作为心血管疾病所用药物的2-及/或4-经取代的雄甾烷和雄甾烯的胺的制作方法

专利名称：作为心血管疾病所用药物的2-及/或4-经取代的雄甾烷和雄甾烯的胺的制作方法
技术领域：
本发明关于2-及/或4-经取代(可任选5-及/或6-及/或7-经取代)的雄甾烷和雄留烯在第3位置上的新颖的氨基肟衍生物、制备它们的方法及用于治疗心血管疾 病(诸如心力衰竭和高血压)的含它们的药物组合物。
背景技术：
在西欧国家，心血管疾病仍然是发病和死亡的首要原因；在心血管疾病中，高血压 和心力衰竭是两种常见的疾病。高血压是一项最重要的心血管危险因素且年龄大于60岁 的人口中超过1/3者患有高血压。该人口数的1至2%且甚至极年长者的10%罹患充血性 心力衰竭；该百分比值预期将会升高(参阅文献Sharpe N.，et al.，The Lancet，1998，352， (suppl. 1)，3-17)。此外，高血压可能是年长者心力衰竭的较为重要的原因之一(参阅文献 Remme W. J.，et al.，Eur. HeartJ.，2001，22，1527-1560)。虽然目前有许多有效药物可用于 治疗高血压和心力衰竭，但是进一步的研究仍持续进行以期能发现更为有效且较为安全的 化合物。数种药物是经组合使用以治疗心力衰竭，且在正向影响肌收缩力的药剂中，地高辛 (digoxin)是最为处方所使用的毛地黄强心苷，其可改善心肌功能。毛地黄药物的一个众所 周知的缺点是导致心律失常的副作用。在高于毛地黄药物的治疗剂量的2至3倍的血清浓 度下出现毛地黄毒性的证据，诸如属毛地黄毒性的特征的传导障碍和心律不齐(参阅文献 Hoffman,B. F. ,et al. ,Digitalisand Allied Cardiac Glycosides ；The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 8th ed. ；Goodman GiIman, A. ；Nies, A. S. ；Rail, T. W. ；Taylor, P., Eds. ；Pergamon Press, New York，1990，814-839)。天然毛地黄化合物类增强心肌收缩力的能力是完全与它们的强心内酯结构有关， 该强心内酯结构是在14-羟基-5 β，14 β -雄甾烷骨架上具有17 β -内酯。
现有技术6-羟基和6-氧代雄留烷衍生物类是揭示在本案申请人提出申请的EP 0 825 197 中且是作为Na+，K+-ATPase的配体和抑制剂及正向影响肌收缩力的药剂。该相同的化合物 亦由文献De Munari S.，et al.，J. Med. Chem. 2003，64，3644所报导。该文献清楚地解决 了处理多种异构体的混合物的问题。所得到的3-肟衍生物类是呈比例为约1 1的E和 Z异构体的混合物。对分离纯异构体所作的努力的成效极差且仅对特定案例并经繁复且无 效率的方法方能完成该分离。若经一步骤从前面的中间产物Ic所制得的化合物22i的产 率是85%，则经两步骤从化合物22i所制得的对应纯异构体22 j和22k的产率极差(产率 分别为32%和16%)。因此，此制备并不实用。因此，所述方法并不是解决能得到纯且有效 的雄留烷和雄留烯抑制剂类的问题的恰当方法。在该3-肟的邻近位置上导入甲基解决了 得到纯异构体类的问题。得到的化合物22c和22d是单一异构体，但是这些异构体与可易 于得到的异构体混合物相比较是呈现低功效。事实上，去甲基的化合物22b比其一对中另一个化合物22c显现高两个次数大小的活性。同样地，化合物22d的活性比化合物22b低 30倍。已知投服异构体的混合物会引起因这些异构体的不同的化学和物理稳定性、药理 活性、毒性及功效所产生的问题；此外，异构体可在活体内以不同的速率相互转换。再者，异 构体的药代动力学可呈不同，其成为开发异构体的混合物的困难度增加的原因；事实上，吸 收、代谢及排泄会改变，其导致这些异构体的不同处置(disposition)。于是，管制机关(例如FDA)表示“异构体应该作为单独的药物被处理并加以开发。 并无理由考虑开发几何异构体或非对映异构体的混合物，除非该混合物意外地代表一组合 理的固定剂量的组合。甚至，在该情况下，该两种异构体的最佳比例是否即是经合成所产生 的比例应受到严格地检验”。因此，得到纯异构体的努力可解决与异构体的混合物的研究和开发相关的问题。

发明内容
〔发明简述〕现今已发现2-及/或4-经取代(可任选5-及/或6-及/或7-经取代)的雄甾 烷和雄留烯的3-氨基肟衍生物符合能提供具有高异构纯度和优选治疗比例及/或较长作 用期间的药物的需要。某些这些化合物是源自于修饰EP 0 825 197和文献J. Med. Chem.， 2003，64，3644-3654所揭示的化合物，该修饰导致与它们化合物的结构有关的不可预期的 药理性质，即较高的功效。本发明的化合物具有通式⑴的结构 其中A是CfQ直链或支链亚烷基或C3_C6环亚烷基(cycloalkylene)；R1和R2可为相同或不同且是H、CrC6烷基、苯基-CrC4烷基，或R1和R2及与它们 连接的氮原子可一起形成未经取代或经取代的饱和或不饱和单杂环的4-、5_或6-员环，该 环可任选含有选自氧、硫或氮的另一杂原子，且R1和R2是可任选经一或多个羟基、甲氧基或 乙氧基取代；当R1是烷基时，R1和A可与氮原子一起形成未经取代或经取代的饱和或不饱和单 杂环的4-、5_或6-员环；R3是H、羟基、氟、氯或溴；
当第4位置上的符号=代表单键时，R4是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基或羟基，且R5是 H、氟、氯、溴、甲基、乙基或羟基；当第4位置上的符号二代表单键时，R4和R5及与它们连接的碳原子可一起形成螺 环丙烷或螺环戊烷环；当第4位置上的符号二代表双键时，R4是氟、氯、溴、C1-C6烷基或羟基，且R5是不 存在；R6是H或ORw或当第4或5位置上的符号二代表双键时是不存在；
当第4和5位置上的符号二代表单键时，R5和R6可一起形成环氧乙烷或环丙烷 环；当连接雄留烷骨架的第6位置上的碳原子与R7的键二是双键时，R7是表示为酮基 的 0 或N w OR11 或 CR12R13 ；当连接雄留烷骨架的第7位置上的碳原子与R8的键=是双键时，R8是表示为酮基 的 0 或Nw OR11 或 CR12R13;当连接雄甾烷骨架的第6位置上的碳原子与R7的键二是单键时，R7是H、C1-C6烷 基、OR14、乙烯基、乙炔基、CHO、C00R15、0N02、NHCH0、螺环丙烷或螺环氧乙烷，其中该烷基是可 任选经一或多个羟基、甲氧基或乙氧基取代；当第4、5及6位置上的符号二是单键时，R6和R7可一起形成环氧乙烷或环丙烷 环；当连接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子与R8的键二是单键时，R8是H、C1-C6烷 基、OR14、乙烯基、乙炔基、CHO、C00R15、0N02、NHCH0、螺环丙烷或螺环氧乙烷，其中该烷基是可 任选经一或多个羟基、甲氧基或乙氧基取代；当雄甾烷骨架的第17位置上的键二是单键时，R9是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰 基，且当该第17位置上的键二是双键时，R9是不存在；R10是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R11是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R12和R13可为相同或不同且是H、C1-C6烷基或F ；
