腈中。室温下加入催化剂BfS,吡咯烷-四唑(42 mg， 0.3 mmol)。在-20X:、搅拌下，5分钟内向此溶液中加入(0.25 g， 2.5 mmol)N-甲基吗啉，得到浅黄色溶液。在-20'C下16小时后，所有苯甲酸2-硝基乙 酯消耗完全(HPLC控制)。用硼氬化钠还原并且按照实施例2进行后处理。
用使用Chiralpak AD-H柱的HPLC在205nm下测定的对映体比例为 82%对映体A和18 %对映体B。
分析数据如实施例1A。
实施例4:原位产生的硝基乙烯与异戊醛的有机催化迈克尔加成和所 得的醛被NaBH4和有机催化剂C， 0>脯氨酸还原
3-甲基-丁醛 笨甲酸2-祸基乙醋 (8)-3-甲基-2-(2-硝基-乙基) (8)-3-甲基-2-(2-硝基
(异戊搭) 土 丁醛 -乙基)-丁-l-醇
室温下将苯曱酸2-硝基乙酯(0.39 g， 2 mmol)和(0.26 g, 3 mmol)异戊醛 溶解到4ml的乙腈中。室温下加入催化剂C L-脯氨酸(69 mg， 0.6 mraol)。 在-20"C、搅拌下，5分钟内向此溶液中加入(0.25 g， 2.5 mmol)2V-甲基吗啉 得到浅黄色溶液。在-20C下16小时后，所有苯甲酸2-硝基乙酯消耗完全 (HPLC控制)。用硼氢化钠还原并且按照实施例2进行后处理。用使用 Chiralpak AD-H柱的HPLC在205nm下测定的对映体比例为68%对映 体A和32。/。对映体B。
分析数据如实施例1A。
实施例5:在无溶剂条件下由(-)金雀花碱催化的4-硝基丁酸曱酯和 (S)-3-节氧基甲基-4-甲基戊醛的有机催化硝基羟醛反应<formula>formula see original document page 62</formula>
4-硝基丁酸甲酯 向-3-千|^曱基-4- HS，SSJS)- -苄氧基甲基-S-羟基.
甲基戊搭 8-甲基-4硝基-壬酸甲酯
将4-硝基丁酸甲酯(1.25 g， 7.64 mmol)和3.01 g来自实施例11的(S)漏3-苄氧基甲基-4-甲基戊醛(13.66 mmol)以及0.53 g(-)金雀花碱混合到一起，并 且在没有另外的溶剂条件下在室温搅拌18小时。该时间后HPLC控制显 示硝基丁酸酯几乎转化完全。用珪胶柱色i普(正己烷/乙酸乙酯=3:1)纯化 反应混合物。收集并合并含有产物的流份，得到硝基羟醛产物(根据HPLC、 LCMS和'H-NMR，其是4种立体异构体的混合物)。
JH-NMR: (400 MHz, d6-DMSO; 5H (ppm)， 立体异构体混合物
0.8-0.9 (6H， m國d， -CH3)， 1.25-1.50 (2H， brm，画CH-)， 1.62 1.87 (2H，brm， -CH-),2.0-2.45 (4H, brm)， 3.35-3.45 (2H， brm， -CH20)， 3.60 (3H， s， -OCH3)， 3.78-3.88 (m, CHOH，来自1差向异构体)和3.95-4.05 (m， CHOH,来自2. 差向异构体)，4.40-4.46(2H, dd， ab， -OCEbPh), 4.45-4.60 (1H， brm， CH-N02), 5.82-5.90 (1H， m， -OH),7,22-7,36 (5H， m， Ar)
MS: |MH]+ = 368， [M+NH4+ = 385
1R: (FTIR-透射显微镜检查)
3404 (br，OH)， 3064, 3031 (Bn-CH)， 2958, 2874 (al.CH)， 1738 (C-O)， 1550 (flsN02) 1369 (^N02)， 1175， 1092,1074 (C-O-C)， 741,700 [cm1]
实施例6:用Ra-Ni对(48，58，78)-7-千緣甲基-5-羟基-8-曱基-4硝基-壬酸甲酯进行氬化得到节基保护的吡咯烷酮
<formula>formula see original document page 62</formula>将1.0 g (2.72mmol)来自实施例5的(4S，5S，7S)-7-爷氧基甲基-5-羟基- 8-甲基-4-硝基-壬酸甲酯溶解到25ml干燥的THF中，然后在常压和室温下 用Ra-Ni (Degussa)氢化过夜(约16小时)。转化完全后滤除催化剂并且将 溶剂蒸发得到黄色油状物。依据H-NMR、 IR、 MS和HPLC，所得的油 状物是4种非对映异构的内酰胺化合物的混合物。
'H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO; 8H (ppm)， 异构体混合物
0.81-0.88 (6H， mult, d， -CH3)， 1.10-1.42 (2H， brm， -CH)， 1.60-1.75 (1H， brm， CH)，1.75-2.15 (5H, brm， -CH2)， 3.25-3.45 (4H， brm， N-C廷，O漏Cg, -OCH2), 4.38-4.48 (2H， -OCH2-Ph)， 4.58-4.64 (1H， m， -OH)， 7.22-7.38 (5H, m，芳香H), 7.46 & 7.54 (1H,双d， NH， 2个非对映异构体的).
LC-MS: MH+ = 306 (4个异构体)
IR: (FTIR-透射显微镜检查)
3269 (br， NH，OH), 2957， 2872 (脂肪族CH)， 1687 (酰胺，C=0)， 1455， 1367 (CH3)， 1094， 1074 (C-O-C)， 738， 699 [cm"
实施例7:将(S)-5-((lS，3S)-3-苄氧基甲基-1-羟基-4-甲基-戊基)-吡咯 烷-2-酮氢化成(S)-5-((lS，3S)-l-羟基-3-羟基甲基-4-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮
MW: 305.42 MW'. 215.30
(S)-5-((lS，3S)-3-苄氧基曱基-l-羟 (S)-5-((lS,3S)-l-羟基-3-轻基曱基-基-4-甲基-戊基)-'比咯烷-2-酮 4-曱基-戊基)-处略坑-2-嗣
将0.78 g (2.55 mmol)来自实施例6的(S)-5-((lS,3S)-3-苄氧基甲基-l-羟 基-4-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮在20ml甲醇中在室温至40。C间并且在常压及 0.4 g的Pd/C (10 。/。)存在下氢化24小时。转化完全后，滤除催化剂并且将 溶剂在真空下蒸发，得到期望的无色油状物的去苄基产物。
'H-NMR: (400 MHz， ^-DMSO); 3H (ppm)， 异构体混合物(4个异构体)0.75-0.9 (6H, mult, d, -CH3), 1.1-1.3 (2H, brm， Cg), 1.4-1.5 (1H， m， CH)， 1.65-2.15 (6H， brm， -CH2), ca. 3.3-3.45 (2H， brm， g^-OH)， 4.3 (1H， m， -N画C廷-)，4.45-4.6 (t， -CH OH), 4.75-4.85 (2x d， -CHOH), 7.44， 7.46， 7,52， 7.53 (1H， 4个不同单峰，NH-酰胺)
MS: [M+H+ = 216 IR: (FTIR-透射显微镜检查)
3323 (br， -OH， -NH), 2957， 2875 (脂肪族CH)，1684 (C-O，内酰胺), [cm-1
实施例8:将S)-5-((lS，3S)-l-羟基-3-羟基曱基-4-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮氧 化成(S)-5-((S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮
催化剂TPAP，
乙腈、二氯甲烷 、
-y^r^^ 其它立体
〈I +
氧化剂N-甲基吗啉y-NH 异构体
o -N-氳化物 o
MW: 21S.30 MW: 211.26
(8)-5-((18，38)-1-羟基-3-羟基甲基-4- (S)-S-((S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷
甲基-戊基)-他咯烷-2-酮 :2_胄
将0.400 g (1.85 mmol)的实施例7的内酰胺二醇产物溶解到18ml的二 氯甲烷和2ml乙腈中。室温下加入lg的分子筛(0.3 nm，格式(perlform)， 默克)和0.75 g作为氧化剂的4-甲基吗啉-4-氧化物。然后加入作为催化剂的 64 mg的TPAP(四丙基过钌酸铵)。首先将反应混合物在室温下搅拌6小时， 由于观察到转化緩t曼，然后加入另外64mg的催化剂。将反应混合物在室 温搅拌过夜，并且最后在回流下搅拌3小时。完全转化后，将溶剂在真空 下蒸发，并且将残余物再一次溶解在30ml 二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液 通过Si02 (10 g)过滤并用二氯甲烷冲洗。将收集的流份在真空下蒸发得到 270mg粉黄色的油状物，然后将其再一次溶解到二氯曱烷中。用亚硫酸氢 盐、0.5NHC1洗涤后，用MgS04干燥并蒸发，得到黄色的油状物。该油 状物可以用乙醚和己烷重结晶，得到白色晶体。根据NMR,该晶体是2 个主要立体异构体(约l:l)的混合物。'H-NMR: (400 MHz, ^國DMSO); SH (ppm), 异构体混合物 0.80誦0.卯(3H， mult. d， -CH3)， 0.92-1.02 (3H， mult. d， -CH3)， 1.60-1.80 (1H， brm， -CH)， 1.95-2.25 (6H， brm， -CH2 & -CH)， 2.60-2.80 (1H， brm， -CH)， 3.60-3.78 (1H， brm, N-CJi)， 4.30-4.42 (1H, brm， O國C出，7.92 & 7.96， 酰胺-H).
MS: [M+H+ = 212， [2M+H+ = 423 IR: (FTIR-透射显微镜检查)
3239 (br， NH)， 2962， 2875 (脂肪族CH)， 1765 (s， C=0,内酯)，1685 (s， 00，内酰胺)，1180 (C-O)， [cnT1
实施例9:用(-)金雀花碱催化的(S)-3-甲基-2-(2-硝基-乙基)-丁-l-醇和
(S)-3-节氧基甲基-4-甲基-戊醛的有机催化的硝基羟醛反应
催化剂 其它立
(S)-1曱基-2-(2-硝基-乙 (S)-3-千氧基甲基.4. pS,化,5S/7SK7-苄氧基甲基-:2-异丙基-S-甲 基)-丁—1-醇 甲基-戊醛 基-4-硝基-壬烷-l,5-二醇
在烧瓶中将1.5 g (6.77 mmol)的(S)-3-苄氧基甲基4-甲基-戊醛和0.84 g (5.21 mmol)的3-曱基-2-(2-硝基-乙基)-丁-l-醇VI溶解在2ml的乙腈中。向 该溶液中加入360mg(-)金雀花碱。将溶液室温搅拌过夜。HPLC控制显示 仍有未反应的硝基化合物。因此再加入醛(500 mg)并且继续搅拌24小时。 蒸除溶剂并且将油状残余物在硅胶上用庚烷/ EtOAc (2 : l)进行色谱分离。 合并含有产物的流份，得到黄色油状物，根据LCMS其主要是3个立体异 构体的混合物，且其中一个为主要异构体。
'H-NMR: (500 MHz, ^-DMSO); 6H (ppm)，异构体混合物，复合质子 核磁共振
0.76-0.88 (12H， mult, d， 4x -CH3), 0.99 (m, CH)， 1.1-1.9 (sev. brm"-CH & CKb), 3.35-3.45 (4H， brm，-逃O-)， 3.7-3.95 (sev. brm， -QJ-OH)， 4.4-4.55 (2H， ab, -O湿Ph)， 4.6-4.65 (1H， brm， -CH-N02)， 5.28-5.38 (1H， mult, d， -CH國OH), 7.25-7.4 (5H， m，芳香(ar.) H).