R14是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R15 是 H 或 C1-C6 烷基；R10, R11、R12、R13、R14及R15当存在于相同化合物的不同位置上时可为相同或不同；符号w代表E或Z非对映异构体；第4、5、6、7及17位置上的符号二分别代表单键或双键，且当第6、7或17位置上 的符号二是环外单键时，这些环外单键可呈α或β位向；前提是当R4是H且R5是甲基时，R7和R9皆不表示为酮基；当R4是羟基时，R5不为羟基、氟、溴及氯，且反之亦然；R3、R4及R5不同时为H。当该式(I)化合物可显现互变异构现象时，该结构式欲含括该式(I)化合物的所 有互变异构体、代谢物及代谢前体。本发明的范围亦包括药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是保留该碱的生物活性且衍生自已知药理上可接受的酸(诸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、反式丁烯二 酸、丁二酸、草酸、苹果酸、酒石酸、顺式丁烯二酸、柠檬酸、甲磺酸、苯甲酸及其它本领域常 用的酸)的盐。C1-C6烷基可为支链、直链或环基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁 基、环戊基或环己基。C1-C6亚烷基可为支链、直链或环基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚 甲基、二甲基亚乙基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基或环亚己基。当R1和A与氮原子一起形成未经取代或经取代的饱和或不饱和单杂环的4_、5-或 6-员环时，这些杂环优选地是3-吡咯烷基、3-氮杂环丁烷基(azetidinyl)、4_哌啶基或 3-哌啶基。C2-C7烷基羰基可为支链、直链或环基且优选地是乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、环戊烷羰基或苯甲酰基。C4-C14烷氧羰基酐基团可含有支链、直链或环基且优选地是乙酸酐、丙酸酐、苯甲 酸酐、苄氧羰基酐等。除非另有说明，在“X”位置上的键二表示单键或双键，该单键或双键连接雄甾烷骨 架的“X”位置上的碳原子与“x+1”位置上的碳原子或该碳原子的取代基。后者仅指第6、7 及17位置上的碳原子。在本发明的内容中，代谢物和代谢前体是指活性代谢物和代谢前体，即经代谢反 应已被转形但实质上仍保有或增强药理活性的式(I)化合物。代谢物或代谢前体的实例是式(I)化合物的羟基化、羧酸化、磺酸化、糖基化、糖 醛化、甲基化或去甲基化、经氧化或还原的衍生物类。某些式(I)化合物亦可为活性型式的前药。本发明的另一目标是该通式(I)化合物在制备用于治疗心血管疾病(诸如心力衰 竭和高血压)的药物上的用途。〔发明详细说明〕本发明的式(I)的特定化合物的优选实例是E3- (2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4_ 二甲基雄甾烷_17_酮、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4-二甲基雄留_5_烯_17_酮、E3- (2-氨基乙氧基亚氨基)_4，4- 二甲基雄甾烷-17 β -醇、Ε3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4-二甲基雄甾-5_烯-17 0-醇、Ε3- (2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4_ 二甲基雄甾烷_6，17- 二酮、Ε3- (2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4- 二甲基-5 α -羟基雄甾烷_6，17- 二酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环丙烷雄留烷-17-酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环丙烷雄留-5-烯-17-酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环丙烷雄留烷_17 β -醇、Ε3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环丙烷雄留_5_烯-17 β -醇、Ε3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环丙烷雄留烷_6，17- 二酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 β -乙基雄留烷-17-酮、Ε3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 β -乙基雄甾烷-6，17-二酮、
E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 0-乙基-6 a-羟基雄留烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 0-乙基-6 0-羟基雄留烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 0-乙基雄甾烷-6 0，17 0-二醇、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 a -乙基雄留烷-17 0-醇、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 a -乙基雄留烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)_4 a -氟雄留烷_17_酮、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)_4 a -氟雄留烷-17 0 -醇、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-2 a -氟雄留烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)_2 a -氟雄留烷-17 0 -醇、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-2 a -氟-17 0 -羟基雄甾烷_6_酮、3- (E) - (2-氨基乙氧基亚氨基)-2 a -氟-6- (E)-羟基亚氨基雄甾烷7 3 -醇、3- (E) - (2-氨基乙氧基亚氨基)-2 a -氟-6- (E)-甲氧基亚氨基雄甾烷_17 3 -醇、3- (E) - (2-氨基乙氧基亚氨基)-2 a -氟-6- (E)-羟基亚氨基雄甾烷_17_酮、3- (E) - (2-氨基乙氧基亚氨基)-2 a -氟-6- (E)-甲氧基亚氨基雄甾烷_17_酮、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环戊烷雄甾烷-17-酮、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环戊烷雄留烷_17 ^ -醇、E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环戊烷雄甾烷_6 a，17 0 - 二醇、及对应的3_(3_氨基丙氧基亚氨基)、3-(2_N-甲基氨基乙氧基亚氨基)、 3-(3-N-甲基氨基丙氧基亚氨基)、3-(1_氨基-2-甲基-2-丙氧基亚氨基)、3-(3-(R)_吡 咯烷基氧基(pyrrolidinyloxy)亚氨基)、3-(3-(S)-吡咯烷基氧基亚氨基)、3-(3-氮杂环 丁烷基氧基亚氨基)、3-(4-哌啶氧基亚氨基)及(E)-3-(2-二甲基氨基乙氧基亚氨基)衍 生物。本发明进一步提供一种制备通式(I)化合物的方法，其是通过令通式(II)化合物 (其中符号R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及二是如上述所定义)与通式(III)化合物R'R'N-A-ON^(III)(其中R2、! 1及A是如上述所定义且该通式(III)化合物是呈自由碱或其盐(诸如 例如二盐酸化物)的型式)在o°c至回流温度的温度下且在溶剂(诸如二噁烷、四氢呋喃、 1，2_ 二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水或它们的混合物)中反应。该 反应可在碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)或酸(诸如盐酸、氢溴酸或乙酸)或盐(诸如乙酸钠或乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸 氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾)的存在下进行。通过催化氢化反应、利用氢气或在氢转移条件下且在金属催化剂(诸如Pd/C、 Pt02、Pt、Pt/C或兰尼镍(Raney Nickel))的存在下，经还原通式(I)的对应化合物(其中 符号二代表双键)可得到通式(I)化合物(其中符号A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9是 如上述所定义且至少一个=代表单键)。可使用甲酸铵、次磷酸钠或环己二烯作为氢转移 齐U。该反应可在溶剂(诸如例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙酸、N，N-二甲 基甲酰胺、水或它们的混合物)中、在0°C至回流温度的温度下且在大气压至IOatm的压力 下进行。依据所使用的作用物和反应条件，该氢化反应可选择性地影响一或多个双键。 自通式(I)的对应化合物(其中R8是表示酮基的0)经文献所报告的对这些反应 的多种方法之一(诸如例如在上述该化合物(II)与化合物(III)的反应的反应条件下通 过与通SH2NOR11的化合物(其中R11是如上述所定义)反应)，可得到通式(I)化合物(其 中当连接第6位置上的碳原子与R7的键二可为单键或双键且连接雄留烷骨架的第7位置 上的碳原子与R8的键是双键时，符号A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定义，R7不 为N州OR11且R8是N嫩OR11)。自通式(I)的对应化合物(其中R7是表示酮基的0)经文献所报告的多种方法 之一(诸如例如利用上述该化合物(II)与化合物(III)的反应的反应条件并通过与通式 H2NOR11的化合物反应)，可得到通式(I)化合物(其中当连接雄甾烷骨架的第7位置上的 碳原子与铲的键=可为单键或双键时，符号4、1 1、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 9及=是如上述所定义， R7 是N - ORu且 R8 不为N 俯 OR11)。自通式(I)的对应化合物(其中R7和R8是表示酮基的0)经文献所报告的对这些 反应的多种方法之一(诸如例如在上述该化合物(II)与化合物(III)的反应的反应条件 下通过与通式H2NOR11的化合物反应)，可得到通式⑴化合物(其中符号A、R1、R2、R3、R4、 R5> R6> R9及二是如上述所定义，R7和R8是N - ORn)。自通式(I)的对应化合物(其中R8是表示酮基的0)经文献所报告的对这些反应 的多种方法之一，可得到通式(I)化合物(其中当连接第6位置上的碳原子与R7的键二可 为单键或双键时，符号A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定义，R7不为CR12R13且R8 是CR12R13),该方法是诸如例如通过与通式(IV)或(V)的化合物反应，R12R13CH-P+(R16)3 ‘ HaF (IV)R12R13CH-P ( = 0) (OR16) 2(V)其中R12和R13是如上述所定义，R16是C1-C6烷基或芳基且Hal是卤(诸如例如氯、 溴或碘)。该与通式(IV)或(V)的化合物的反应可在溶剂(诸如二乙醚、二噁烷、四氢呋 喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、正戊烷或它们的混合物)中且 在-78°C至回流温度的温度下进行。该反应是在碱(诸如例如氢化钠或氢化钾、甲醇钠或甲 醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾)的存在下进行。该反应亦可在有机溶剂(诸如例如二氯甲烷、 氯苯、甲苯、己烷)及水的混合物中、在氢氧化钠或氢氧化钾及季铵盐(诸如例如叔丁基氯 化铵或叔丁基溴化铵或叔丁基碘化铵)或硫酸氢(hydrogen sulfate)的存在下且在0°C至 该混合物的回流温度的温度下进行。该与通式(V)的化合物的反应亦可在水或在上述溶剂 与水的混合物中且在0°C至回流温度的温度下进行。这些反应可在碱(诸如例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺)的存在下且 可任选在盐(诸如氯化锂)的存在下进行。自通式(I)的对应化合物(其中R7是表示酮基的0)，通过与上述通式(IV)或(V) 的化合物反应且利用上述的反应条件，可得到通式(I)化合物(其中当连接雄留烷骨架的 第7位置上的碳原子与R8的键=是单键或双键时，符号A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如 上述所定义，R7是CR12R13且R8不为CR12R13)。自通式(I)的对应化合物(其中R7和R8皆为表示酮基的0)，通过例如与上述通 式(IV)或(V)的化合物反应且利用上述的反应条件，可得到通式⑴化合物(其中符号A、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9 及二是如上述所定义且 R7 和 R8 是 CR12R13)。自通式(I)的对应化合物(其中R7和R8中至少一个是CR12R13，其中R12和R13皆为 氢)经文献所报告的对这些反应的多种方法之一(诸如例如在醚溶剂(诸如例如二乙醚、 四氢呋喃、二噁烷、1，2_二甲氧基乙烷)中通过与硼烷(诸如例如乙硼烷或其与二甲胺或二 甲基硫化物的复合物、9-硼二环壬烷、二异松莰烯基硼烷(diisopino-Camphenylborane)、 二异戊基硼烷)反应，随后与碱性过氧化氢或过硼酸钠水溶液反应)，可得到通式(I)化合 物(其中符号A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定义且R7和R8中至少一个是羟基 甲基)。