MS: [M+H+ = 382.2 ; [M+NH4+ = 399.2 IR: (FTIR-透射显樣史镜检查)
3396 (br， OH)， 3089,3065,3031 (CH, Bn-H), 2959-2875 (al. CH)， 1552 (w-N02)， 1466， 1455 (ar.CH)， 1369 (yj-N02)， 1090,1072 (C-OH， C-O-C)， 739,699 (ar，单取代.)，
实施例10:用氰化物对((S)-2-氯甲基-3-曱基-丁氧基甲基)-苯进行取
代
(起始原料参见J. Maibaum等人，Helv. Ch. Acta, 86, 2848， 2003)
DMSO m
-^ 、
((S)-2-氯曱基-3-曱基-丁 M曱基)-苯 (S)-3-千氧基甲基-4-甲基-戊腈
MW: 226,7488 MW: 217.3136
向烧瓶中加入25.93 g (0.53 mol)干燥的氰化钠和195ml干燥的 DMSO。将混合物加热至内温为90*C。在搅拌下通过滴液漏斗在1小时内 向该混合物中加入100 g (0.441 mol) ((S)-2-氯甲基-3-甲基-丁氧基甲基)-苯 的55ml千燥DMSO溶液。在90。C再反应3小时后，将反应混合物(淡黄 色混悬液)冷却至室温并且加入500ml水和500ml甲苯。将水相分出并且用 额外的200ml的甲苯反萃。合并的有4M目用盐水(200 ml)洗涤两次并且用 Na2S04干燥，然后过滤并在真空下蒸发，并且最终在高真空下蒸发，得到 近乎纯的油状的腈。
力-匪R: (400 MHz, d6-DMSO); 6H (ppm)
0.88-0.89 (3H， d， CH3)， 0.90-0.91 (3H， d， CH3)， 1.70-1.83 (2H, m， 2xCH)， 2.48-2.64 (2H， ddd，abx， CH2CN)， 3.38-3.42 (1H， dd， OCH2)， 3.51-3.55 (IH， dd， OCH2), 4.45-4.53 (2H， dd， ab， PhCH20)， 7.32-7.39 (5H， m,芳香H).检查)
3089,3064 (ar.CH)， 2964,2875 (al.CH)， 2244 (CN)， 1455 (Ph)， 1369 (CH3)， 1103 (C-O-C)， 739， 699 (arCH) [cm"
实施例11:用DIBAH将(S)-3-千氧基甲基-4-甲基-戊腈还原成醛
D旧ALH
■ ■ THF， CH,C12
N《' 'H
(S)各千氧基曱基4曱基-戊腈 (S)-3-千M甲基-4-甲基-戊醛
MW: 217.3136 MW: 220.31
向烧瓶中加入12.0 g (0.0552 mol) (S)-3-苄氧基甲基-4-甲基-戊氰，并将 其溶解到50ml的THF中。将溶液冷却到0- 5C并通过滴液漏斗在1小时 内加入新配制的DIBAH (0.080 mol， 1.45当量)的二氯甲烷溶液。继续搅拌 l小时后，HPLC显示完全转化。在0。C、搅拌下用1 N HC1 (200 ml)淬灭 反应混合物。加入额外的200ml的THF,并且分离各相。水相用60ml的 TBME萃取三次。合并的有机相用MgS04干燥。过滤后将溶液减压蒸发 并且最终在高真空下蒸发，得到油状产物。
，H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO); SH (ppm)
8 = 0.81-0.82 (3H， d， -CH3)， 0.85-0.86 (3H， d， -CH3)， 1.68-1.80 (IH， m， CH)， 2.08-2.19 (1H, m， CH)， 2.25-2.30 (1H， ddd， -CH2)， 2.37-2.42 (IH， ddd， CH2)， 3.28-332(lH， dd， -OCH2)， 3.43-3.46 (1H， dd， -OCH2)， 4.40-4.44 (2H， dd， PhCH20)， 7.22-7.38 (5H， m，芳香H)， 9.65 (1H， t，醛H)
MS:M-H] = 219.3
IR: (FTIR-透射显微镜检查)
3088,3031 (arCH)， 2960,2873 (al.CH)， 2723 (Fermi Res. Aid.), 1724 (C=0)， 1465， 1368 (CH3)， 1103 (C画O曙C)， 737， 698 (monoCH)， [cm力aID = -12.6 。 ( 0.983 %在MeOH中)
实施例12:在Boc20存在下用兰尼镍(Raney -Ni)将(2S，4S，5S，7S)-7曙苄氧基甲基-2-异-丙基-8-甲基-4-硝基-壬烷-l ,5-二醇氢化
<formula>formula see original document page 68</formula>
"挖-a ^ [(1S,:2S，4S)斗苄氧基甲基羟基-l-((S)-2-羟基甲基
("S，5S,7S)-7-节氧基T基-2-异丙基-8-甲3-甲基_丁；5_甲基曙己基.絲曱丁酯 基-4-硝基-壬烷-1,5-二醇
将0.64 g (1.67 mmol)来自实施例9的硝基羟醛产物和0.42 g (1.92 mmol) Boc20溶解到20ml乙醇中。然后加入0.2g Raney-Ni (B113 W Degussa)。
在常压和室温下将混合物氢化过夜。分两份(时间间隔为6小时)加入 另外的Ra-Ni (0.4 g)并且继续氢化直到消耗了〉 95。/。的计算量的氢并且 HPLC显示转化完全。滤除催化剂并且用2 x 10 ml的乙醇洗涤。在真空下 除去溶剂得到黄色的油状物，用色i普法纯化该油状物以除去过量的B0C2O, 得到具有复合质子NMR谱图的立体异构体的混合物。
MS: [M +司+ = 452.3， 352.3 (MH+ - Boc)
实施例13: 将[(lS，2S，4S)-4-爷氧基甲基-2-羟基-l-((S)-2-羟基甲基-3-甲基-丁基)-5-甲基-己基1-M甲酸叔丁酯氢化为三醇
<formula>formula see original document page 68</formula>
体异构 体
1(1S，2S,4S)-4-苄氧基甲基-2-羟基-l-((S)-2-羟基甲 [(1S，2S，4S)-2-羟基-4-羟基曱基-l-((S)-2-羟基曱基 基-3-曱基-丁基)-5-曱基-己基j-M曱酸叔丁酯 -3-曱基-丁基)-S-曱基-己基-M曱酸叔丁酯
室温和常压下将0.45 g (1 mmol)的来自实施例12的N-BOC-千氧基保 护的化合物(IXa)在20ml曱醇中用0.2 g的Pd/C (10 %)氢化24小时。转 化完全后滤除催化剂，催化剂残余物用甲醇洗涤并且在真空下蒸除溶剂， 得到((U5 g)期望的去节基的无色油状的为立体异构体混合物的粗产物。
MS: [M + H]+ = 362.5实施例14A:用催化的四丙基过钌酸铵(TPAP)和N-甲基-吗啉N-氧 化物对[(18，28，48)-2-羟基-4-羟基甲基-1-((8)-2-羟基-甲基-3-甲基-丁基)-5-甲基-己基-氨基甲酸叔丁酯进行氧化
<formula>formula see original document page 69</formula>
(l S，2S，4S)-2-羟基-4-羟基甲基-l-((S)-2-羟基甲基 -3-甲基-丁基)-5-甲基-己基j-絲甲酸叔丁酯
(3S，5S)-3-异丙基-5-(S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋 喃-2-基j-2-氧代-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯
将1.08 g (3.0 mmol)来自实施例13的NH-BOC-三醇化合物溶于15ml 二氯甲烷和5ml乙腈中。在室温下加入lg分子筛(0.3nm，perlform，默克) 和3.65g作为氧化剂的4-甲基吗啡#^4-氧化物-水合物(27 mmol)。然后加 入作为催化剂的176 mg(0.5mmo1)的TPAP(四丙基过钌酸铵)。首先将 反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加热至回流过夜。完全转化(HPLC， 205 nm)后，将溶剂减压蒸除，并且将残余物再一次溶解到30ml 二氯甲烷 中。将二氯甲烷溶液通过Si02 (15 g)过滤以除去TPAP并用二氯曱烷冲洗。 将包含产物的流份在真空下蒸发，以得到870mg粉黄色油状物，再将其溶 解到二氯曱烷中。用亚石克酸氢盐、0.5NHC1洗涤后，用MgS04干燥并且 蒸发，得到粉-黄色油状物。
在乙醚和己烷中将油状物结晶得到白色晶体。该晶体是立体异构体的 混合物。在混合物中确定出(S，S，S,S)-立体异构体的^H-NMR-信号。
^-匪R (400MHz, CDC13): 4.52-4.48 (m，lH， 4.34-4.29 (m，lH)， 2.68-2.62 (m,lH)， 2.55-2.49 (m，lH)， 2.24-2.08 (m，4H)， 2.03-1.94 (m，lH)， 1.81-1.75 (m,lH), 1.52 (s，9H)， 1.02-0.98 (pst，6H)， 0.92-0.91 (d，3H， 0.85-0.84 (d，3H)
MS : MH+ = 354
IR : 1777 - 1760 (内酯/内酰胺/ -Boc)， 1185 Boc cm" (FTIR-透射显微镜检查)
实施例14B:用催化的Tempo和作为氧化剂的漂白剂(NaOCl)将 [(1S，2S，化)-:2-羟基-4-羟基曱基-1-(问-2-羟基-曱基-3-甲基-丁基)-5-甲基-己 基卜碳酸叔丁醇酯氧化 t 被m,
<formula>formula see original document page 70</formula>\02， & -OCH!-Ph), 7.20-7.36 (5H， brm，芳香-H).