通过这些相同的方法，自通式(I)的对应化合物(其中R7和R8中至少一个是乙烯 基)亦可得到通式⑴化合物(其中符号六^^^及二是如上述所定义且 R7和R8中至少一个是羟基乙基)。通过利用上述涉及通式(IV)或(V)的化合物的相同反 应条件，令通式(I)的化合物(其中R7和R8中至少一个是CH0)与甲基三苯基氯化鳞或甲 基三苯基溴化鳞或甲基三苯基碘化鳞反应，可得到通式(I)化合物(其中R7和R8中至少一 个是乙烯基)。自通式(I)的对应化合物(其中R7和R8中至少一个是羟基)且通过与文献所报 告的用于这些氧化反应的多种试剂之一(诸如例如碘酰基苯甲酸、Dess-Martin过碘烷、草 酰氯和三乙胺及DMS0、在吡啶中或硫酸和丙酮中的Cr03、氯铬酸吡啶鐺或重铬酸吡啶鐺) 反应，可得到通式⑴化合物(其中符号A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定义且 R7和R8中至少一个是表示酮基的0)。使用上述报告的相同氧化反应，通过令通式(I)化合物(其中R9是氢)进行反应， 可得到通式(I)化合物(其中R9是不存在)。自通式(I)的对应化合物(其中R7和R8中至少一个是表示酮基的0)通过在醇溶 剂中且在o°c至反应混合物的回流温度的温度下与复合氢化物(诸如例如醇或醚溶剂中的 NaBH4(可任选在路易氏酸(诸如例如CeCl3)的存在下)或醚溶剂中的LiAlH4)、LiBH4或 1^1(〖8110)311或与金属(诸如例如钠)进行还原反应，可得到通式⑴化合物(其中符号 A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及二是如上述所定义且R7和R8中至少一个是OR14, R14是氢)。使用上述的相同还原反应，通过令通式(I)化合物(其中R9是不存在)进行反应， 可得到通式(I)化合物(其中R9是氢)。通过令通式(I)化合物(其中R9是氢)在溶剂(诸如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、 1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲亚砜或它们的混合物)中且在_78°C至回流温度的温度下与 碱(诸如例如氢化钠或氢化钾、甲醇钠或甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、二异丙基胺化锂)反应，随后在-78°C至回流温度的温度下经C1-C6烷基-LG骤冷(其中LG是离去基，诸如例 如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)，可制备通式⑴化合物(其 中铲是(1-(6烷基)。该反应亦可在有机溶剂(诸如例如二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷)与水 的混合物中、在氢氧化钠或氢氧化钾及季铵盐(诸如例如叔丁基氯化铵或叔丁基溴化铵或 叔丁基碘化铵)或硫酸氢的存在下且在0°C至该混合物的回流温度的温度下进行。
通过令通式(I)化合物(其中R9是氢)在溶剂(诸如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、 1，2_ 二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、卩比啶或它们的混合物) 中、在_78°C至回流温度的温度下且可任选在碱(诸如例如三乙胺、吡啶、4- 二甲基氨基吡 啶)的存在下与适当的C2-C7烷基碳酰卤或C4-C14烷基羰基酐反应，可制备通式(I)化合物 (其中R9是C2-C7烷基羰基)。在溶剂(诸如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2_ 二甲氧基乙 烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水或它们的混合 物)中、在-30°C至回流温度的温度下且在缩合剂(诸如N，N’_ 二环己基碳二酰亚胺、N-乙 基-N’ -(3- 二甲基氨基丙基)-碳二酰亚胺盐酸化物)的存在下，利用对应的C2-C7羧酸亦 可进行该相同的反应。依循下述的一般方法，起始自文献已报告的在不同位置上具有适当官能性的已知 化合物或起始自商业上可购得的化合物(诸如例如睾酮)，可制备上述的通式(II)化合 物。4-甲基睾酮和17 β-羟基-4，4-二甲基雄留-5-烯-3-酮已经由文献(Atwater et al.，J.Am. Chem. Soc.，1957，5315)所报告；17 β -羟基 _4，4_ 二甲基雄甾烷-3-酮已经由 文献(Rosenkranz et al.，J. Org. Chem.，1957，602)所报告；4-(螺环丙烷)-17 β -羟基雄 甾-5-烯-3-酮已经由文献(Youngdal e, US 3793308(1974))所报告；2 α-氟二氢睾酮已 经由文献(Nakanishiet al.，J. Am. Chem. Soc.，1959，5259)所报告；4-螺环戊烷-17 β -羟 基雄甾-5-烯-3-酮已经由文献(Rizvi S.Q.A.et al.，J. Org. Chem.，1974，1127)所报 告；6-甲氧基-17β-羟基雄甾-4，6-二烯-3-酮已经由文献(Sollman P. B. et al., J. Org. Chem. ,1961,4180)所报告且4-异丙基-17 β -羟基雄甾_4_烯-3-酮已经由文献 W02002000681 所报告。自通式(II)化合物(其中R3是氢)经文献所报告的对这些反应的多种方法之 一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下令对应的2-烯醇-3-酯与CF3OF反应、2-烯 醇-3-醚与FClO3反应、或2-烯醇-3-硅烷醚与三氟甲磺酸N-氟吡啶鐺反应)，可得到通 式(II)化合物(其中R4、R5> R6> R7> R8及R9是如上述所定义，第4位置上的符号二代表单 键，其它符号二是如上述所定义且R3是氟)。自通式(II)化合物(其中R3是氢)经文献所报告的多种方法之一(诸如例如 在-78°C至回流温度的温度下与乙酸中的t-BuOCl或乙酰氯和MnO2反应)，可得到通式(II) 化合物(其中R4、R5> R6> R7> R8及R9是如上述所定义，第4位置上的符号二代表单键，其它 符号二是如上述所定义且R3是氯)。自通式(II)化合物(其中R3是氢)经文献所报告的多种方法之一(诸如例如 在-78°c至回流温度的温度下与乙酸中的溴、乙酸中的全溴溴化吡啶鐺、EtOAc中的PhSeBr 反应，或在酸(诸如H2SO4)的存在下令对应的2-烯醇-3-醚与t-Bu0H中的NBS反应)，可 得到通式(II)化合物(其中R4、R5、R6、R7、R8及R9是如上述所定义，第4位置上的符号二代 表单键，其它符号二是如上述所定义且R3是溴)。
自2a-或20-溴取代的通式(II)化合物经文献所报告的多种方法之一(诸如 例如在水和有机溶剂中与碱(诸如K2C03、Na2C03、Na0H或K0H)反应或在有机溶剂中与硫酸 fi四丁基f安(tertrabutylammonium hydrogensulphate)反应，或令il式(II)化合物(其 中R3是氢)可任选在路易氏酸(诸如BF3)的存在下与Pb(OAc)4反应，或在-78°C至回流温 度的温度下令通式(II)化合物经由其对应的2-烯醇-3-硅烷醚与间氯过苯甲酸反应，随 后经酸或氟化物离子水解)，可得到通式(II)化合物(其中炉、妒、1 6、1 7、1 8及1 9是如上述 所定义，第4和5位置上的符号=代表单键，其它符号二是如上述所定义且R3是羟基)。自通式(II)化合物(其中R4是Bu3Sn)经文献所报告的对这些反应的多种方法之 一(诸如例如在_78°C至反应混合物的回流温度的温度下与Cs2C03和氟反应)，可得到通式 (II)化合物(其中R3、R5、R6、R7、R8及R9是如上述所定义，第4位置上的符号二代表双键， 其它符号二是如上述所定义，R4是氟且R5是不存在)。自对应的通式(II)化合物(其中 R4是溴)可得到化合物(其中R4是n-Bu3Sn)。自通式(II)化合物(其中R4是氢)经文献所报告的多种方法之一(诸如例如与 吡啶中的S0C12反应，或在-78°c至回流温度的温度下令通式(II)化合物(其中R4是氢，R5 和R6是一起形成环氧乙烷环)与HC1或苯甲酰氯和YC13反应)，可得到通式(II)化合物 (其中R3、R5、R6、R7、R8及R9是如上述所定义，第4位置上的符号二代表双键，其它符号二是 如上述所定义，R4是氯且R5是不存在)。自通式(II)化合物(其中R4是氢，R5和R6是一起形成环氧乙烷环)经文献所报 告的多种方法之一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下与乙酸中的溴和有机碱(诸如 吡啶或s-柯林碱)反应)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R5、R6、R7、R8及R9是如上述 所定义，第4位置上的符号二代表双键，其它符号二是如上述所定义，R4是溴且R5是不存 在)。自通式(II)化合物(其中R4是氢，R5和R6是一起形成环氧乙烷环)经文献所报告 的多种方法之一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下在有机溶剂中与强酸(诸如HC1 或1^04)或先与碱(诸如NaOH或K0H)后再与酸反应)，可得到通式(II)化合物(其中R3、 R5、R6、R7、R8及R9是如上述所定义，第4位置上的符号=代表双键，其它符号二是如上述所 定义，R4是羟基且R5是不存在)。自通式(II)化合物(其中R4和R5是氧，或R5和R4是分别为氢和C「C6烷基)经 文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在_78°C至反应混合物的回流温度的 温度下令对应的3，5- 二烯醇-3-硅烷醚与三氟甲磺酸N-氟吡啶鐺或3，5- 二烯-3-胺与 FC103反应)、或自通式(II)化合物(其中R4和R5是氢且第5位置上的符号二代表双键) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下通过与 强碱(诸如LDA、KH或NaH)反应并随后加入FC103或N-氟二(苯基磺酰基)胺)或自通式 (II)化合物(其中R4和R5是氢，或R5和R4是分别为氢和Ci-Q烷基)经文献对这些反应 所报告的多种方法之一(诸如例如在0°C至反应混合物的回流温度的温度下令对应的3-酮 基衍生物在溶剂(诸如乙腈或异丙醇)中与selectfluor (即1_氯甲基_4_氟_1，4_ 二 氮杂双环[2. 2. 2]辛烷二(四氟硼酸)盐)反应)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、 R7、R8及R9是如上述所定义，第5位置上的符号二代表双键，其它符号二是如上述所定义， 且R4或R5是氟)。
自通式(II)化合物(其中R4和R5中之一是H且另一个是H或C1-C6烷基)经文 献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下令对应的 3_烯醇硅烷醚与三氟甲磺酸N-氟吡啶鐺或3-烯胺与FClO3反应)，可得到通式(II)化合 物(其中R3、R6、R7、R8及R9是如上述所定义，第4和5位置上的符号二代表单键，其它符号 二是如上述所定义，R4和R5中之一是氟且另一个是C1-C6烷基或H)。自通式(II)化合物(其中R4是氢，R5和R6是一起形成环氧乙烷环)经文献对这 些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下与n-Bu4NF、KF或 CsF反应)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R7、R8及R9是如上述所定义，R6是羟基，符号 二是如上述所定义，且R4或R5是氟)。 自通式(II)化合物(其中R4或R5是H，或R4和R5中之一是H且另一个是C1-C6 烷基)经文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下 与t-BuOCl (可任选在HCl的存在下)反应)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、R7> R8 及R9是如上述所定义，第4和5位置上的符号二代表单键，其它符号二是如上述所定义，R4 或R5是氯，或R4和R5中之一是H且另一个是C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R4或R5是H，或R4和R5中之一是H且另一个是C1-C6 烷基)经文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下 与乙酸中的溴反应)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、R7、R8及R9是如上述所定义，第 4和5位置上的符号二代表单键，其它符号二是如上述所定义，R4或R5是溴，或R4和R5中 之一是H且另一个是C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R4和R5是H，或R4和R5中之一是H且另一个是C1-C6 烷基)经文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在o°c至回流温度的温度下与 AcOH中的Pb (OAc)4K应，随后再令中间产物乙酸酯水解)，可得到通式(II)化合物(其中 R3> R6> R7> R8及R9是如上述所定义，第5位置上的符号二代表双键，其它符号二是如上述 所定义，且R4或R5是羟基，或R4和R5中之一是OH且另一个是C1-C6烷基)。