MS: [M + H]+ = 252
IR: (FTIR-透射显微镜检查)
2961, 2931, 2875, 1552 (-N02) ， 1384 (-N02)， 1095 (C-O)， 739， 699 [cm1]
实施例16:(S)-3-曱基-2-(2-硝基-乙基)-丁氧基曱基卜苯的Nef反应
'、
o
II
气
Nef-条件:
根据文献
MW: 251.33 MW: 220.31
|(S>-3-甲基-2-(2-硝基-乙基)-丁猛甲基卜笨 (S)-3-千曱基-4-甲基-戊搭
实施例16A: 依据文献方法b:
71将1.0 g (4 mmol)来自实施例15的硝基化合物溶于10ml DMF-水(9 : 1) 的混合物中。在室温、搅拌下向此溶液中加入商业购买的过碳酸钠(5 mmol) 水溶液。将反应混合物加热至40C并且继续搅拌直到起始原料完全转化 (HPLC)。将反应混合物用水稀释，将pH调至7并用乙酸乙酯(3 x 15 ml) 从水相中萃取出产物。将合并的有树目在真空下蒸发，并且将粗产物在硅 胶上用乙酸乙酯/庚烷(l:4)色语分离。
所得的醛通过TLC、 HPLC和光镨数据鉴定为实施例11所得的化合物。
实施例16B:依据文献方法d:
在室温和N2气氛下，将1.0 g (4 mmol)来自实施例15的硝基化合物的 10ml绝对乙醇溶液緩在搅拌下慢加入到640 mg (16 mmol)的10ml乙醇溶 液中。搅拌15分钟后将乙醇减压蒸除。将所得的半固态粘稠的氮酸酯钠 (sodium nitronate)溶解到15ml水中，然后将该水溶液緩慢滴加到搅拌良好 的0。C的硫酸(10。/。)和正己烷的两相混合物中。加完氮酸酯钠后，在O'C持 续搅拌1小时。将正己烷相分出，并将7jC相用正己烷(25 ml)萃取三次。合 并的有机萃取物用MgS04干燥，然后在真空下蒸发得到粗产物醛。用庚烷 /乙酸异丙酯(9 : 1)在硅胶上通过过滤来纯化粗产物得到近乎纯的化合物。 TLC、 HPLC和光镨数据与实施例11所得的化合物一样。
a) P. Ceccherelli,等人，Synth. Commun.， 3054 (1998)
b) G. Kabalka，等人，Synth. Commun.， g， 2587 (1992)
c) F. Urpi，等人，THL， ^i， 7499 (19卯)
d) H. Chikashita等人，Synth. Commun.， 12， 677 (1987)
e) R. Ballini， M. Petrini， Tetrahedron,巡，1017 (2004),综述 BOCM果护的式(I)的内酰胺内酯能够如例如在WO2007/045420所述那
样进一步转化为阿利吉伦。例如，可以采用下面的方法
实施例17:Boc-内酰胺-内酯与芳基-Li一匕合物的反应在第一个烧瓶中将8.56 g (31.12mmol)的芳基溴溶解到125ml的THF 中。将溶液冷却到内温为-70。C。在1小时内向此溶液中加入19.8 ml (31.69mmol)正丁基锂(1.6 M的己烷溶液)。然后反应液变为粉红色。将溶 液在-70。C搅拌l小时。
在第二个烧瓶中将10.0g的Boc-内酰胺-内酯(28.29 mmol)溶解到 125ml干燥的THF中。在氩气流下将溶液冷却到内温为-50。C。在-55至 -50。C下在30分钟内，向此溶液中加入芳基锂化合物的溶液(来自第1个烧 瓶)。
将反应混合物在-50"C下搅拌3小时。将反应冷却到-70。C过夜。 第二天按照所描述的方法用1.28g芳基溴(4.65 mmol)和3ml正丁基 锂制备第二份芳基锂化合物，然后在内温为-50。C下在10分钟内加入到反 应混合物中。将反应混合物在-50 。C下搅拌4小时。
将反应混合物在0 - 5 "C下在20分钟内倒入至125ml甲苯和250ml 10% 柠檬酸水溶液中来进行后处理。该泮灭是放热的。用150m柠檬酸(10%水 溶液，2 x 75 ml)和150 ml NaHC08%，(2 x 75 ml)洗涤有才A^目。用150ml 水(2 x 75ml)将有树目洗涤至中性，并且蒸发得到近乎白色无定形固体的粗 化合物。
为纯化目标产物，将部分固体(6.72g， 12.22 mmol)溶解到60ml乙醇中。 向得到的澄清无色的溶液中在0-5。C下、20分钟内加入28ml 1N氢氧化锂 溶液。将混合物升温到室温(21。C)并且在此温度下搅拌1小时。此后蒸除 部分水和乙醇，然后将得到沉淀物用100ml水和50ml乙醇稀释，得到澄 清的溶液。目标产物现在在碱性的水相中。7JC相用150ml甲苯(3 x 50 ml)洗涤。向7JC相中加入75ml乙酸乙酯。向此反应混合物中加入7.1 g (33.66 mmol)的柠檬酸。质子化的产物现在在有机相中。最初将混合物在室温下 搅拌，后来在50。C下搅拌。搅拌12小时后，将3.6g柠檬酸(17.1 mmol)加 入到混合物中并且在50X:继续搅拌24小时。然后将水相分离并且将7.1g 柠檬酸的50ml水溶液加入到有机溶液中。然后将该两相溶液在50。C再搅 拌6小时。将各相分离，并且再一次加入7.1g柠檬酸水溶液。将反应混合 物在内温为50"C下搅拌过夜。在室温将50ml水加入到反应溶液中进行后 处理。用50ml水(2 x 25ml)和50 ml的NaHC03 (8% , 2 x 25 ml)来洗涤有 才M目。用50ml水(2x25ml)将有机相洗涤至中性pH,并且蒸发得到目标产 物，为非常粘稠的油状物。
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): (2旋转异构体)，7.52-7.50 (d，lH)， 7.37 (s，lH)， 7.04-7.02 (d，lH)， 6.99 (s，lH)， 4.35-4.31 (m，lH)， 4.06-4.04 (t，2H)， 3.83 (s，3H)， 3.49-3.46 (m，3H)， 3.25 (s，3H)， 2.51-2.49 (m，lH), 2.05-1.95 (m， 4H), 1.87-1.80 (m， 2H)， 1.63-1.58 (t，lH)， 1.25 (s，9H)， 0.97-0.95 (d， 3H)， 0.92-0.91 (d，3H)， 0.86-0.84 (d，3H)， 0.83-0.81 (d，3H)， 0.80-0.78 (d，3H).