自对应的通式(II)化合物(其中R4是H或C1-C6烷基，且第4位置上的符号二代 表双键)经文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在醚溶剂(诸如二乙醚、四 氢呋喃、二噁烷、1，2_ 二甲氧基乙烷)中与硼烷(诸如乙硼烷或其与四氢呋喃、二甲胺或二 甲基硫化物的复合物、9-硼二环壬烷、二异松莰烯基硼烷(diisopinocamphenylborane)、 二异戊基硼烷)反应，随后与碱性过氧化氢或过硼酸钠水溶液反应)，可得到通式(II)化合 物(其中R3、R6> R7> R8及R9是如上述所定义，第4和5位置上的符号二代表单键，其它符号 二是如上述所定义，R4是羟基，且R5是H或C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R4是H，且第4位置上的符号二代表双键)经文献对这 些反应所报告的多种试剂之一(诸如例如在_78°C至回流温度的温度下且在溶剂(诸如二 乙醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、t-BuOH、 液态氨、或它们的混合物)中与碱(诸如例如氢化钠或氢化钾、甲醇钠或甲醇钾、叔丁醇钠 或叔丁醇钾、二异丙基胺化锂、胺化钠或胺化锂)反应，随后再在_78°C至回流温度的温度 下经C1-C6烷基-LG (其中LG是离去基，诸如例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基)骤冷)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、R7、R8、R9及符号=是如上 述所定义，R4是C1-C6烷基，且第4位置上的符号二代表双键)。该反应亦可在0°C至回流温度的温度下、在二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷或水或它们的混合物中且在氢氧化钠或氢氧 化钾及季铵盐(诸如例如叔丁基氯化铵或叔丁基溴化铵或叔丁基碘化铵)或硫酸氢的存在 下进行。自通式(II)化合物(其中当第4位置上的符号=代表双键时，R4是H)经上述的 多种方法之一，利用过量的C1-C6烷基-LG，可得到通式(II)化合物(其中当第5位置上的 符号二代表双键时，R3、R6、R7、R8、R9及符号二是如上述所定义，R4和R5是同为C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R4是C1-C6烷基且第4位置上的符号二代表双键)经 上述的多种方法之一并利用甲基-LG或乙基-LG(其中LG是如上述定义的离去基)，或自 通式(II)化合物(其中R4是甲基或乙基且第4位置上的符号二代表双键)经上述的多种 方法之一并分别利用乙基-LG或甲基-LG，可得到通式(II)化合物(其中铲、铲、矿、铲、1 9 及符号=是如上述所定义，R4是C1-C6烷基，R5是甲基或乙基，R4和R5是不同的烷基，且第 5位置上的符号二代表双键)。自通式(II)化合物(其中R4是氢、R5是不存在且第4位置上的符号二代表双键) 经上述的多种方法之一并利用1，2-二溴乙烷或1，2-二碘乙烷或1，2-二氯乙烷作为烷化 齐U，可得到通式(II)化合物(其中铲、铲、矿、1 8、1 9及符号二是如上述所定义，1 4和1 5是一 起形成螺环丙烷且第5位置上的符号=代表双键)。自通式(II)化合物(其中R4是氢、R5是不存在且第4位置上的符号二代表双键) 经上述的多种方法之一并利用1，4_ 二卤丁烷(其中该卤可为溴、氯或碘)作为烷化剂，可 得到通式(II)化合物(其中R3、R6> R7> R8> R9及符号=是如上述所定义，R4和R5是一起形 成螺环戊烷且第5位置上的符号=代表双键)。令对应的适当经保护的3-羟基，4-酮基衍生物在上述涉及通式(IV)或(V)化合 物的相同反应条件下与卤化甲基三苯鳞反应以生成对应的4-亚甲基衍生物，并随后令该 4-亚甲基衍生物与文献对这些反应所报告的多种试剂之一(诸如例如二碘甲烷和二乙基 锡或锡铜合金)反应，可得到通式(II)化合物(其中R3、R6、R7、R8、R9及符号=是如上述所 定义，R4和R5是一起形成螺环丙烷)。令对应的适当经保护的3-羟基衍生物或4-酮基衍生物在_78°C至回流温度的温 度下且在醚溶剂中与C1-C6烷基MetY (其中Met是金属原子，且取决于该Met金属原子的氧 化状态，Y是不存在、卤素或不同的金属原子，诸如例如Li、MgCl、MgBr、MgI、ZnCl及CuLi) 反应，可得到通式(II)化合物(其中^^妒及符号二是如上述所定义，炉和R5中 之一是羟基且另一个是C1-C6烷基)。令通式(II)化合物(其中当雄留烷骨架的第4或5位置上的符号二代表双键时， R5和R6或R6和R7分别是氢)与文献对这些反应所报告的多种试剂之一(诸如例如过苯甲 酸、间氯过苯甲酸、邻羧基过苯甲酸镁、邻羧基过苯甲酸、过乙酸或乙腈中的过氧化氢或氢 氧化钠)反应，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、R8、R9及符号二是如上述所定义，R5和 R6或R6和R7是一起形成环氧乙烷环)。令通式(II)化合物(其中第4或5位置上的符号二分别代表双键)与文献对这 些反应所报告的多种试剂之一(诸如例如二碘甲烷和二乙基锡或锡铜合金、碘化三甲基锍 及强碱)反应，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、R8、R9及符号二是如上述所定义，R5和 R6或R6和R7是一起形成环丙烷环)。
自通式(II)化合物(其中R4是!1或C1-C6烷基，R5和R6—起或R6和R7 —起形成 环氧乙烷环)经文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在o°c至回流温度的温 度下在醚溶剂中用LiAlH4、LiBH4或Li (C2H5)3H还原)，可得到通式(II)化合物(其中R3、 R7、R8及R9是如上述所定义，R4和R5中之一是氢且另一个是H或C1-C6烷基，符号二是如上 述所定义，且R6是OR10，其中R10是氢)。
自通式(II)化合物(其中第5位置上的符号二代表双键且R7是H)经文献对这 些反应所报告的多种方法之一(诸如例如在醚溶剂(诸如例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、 1，2_ 二甲氧基乙烷)中与硼烷(诸如乙硼烷或其与四氢呋喃、二甲胺或二甲基硫化物的复 合物、9-硼二环壬烷、二异松莰烯基硼烷、二异戊基硼烷)反应，随后用碱性过氧化氢水溶 液或过硼酸钠水溶液处理)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、R5、R6、R8、R9及二是如上 述所定义，R7是0R14，其中R14是氢，且第4、5、6及7位置上的符号二代表单键)。自通式(II)化合物(其中第5位置上的符号二代表双键且R7是H)经文献对这些 反应所报告的多种方法之一(诸如例如在0°c至回流温度的温度下与0s04、KMnO4, H2O2,甲 酸、乙酸或过乙酸反应，随后水解所得的中间产物)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、 R5、R8、R9及二是如上述所定义，R6和R7是分别为OR10和0R14，其中R10和R14是氢)。自通式(II)化合物(其中R6和R7—起形成环氧乙烷环)经文献对这些反应所报 告的多种方法之一(诸如例如在0°c至回流温度的温度下经酸或碱水解)，可得到通式(II) 化合物(其中R3、R4、R5、R8、R9及二是如上述所定义，R6和R7是分别为OR10和0R14，其中R10 和R14是氢)。自通式(II)化合物(其中R6和R7—起形成环氧乙烷环)经文献对这些反应所报 告的多种方法之一(诸如例如在0°C至回流温度的温度下经吡啶中的CrO3或在酸(诸如丙 酮中的H2SO4或乙酸)的存在下(可任选在水的存在下)的氧化作用)，可得到通式(II)化 合物(其中R3、R4> R5> R8> R9及=是如上述所定义，R6是ORlt1,其中Rki是氢，且R7是表示酮 基的0)。