MS: [MH - BocH+ = 450
Rf = 0.45 (庚烷EtOAc = 1:1)
实施例18:芳基g化合物的直接氬化，以制备K1S, 3S)-l-((S〗-4-异 丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-〖4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基-4-甲基戊 基l氨基甲酸叔丁酯<formula>formula see original document page 74</formula>将上面制得的5.5 g (10 mmol)芳基羰基化合物溶解到卯ml乙醇和 10ml水的混合物中。向此混合物中加入5g催化剂Pd-C(lO %,水含量约 为50 %，来自Johnson Matthey， typ 39)。将混合物在室温和常压下搅拌20小时。此后起始原料的转化为98%,并且形成了 66%的目标化合物以 及28%的差向异构的醇和4%的吡咯烷内酯。同样条件下的氢化再持续48 小时而没有加入额外的催化剂。此后将催化剂滤除并且将溶剂减压蒸除， 得到油状物(5.9g)，才艮据HPLC其含有89。/。的目标产物。将油状物在0。C 下用10 ml正庚烷(异构体混合物)处理并搅拌，并且用小量的目标产物种晶 直到产物开始出现结晶。将烧瓶贮藏在冰箱中过夜并且在-18 X:下再贮藏24 小时。将产物过滤并且用小量的极冷的正庚烷洗涤，真空干燥后得到目标 产物，通过HPLC、 TLC和1H-NMR鉴定，其是纯的。
'H画醒R (400 MHz, CDC13): 0.74-0.76 (2xd， 6H)， 0,85-0.87 (d，3H)， 0.92-0.94 (d,3H)， 1.16-1.23 (bm，lH)， 1.38， (s，9H，Boc)， 1.5-1.65 (br國m， 2H)， 1.95-2.15 (br-m， 5H)， 2.50-2.35 (br画m， 1H)， 2.45-2.52 (brm，lH)， 2.50-2.59 (brm，lH), 3.28 (s，3H)， 3.50 (t，2H)， 3.70-3,80 (s+m，4H)， 4.03 (t，2H)， 4.28-4.35 (m，2H)， 6.62 (d，lH)， 6.67 (s，lH)， 6.69 (d，lH).
IR: (FTIR-透射显微镜检查)
3358 (画NH)， 1773 (内酯)，1705 (氨基曱酸酯)，1518 (酰胺II) cnT1; MS: MH+ = 535.7
上面的化合物能够和如下所示的化合物进一步>^应
该转化可以依据本领域公知的典型肽偶联反应的方法进行，例如按照 类似于EP-A-678 503 >^开的方法(特别是参见实施例124和131)或WO 02/02508公开的方法(特别是第35页实施例H1(J1的制备))进行。
去除BOC基团采用标准保护基团化学按照下述方法进行下面参考 文献中描述的方法或本领域公知的方法，例如参见EP-A-0678 503，特别 是实施例130和采用如在US-A-5，559，111，特别是实施例83所描述的反应 条件的任选盐形成。实施例19: 4-苄氧基叔丁醛
TEMPO KBr
MW: 180.25 MF: C,,H,6Oz
NaOCl NaHC03 DCM/ H，O
MW: 178.23 MF: CnH140:
该方法按照如Rychnovsky (Angew. Chem. Int. Ed. 2004， 43， 2822-2826)所描述那样进行。
向搅拌的0oC的4-节氧基-丁-l誦醇(50) (10.28 g， 57 mmol)的DCM(570 mL)溶液中加入溴化钾(1.36g，11.4mmo1，在23 mL水中)、TEMPO (0.178 g， 1.14 mmol),然后加入次氯酸钠(9.1%可用的氯，50 mL， 80 mmol)、水 (64 mL)和碳酸氩钠水溶液(8%, 114 mL)的混合物。将橙色的两相混合物 剧烈搅拌直到橙色褪去(30分钟)。将各相分离，并且用DCM萃取水层。 将合并的有机物干燥(Na2S04)并浓缩，得到橙色的油状物。
，H画R(400 MHz， CDC13)
SH (ppm) 9.80 (1H, s， CHO)， 7.38-7.29 (5H， m， Ar-H)， 4.50 (2H， s, Ph-C||20)， 3.52 (2H， t， J 6 Hz)， 2.56 (2H， dt， /1.6 Hz， 7.1 Hz)， 1.97 (2H， qu， /7.1 Hz).
实施例20: 8-苄氣基-5-羟基-4-硝基辛酸甲酯
将4-节氧基丁醛(1.463 g， 8.2 mmol)、甲基-4-硝基丁酸酯(1.29 g， 8.8 mmol)和(-)-金雀花碱(206 mg， 0.88 mmol)合并，并且在室温下搅拌6小时。 加入乙酸乙酯(5 ml)并且将溶液通过珪胶过滤。将溶剂在真空下蒸发，得到 浅黄色油状物。
MW: ，78,23 MF:ChHh02
^J1
MW: 234.39 MF:C'SH26IN里H NMR(600 MHz, DMSO-cf6)
5H (ppm) 7.36-7.26 (5H， m， Ar-H)， 5.44/5.40 (1H， d， /6.7 Hz, OH， /银+ ^:)， 4.59-4.50 (1H， m， CHN02)， 4.45/4.44 (2H， s， ArCH20， 乂银+及)， 3.91-3.76 (1H， m， C廷OH)， 3.60 (3H， s， OCH3)， 3.44 (2H， t， / 6.1 Hz, OCH2R)， 2.43-2.25 (2H， m)， 2.21-1.97 (2H， m)， 1.83-1.34 (4H， m).
13C匪R (150 MHz, DMSO O
3C (ppm) 172.41/172.10 (C-O)， 138.66， 128.24， 127.44， 127.42， 127.36， 92.23/91.13 (CHN02)， 71.78/71.51 (CHOH)， 70.80(ArCH2O), 69.34/69.27 (OCH2R)， 51.56/51.50， 29.93/29.83， 29.58/29.53， 25.58， 24.93/24.87.
LRMS (ES+) m/z (离子，强度)343 (23， [M+NH4+)， 326 (100，+).
(ES-) m/z (离子，强度)324 (100， [M-H+).
FTIR vmax (纯净的，cm1) 3435 (br, OH)， 3088 (w)， 3064 (w)， 3031 (w)， 2954 (m), 2863 (m)， 1737 (s， C-O)， 1550 (s， N02)， 1453 (m)， 1439 (m)， 1365 (m)， 1205 (m)， 1175 (m)， 1098 (m)， 741 (m)， 700 (m).
实施例21: 5-(4-苄氧基-l-羟基-丁基)吡咯烷-2-酮<formula>formula see original document page 77</formula>
MF: Cl5H21NO:
将在THF (40 mL)中的(2.02 g， 6.21 mmol)来自前面实验(实施例20) 的酯在兰尼镍(1 g)的存在下氩化(latm，室温)。 一旦反应完全，倒入THF并且用THF(化25 mL)洗涤催化剂。在减压下除去溶剂。TLC显示茚三酮 阳性点，表明环化不完全。将残余物在曱苯(50mL)中回流3小时。除去溶 剂得到棕色的油状物。将残余物溶解到EtOAc (10 mL)中并且通过珪胶过 滤，用EtOAc冲洗，然后用甲醇洗脱产物。将溶剂除去得到目标产物，其 为棕色油状物。
jH醒R(600 MHz， DMSO-A)
8H (ppm).7.58+7.50 (1H， s， NH， 乂#1^￡)， 7.33-7.25 (5H， m， Ar画H)， 4.69 (1H， d， OH)， 4.43 (2H， s, OQ^Ar), 3.41 (2H， t， /6.6 Hz, OC&R), 3.28 (1H， m， CjgNH)， 3.21 (1H， m， C廷OH)， 2.20-1.82 (4H， m， 2x内酰胺CH2)， 1.61-1.14 (4H， m， 2x烷基CH2).
13C匪R (150 MHz, DMSO-A)
8C (ppm) 176.95 (C-O)， 138.69， 128.10， 127.39， 127.29， 72.94， 71.77， 69.69， 58.34， 30.42， 29.14， 25.69， 21.46.
LRMS (ES+)"7z(离子，强度)264 (100，M+Hj、
FTIR vmax (纯净的(neat)， cm") 3306 (br， OH + NH)， 3089 (w)， 3064 (w)， 3031 (w)， 2931 (m)， 2861 (m)， 1685 (s, OO)， 1496 (w)， 1454 (m)， 1363 (m)， 1276 (br)， 1098 (s)， 1077 (s)， 739 (m)， 699 (m).
实施例22: 5-(l,4-二羟基丁基)吡咯烷-2-酮
MW: 263.34 MW: 173.21
MF: C15H21N03 MF: C8H15N03
用作为催化剂的把碳(200 mg)将在甲醇(20 mL)中的来自前面实验(实 施例21)的苄氧基醚(0.91g，3.46mmol)氬化(latm，室温)。 一旦反应完成， 滤除催化剂，随后在减压下除去溶剂得到目标产物。
^醒R(600 MHz, DMSO-A)
3H (ppm) 7.55/7.49 (1H， s， NH，象X)， 4.67 (1H， t， / 5.6 Hz， CHO出，4.39 (1H， q， Hz， CHOg)， 3.38 (2H， q， /6.0 Hz， CH20|J)， 3.25-3.20 (1H m, C旦OH)， -2.13-1.85 (4H， m)， 1.73-1.53 (2H， m)， 1.45-1.35 (2H， m)， 1.27-1.18 (1H， m).
13C匪R (150 MHz, DMSO
8C (ppm) 176.91 (C-O)， 73.23/71.91 (￡HOH)， 60.85， 30.18， 29.83， 28.94 23.01,21.27.
LRMS (ES+) m/z (离子，强度)369 (3，2M+Na+)， 347 (19， [2M+H+)， 174 (100， [M+H+)， 156 (12，M-H20+).
FTIR vmax (纯净的，cm1) 3326 (br， OH)， 2942 (m)， 2877 (m)， 1678 (s， OO)， 1442 (m). 1422 (m)， 1284 (m)， 1059 (m， C-O)， 1009 (w).
实施例23:氧化成为取代的内酰胺-内酯: 5"5-氧代四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮
将3.0 g (17.3 mmol)来自前面实验(实施例22)的内酰胺-二醇的异构体 混合物溶解到52ml KHC03水溶液(14 %)和10ml KBr溶液(25 %)的两相 混合物中，然后加入在2ml甲苯中的tempo (0.1 g)。将乳浊液快速搅拌并 且冷却至O-5"C。向此乳浊液中在20分钟内、0。C搅拌下通过滴液漏斗加 入漂白剂(NaClO)溶液(依据滴定氯含量为8.5 % ， 82.3 mmol NaClO， 4.75当量)(相对于起始原料)。将乳浊液再搅拌2小时。然后，用10%的硫 代硫酸盐水溶液淬灭反应混合物并且继续搅拌30分钟。然后用6NHC1水 溶液将pH调至4。首先用乙酸乙酯萃取水相然后用二氟甲烷(8 x 50 ml)萃 取，以从7jC相中分离出产物。将包含产物的CH2Cl2萃取物合并，并蒸发得 到油状物，将其用乙醚(20ml)处理得到白色晶体，将晶体过滤并干燥。根 据NMR，结晶物质为两种可能异构体的混合物，/银-异构体和《-异构体的 比率为1:1。异构体混合物的熔点为130-133匸
OH
CH2CIZ， KBr， NaCIO, cat. Tempo
O H
MW: 169.18 MF: CrH"NO.NMR(400 MHz, CDC13)，非对映异构体混合物-混合物
(1:1)
6H (ppm) 6.5-6.35 (1H， br.s， NH-酰胺)，4.52-4.45 (汰5H， br.m， OC画H， 乂#)， 4.42-4.33 (汰5//， q， OC-H，及)，4.02-3.95 (汰5仏br.m， NC-H，顺)， 3.78-3.70 (0.5H, q， NC-H， ^€)， 2.65-2.55 (2H， m， -CH2)， 2.50-2.25 (4H, br.m -CH2)， 2.10-1.80 (2H, br.m， -CH2)
LRMS [M+H]+: 170， MH+ - CO = 142， [2M + H+ = 339 FTIR vmax (纯净的，cm") 3252 (br， NH)， 2940 (m， CH脂肪族)，1773 (s， 内酯)1687 (s，内酰胺)，1464 (w) 1432 (w)， 1289 (m)， 1270 (m)， 1189 (m， C-O)， 1148.