令通式(II)化合物(其中R7是表示酮基的0)在0°C至回流温度的温度下与复合 氢化物(诸如例如NaBH4 (在醇或醚溶剂中且可任选在路易氏酸(诸如例如(CeCl3)的存在 下)、LiAlH4 (在醚溶剂中)、LiBH4或LiAl (tBuO)3H)或与醇溶剂中的金属(诸如例如钠) 进行还原反应，可得到通式(II)化合物(其中当第4、5、6及7位置上的符号=代表单键时， R3> R4R5> R6> R8> R9及二是如上述所定义，且R7是0R14，其中R14是氢)。自通式(II)化合物(其中R7是OR14，R14是氧，且连接雄甾烷骨架的第6位置上的 碳原子与R7的符号二代表单键)经文献所报告的多种方法之一(诸如通过氧化反应，其是 利用文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一，诸如例如二氯甲烷中的碘酰基苯甲酸、 Dess-Martin过碘烷、草酰氯及三乙胺和二甲亚砜、吡啶中或硫酸和丙酮中的CrO3、或硫酸 /丙酮中的氯铬酸吡啶鐺、重铬酸吡啶鐺或铬酸酐)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、 R5> R6> R8> R9及二是如上述所定义，且R7是表示酮基的0)。自通式(II)化合物(其中连接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子与R8的符号= 代表单键且R8是氢)经文献对这些反应所报告的多种方法之一(通过氧化反应，其是利 用文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一，诸如例如乙酸中的Na2Cr2O7，在乙酸酐的存 在下；氧或空气及N-羟基酞酰亚胺，可任选在乙酸酐和过苯甲酸酐或紫外线或氧化剂(诸如氧和在有机季铵盐的存在下的三价铁盐)的存在下；在自由基诱导剂(例如AIBN)的 存在下的氧，随后与乙酸酐和吡啶反应；t-BuOOH，可任选在其它氧化剂(诸如Cr03、KMnO4, Mn3O(OAc)9, Mn (OAc) 3> RuCl3)及任选相转移季铵催化剂的存在下；在均质相中或相转移系 统中的KHSO5),可得到通式(II)化合物(其中铲、1 4、1 5、1 6、矿、1 9及二是如上述所定义，其 中第5位置上的符号=代表双键，且R8是表示酮基的0)。自通式(II)化合物(其中连接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子与R8的符号二 代表单键且R8是氢)经文献对这些反应所报告的多种方法之一(通过氧化反应，其是利用 例如在敏化剂(例如玫瑰红(四碘四氯荧光素))或自由基诱导剂(例如AIBN)的存在下的 氧；随后与复合金属氢化物，二价铁盐；与在有机季铵盐的存在下的氧和三价铁盐；与过苯 甲酸叔丁酯和Cu2Br2 ；t-BuOCl、H2O2及三价铁盐；与过乙酸和过氯酸铁、或与在乙酸酐的存 在下在乙酸中的Na2Cr2O7进行还原反应)，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4、R5、R6、R7、 R9及二是如上述所定义，其中第5位置上的符号二代表双键，且R8是0R14，其中R14是氢)。 自通式(II)化合物(其中R8是表示酮基的0)经文献所报告的多种方法之一(诸 如例如还原反应，其是在0°c至回流温度的温度下利用复合氢化物(诸如例如NaBH4(在醇 或醚溶剂中且可任选在路易氏酸(诸如例如CeCl3)的存在下)、LiAlH4(在醚溶剂中)或 LiBH4或醇溶剂中的金属(诸如例如钠))，可得到通式(II)化合物(其中铲、炉、1 5、1 6、矿、 R9及二是如上述所定义，其中第4位置上的符号二代表单键，第5位置上的符号二代表单键 或双键，且R8是0R14，其中R14是氢)。令通式(II)化合物(其中连接第7位置上的碳原子与R8的符号二代表单键，且 R8是0R14，其中R14是氢)与文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一(诸如例如碘酰基 苯甲酸、Dess-Martin过碘烷、草酰氯及三乙胺和DMS0、吡啶中或硫酸和丙酮中的CrO3、氯铬 酸吡啶鐺或重铬酸吡啶鐺)反应，可得到通式(II)化合物(其中R3、R4> R5> R6> R7> R9 -二 是如上述所定义，且R8是表示酮基的0)。通过令对应的通式(II)化合物(其中R7和R8中之一是氢且另一个是表示酮基的 0)在_78°C至回流温度的温度下且在溶剂(诸如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2_ 二甲氧基 乙烷、甲苯、二甲亚砜或它们的混合物)中与碱(诸如例如NaH、KH、NaOMe、Na0tBu、K0tBu或 LDA)反应，随后在_78°C至回流温度的温度下经C1-C6烷基-LG (其中LG是离去基(诸如例 如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基))骤冷，可制备通式(II)化 合物(其中R7和R8中之一是C1-C6烷基且另一个是表示酮基的0)。该反应亦可在0°C至回 流温度的温度下、在二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷、水或它们的混合物中且在NaOH或KOH及季 铵盐(诸如例如叔丁基氟化铵或叔丁基溴化铵或叔丁基碘化铵)或硫酸氢的存在下进行。通过使用上述的相同反应，令通式(II)的对应化合物(其中R6是羟基)与通式 C1-C6烷基-LG的化合物(其中LG是如上述所定义)反应，可制备通式(II)化合物(其中 R6 是 ORlt1,其中 Rltl 是 C1-C6 烷基)。通过使用上述的相同反应，令通式(II)的对应化合物(其中R7和R8是羟基)与 通式C1-C6烷基-LG的化合物(其中LG是如上述所定义)反应，可制备通式(II)化合物 (其中R7和R8是分别为0R14，其中R14是C1-C6烷基)。通过使用上述的相同反应，令通式(II)化合物(其中R9是氢)与通式(^-(；烷 基-LG的化合物(其中LG是如上述所定义)反应，可得到通式(II)化合物(其中R9是C1-C6 焼基)ο令通式(II)的对应化合物(其中R7和R8中之一是氢且另一个是0)在_78°C至回 流温度的温度下且在溶剂(诸如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、 甲苯或它们的混合物)中与碱(诸如例如NaH、KH、NaOtBu, KOtBu或LDA)反应，随后经多 聚甲醛或三噁烷骤冷，或在路易氏酸(诸如三甲基铝)的存在下且可任选在配体(诸如2， 6-二苯基酚)的存在下通过多聚甲醛或三噁烷进行烷化反应，可制备通式(II)化合物(其 中R7和R8中之一是羟基甲基且另一个是表示酮基的0，且第4和5位置上的符号=代表单 键)。