权利要求
1.制备式(V)化合物或其盐的方法，其中R1是氢、C1-7烷基、C3-8环烷基或苄基，所述方法包括使硝基乙烯或其式(XII)的前体或其盐其中-O-LG是离去基团，其在反应条件下被消除以暴露出硝基乙烯，与式(IV)的化合物或其盐进行有机催化的硝基-迈克尔加成反应，其中R1是氢、C1-7烷基、C3-8环烷基或苄基；R2和R3与N一起形成手性胺基团。
2. 制备式(VI)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 0</formula>其中R1是氢、Cw烷基、C3-8环烷基或苄基， 该方法包括权利要求1所述的制备(V)的方法，并且还包括将式(V)的化合物还原以得到式(VI)的化合物。
3. 根据权利要求1-2的方法，其中式(IV)的化合物或其盐通 过使式(II)的化合物或其盐 <formula>formula see original document page 3</formula>R1 (II)其中R1是氢、d.7烷基、C3.s环烷基或千基； 与式(III)的手性胺或其盐反应，而在原位或在独立的步骤中 制备，<formula>formula see original document page 3</formula>R3 (III)其中R2和R3与N —起形成手性胺基团。
4. 根据权利要求3的方法，其中式(III)的手性胺或其盐是适 于不对称迈克尔反应的手性吡咯烷衍生的催化剂。
5. 根据权利要求1至4中任意一项的方法，其中式(IV)的化 合物或其盐是具有式(IVa)的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 3</formula>R1 (IVa)其中R4是羧基、酰氨基、N(未取代的、单或双取代的Cw烷基) 酰氨基、未取代的或取代的C卜7烷基或四唑基；并且R1是氢、Cw烷基、C^8环烷基或苄基。
6. 根据权利要求1至4中任意一项的方法，其中式(IV)的化 合物或其盐是具有式(IVb)的化合物或其盐，(IVb)其中R9相互独立地是d—4烷基或苯基。
7. 根据权利要求1至6中任意一项的方法，其中Rl是异丙基。
8. 根据权利要求1至7的方法，其中任意步骤或所有步骤是 用连续流动的方法进行的。
9. 制备式(VII)化合物或其盐的方法，o 、0(vn)其中Rl是氢、Cw烷基、C3-8环烷基或节基，并且PG 是羟基保护基团， 所述方法包括用保护基团保护式(VI)的化合物或其盐的羟基 官能团o o(VI)其中R1是氢、Cw烷基、(:3_8环烷基或苄基。
10.根据权利要求9的方法，其中PG是苄基。 式(VII)的化合物或其盐，o(VII)其中Ri是氢、Cu烷基、<:3_8环烷基或千基PG是羟基保护基团。
11.<image>image see original document page 5</image>
12. 根据权利要求11的化合物，其中R1是异丙基。
13. 根据权利要求11或12的化合物，其中PG是千基。
14. 制备式(VIII)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1是氢、d.7烷基、C3.8环烷基或爷基，并且PG如式(VII)化合物中所定义，所述的方法包括根据权利要求11至13中 任意一项的式(VII)的化合物的用于将硝基官能团转化为醛官能团 的Nef反应。
15.式(VIII)化合物或其盐<formula>formula see original document page 5</formula>其中Rl是氢、C,—7烷基、C3-8环烷基或苄基PG是羟基保护基团。
16. 根据权利要求15的化合物，其中R1是异丙基。
17. 根据权利要求15或16的化合物，其中PG是千基。
18. 制备式(IX)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 5</formula> 其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且是氢、C" 烷基、<:3_8环烷基或苄基； R5是氢或PG;并且PG如式(VII)化合物中所定义，其中两个PG可以 是相同的或不同的， 所述方法包括-使式(VI)化合物或其盐，当R5是H时，<formula>formula see original document page 6</formula>其中R1是氢、Cw烷基、C3.8环烷基或爷基，或者-使根据权利要求11至13中任意一项的式(VII)的O-保护的 硝基化合物，当R5是PG时，与根据权利要求15至17中任意一项的式(VIII)醛进行硝基-羟醛(Henry)反应。
19. 根据权利要求18的方法，其使用选自金属和有机催化剂 的手性催化剂。
20. 式(IX)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 6</formula>其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且是氢、Cw烷基、C3_8环烷基或千基；R5是氢或PG;PG是羟基保护基团并且其中两个PG可以是相同的或不同
21. 根据权利要求20的化合物，其中R1是异丙基。
22. 根据权利要求20或21的化合物，其中PG是苄基。
23. 根据权利要求20至22中任意一项的具有式(IXa)的化合(VI)<formula>formula see original document page 7</formula>(IXa)
24. 制备式(X)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 7</formula>其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且是氢、Cw烷基、 (:3_8环烷基或苄基，并且Act是选自氨基保护基的活化基团，特别是与N—起形成氨基甲酸酯的M保护基，所述方法包括将根据 权利要求20至23中任意一项的式(IX)化合物的硝基官能团转变为 胺的氩化。
25. 根据权利要求24的方法，其包括作为并发的或独立的 步骤的用于暴露出羟基官能团的PG保护基团的去除。
26. 根据权利要求24或25的方法，其包括作为并发的或独 立的步骤的胺官能团上的Act活化基团的引入。
27. 根据权利要求24的方法，其中式(X)化合物在(ActhO例 如(Boc)20存在下采用氢化在一锅式合成中得到。
28. 式(XMt合物或其盐<formula>formula see original document page 7</formula>其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且是氢、Cw烷基、C3.8 环烷基或节基；并且Act是选自氨基保护基的活化基团，特别是与N —起形成氨基甲酸酯的M保护基。
29. 根据权利要求28的化合物，其中R1是异丙基。
30. 根据权利要求28或29的化合物，其中R1是千基。
31. 根据权利要求28至30中任意一项的化合物，其中Act 是Boc。
32. 根据权利要求28至31中任意一项的具有式(Xa)的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>A" (Xa)。
33.制备式(I)化合物或其盐的方法<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1是氢、Cw烷基、C3-8环烷基或千基，并且Act如式(X)化合物中所定义，所述方法包括选择性地氧化根据权利要求28 至32中任意一项的式(X)化合物的伯醇，从而进行双环环合形成 内酯内酰胺。
34.制备式(VIII)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1是是氢、d.7烷基、C^环烷基或苄基，并且PG如 式(VII)化合物中所定义，所述方法包括将式(XIV)化合物或其盐的腈官能团还原成为 醛官能团，<formula>formula see original document page 9</formula>(XIV)其中R1是氢、C,-7烷基、C3.8环烷基或爷基(VII)化合物中所定义。
35.制备式(XVI)化合物或其盐的方法，O一PG并且PG如式<formula>formula see original document page 9</formula> (XVI)其中两个R1是相同的或彼此不同的，并且是氢、Cw烷基、C^8环烷基或千基，R8是C^7烷基，并且PG如式(VII)化合物中所定义，所述方法包括使式(XV)硝基化合物或其盐<formula>formula see original document page 9</formula>(XV)其中R8是d-7烷基，Rl是氬、Cw烷基、<:3-8环烷基或千基，并且PG是羟基保护基团， 与根据权利要求15至17的式(VIII)的醛进行硝基-羟醛 (Henry)反应。
36.式(XVI)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 9</formula>其中两个Rl是相同的或彼此不同的， R8是d.7烷基； PG是羟基保护基团。(XVI)并且是氢、Cw烷基;
37.制备式(XVII)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 10</formula>(XVII)其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且是氢、Cw烷基、 C3.8环烷基或节基，所述方法包括将根据权利要求36的式(XVI) 的化合物的硝基官能团氩化，从而环合形成内酰胺。
38. 才艮据权利要求37的方法，所述方法包括作为并发的或独 立的步骤的用于暴露出羟基官能团的PG保护基团的去除。
39. 式(XVII)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 10</formula>其中两个Rl是相同的或彼此不同的，并且是氢、C,-7烷基、C3_8 环烷基或节基。
40.制备式(XVIII)化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 10</formula> (XVIII)其中每个Rl彼此独立地是氢、Cw烷基、C3-8环烷基或苄基，所述方法包括选择性地氧化根据权利要求39的式(XVII)化合物的 伯醇，从而环合形成内酯内酰胺。
41.制备式(XI)化合物或其盐的方法(XVII)<formula>formula see original document page 11</formula>其中Rl是氬、Cw烷基、<:3-8环烷基或爷基，R6是卣素、羟基、d.6卣代烷基、C,.6烷氧基-d.6烷基氧基或C^烷氧基-d.6 烷基；R7是卤素、羟基、d.4烷基或C,.4烷氧基，该方法包括独立的或任意组合的一个或多个以下步骤根据权利要求1、3和5至8中任意一项的式V化合物的制备， 根据权利要求2至8中任意一项的式VI化合物的制备， 根据权利要求9或10的式VII化合物的制备， 根据权利要求14或34的式VIII化合物的制备， 根据权利要求18或19的式IX化合物的制备， 根据权利要求24至27中任意一项的式X化合物的制备，和 根据权利要求33的式I化合物的制备。
42.制备式(XI)化合物或其盐的方法<formula>formula see original document page 11</formula>其中Rl是氢、Cw烷基、C3-s环烷基或苄基，R6是卣素、羟基、C,.6卣代烷基、d-6烷氧基-C^烷基氧基或d-6烷氧基-d.6烷基；R7是卣素、羟基、Cw烷基或d-4烷氧基，该方法包括独立的或任意组合的一个或多个以下步骤根据权利要求1、3和5至8中任意一项的式V化合物的制备， 根据权利要求2至8中任意一项的式VI化合物的制备， 根据权利要求9或10的式VII化合物的制备，根据权利要求14或34的式VIII化合物的制备，根据权利要求35的式XVI化合物的制备，根据权利要求37的式XVII化合物的制备，和根据权利要求40的式XVIII化合物的制备。
43.根据权利要求41的方法，其包括下面的步骤根据权利要求1、3和5至8中任意一项的式V化合物的制备和/或根据权利要求18或19的式IX化合物的制备。
44.根据权利要求42的方法，其包括下面的步骤 根据权利要求1、3和5至8中任意一项的式V化合物的制备，和/或根据权利要求35的式XVI化合物的制备。
45.式(I)的化合物或其盐，其具有如下结构之一<formula>formula see original document page 12</formula>其中R1是氢、d.7烷基、C3-8环烷基或苄基，并且Act是选 自氨基保护基的活化基团，特别是与N—起形成氨基甲酸酯的氨 基保护基团。
46.根据权利要求45的式(I)的化合物，其具有如下结构之一<formula>formula see original document page 12</formula>其中R1是氢、Cw烷基、C3.s环烷基或苄基，并且Act是选 自氨基保护基的活化基团，特别是与N—起形成氨基甲酸酯的氨 基保护基团。
47.式(I)的化合物或其盐，其具有如下结构之一:
48.式(V)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 13</formula>其中Rl是Cw烷基、C3-8环烷基或节基。
49.式(VI)的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 13</formula>其中Rl是d-7烷基、C、8环烷基或千基。
50. 根据权利要求49或50的式(V)或(VI)的化合物，其中Rl是异丙基。
51. 式(XVIII)的化合物或其盐，<formula>formula see original document page 13</formula>其中每个Rl彼此独立地是氢、Cw烷基、C、8环烷基或千基。
52. 根据权利要求51的式(XVIII)的化合物，其具有如下结构之一其中Act是选自氨基保护基的活化基团，特别是与N—起形 成氨基甲酸酯的氨基保护基。 48.式(V)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>(xvmA) (xvmc)或 (xv川d)其中R1是氢、C"7烷基、C3-8环烷基或爷基，并且Act是选 自氨基保护基的活化基团，特别是与N—起形成氨基甲酸酯的氨基保护基。
53.才艮据权利要求51或52的式(XVIII)的化合物，其具有如 下结构之一(xvii旧) (xv川e) 或 (xv川f)其中R1是氯、Cw烷基、C3-8环烷基或节基，并且Act是选 自氨基保护基的活化基团，特别是与N —起形成氨基甲酸酯的氨基保护基。
全文摘要
本发明涉及用于合成药学活性化合物特别是肾素抑制剂例如阿利吉伦的新方法、新方法的步骤和新的中间体。尤其是，本发明涉及制备其中R1以及Act如说明书中所定义的式(I)化合物或其盐的方法，以及制备该化合物及此方法中的中间体的方法。
文档编号C07D207/26GK101679213SQ200880015223
公开日2010年3月24日 申请日期2008年4月1日 优先权日2007年4月3日
发明者G·塞德尔迈尔 申请人:诺瓦提斯公司