令通式(II)的对应化合物(其中R6是羟基)在_78°C至回流温度的温度下，在溶 剂(诸如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚 砜、二氯甲烷、批啶或它们的混合物)中且可任选在碱(诸如例如三乙胺、吡啶或4-二甲基 氨基吡啶)的存在下与适当的C2-C7烷基羰酰卤或C4-C14烷基羰基酐反应，可制备通式(II) 化合物(其中R6是ORlt1,其中Riq是C2-C7烷基羰基)。亦可在-30°C至回流温度的温度下， 在溶剂(诸如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲 烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水或它们的混合物)中且在缩合剂(诸如N，N’_ 二 环己基碳二酰亚胺或N-乙基-N’ - (3- 二甲基氨基丙基)-碳二酰亚胺盐酸化物)的存在下 与对应的C2-C7羧酸进行相同的反应，或该C2-C7羧酸可先与S0C12、P0C13或PCl5反应，随后 可任选在碱(诸如例如Na0H、K0H、Na2C03、K2C03、NaHC03、KHC03、三乙胺、批啶或4- 二甲基氨 基吡啶)的存在下与上述的通式(II)化合物反应。通过使用上述的相同反应，令通式(II)的对应化合物(其中R7及/或R8对应地 是羟基且第4和5位置上的符号=代表单键)与通式C2-C7烷基羰酰卤或C4-C14烷基羰基 酐的化合物或C2-C7-酸反应，可制备通式(II)化合物(其中R7及/或R8是0R14，其中R14 是C2-C7烷基羰基)。通过使用上述的相同反应，令通式(II)化合物(其中R9是氢)与通式C2-C7烷基 羰酰卤或C4-C14烷基羰基酐的化合物或C2-C7-酸反应，可制备通式(II)化合物(其中R9 是C2-C7烷基羰基)。令通式(II)化合物(其中R7及/或R8对应地是羟基且第5位置上的符号二代表 单键)与乙酸酐或乙酸中的硝酸、二氯甲烷中的硝酸和硫酸、乙腈中的亚硝酰氟或四氟硼 酸亚硝酰酯反应，可制备通式(II)化合物(其中R7及/或R8是ONO2)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是表示酮基的0)在0°C至回 流温度的温度下且在溶剂溶剂(诸如二噁烷、四氢呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N， N-二甲基甲酰胺、吡啶、水或它们的混合物)中与通SH2NOR11的化合物(其中R11是如上 述所定义；呈自由碱或其盐(诸如例如盐酸化物)的型式)反应，可得到通式(II)化合物 (其中R7和R8中之一或该两者是N - ORn )。该反应可在碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)或酸(诸如盐酸、氢溴酸、乙酸)或盐(诸如乙酸 钠或乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾)的存 在下进行。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是N w OR11，其中R11是氢)与通式C2-C7烷基羰酰卤或C4-C14烷基羰基酐的化合物或C2-C7羧酸反应并随后经上述 的酰化反应条件，或与通式C1-C6烷基-LG的化合物反应并随后经上述的烷基化反应条件， 可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是N⑽ORn，其中R11是C2-C7烷基 羰基或C1-C6烷基)。在上述涉及通式(IV)或(V)的化合物的相同反应条件下，令通式(II)化合物(其 中R7和R8中之一或该两者对应地是表示酮基的0)与上述通式(IV)或(V)的化合物反应， 可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是各别为CR12R13)。自通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是CR12R13,其中R12和 R13是氧)经文献所报告的多种方法之一(诸如例如在醚溶剂(诸如例如二乙醚、四氢呋喃、 二噁烷、1，2_ 二甲氧基乙烷)中与硼烷(诸如乙硼烷或其与二甲胺或二甲基硫化物的复合 物、9-硼二环壬烷、二异松莰烯基硼烷或二异戊基硼烷)反应，随后与碱性过氧化氢或过硼 酸钠水溶液反应)，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是羟基甲基)。
通过相同的方法，自通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是乙 烯基)，亦可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是羟基乙基)。利用上述涉及通式(IV)或(V)的化合物的相同反应条件，令通式(II)化合物(其 中R7和R8中之一或该两者对应地是CH0)与甲基三苯基氯化鳞或甲基三苯基溴化鳞或甲基 三苯基碘化鳞反应，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是乙烯基)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是CH0)在_78°C至室 温的温度下与氯甲基三苯基氯化鳞或氯甲基三苯基溴化鳞或氯甲基三苯基碘化鳞和正丁 基锂反应，随后进一步与正丁基锂反应，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该 两者是乙炔基)。自通式(II)化合物(其中R7和R8为相同或不同且是CR12R13,其中R12和R13是氢 或C1-C5烷基)经文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如通过催化氢化反应，其反应 条件是类似于上述的通式(I)化合物的转化反应者)，可得到通式(II)化合物(其中R7和 R8各别为C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R7和R8为相同或不同且是羟基甲基或2-羟基乙基) 经文献对这些反应所报告的多种方法之一(诸如在碱的存在下与甲磺酰氯或甲苯磺酰氯 反应，随后经氢化物(诸如例如氢硼化钠或氢化铝锂)进行还原反应，或通过文献对此类反 应所报告的多种方法之一的去氧化反应(诸如例如在碱的存在下与硫代羰基_ 二咪唑、三 正丁基锡烷及二硫化碳反应，随后与甲基碘反应并再与三正丁基锡烷(n-butylstarmane)、 NaBH3CN和ZnI2及乙酸中的NaBH4反应))，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8各别为 C1-C6烷基，特别是甲基或乙基)。自通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是羟基甲基)，通过 氧化反应并利用文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一(诸如例如碘酰基苯甲酸 (iodoxybenzoicacid)、Dess-Martin过碘烷、二氯甲烷中的草酰氯、三乙胺及二甲亚砜、口比 啶中或硫酸和丙酮中的CrO3、氯铬酸吡啶鐺或重铬酸吡啶鐺)以生成醛中间产物(其中R7 和R8中之一或该两者对应地是CH0)，随后利用文献对这些氧化反应所报告的多种试剂之一 (诸如例如高锰酸钾、硫酸/丙酮中的铬酸酐、或N，N- 二甲基甲酰胺中的重铬酸吡啶鐺) 进一步氧化为羧酸，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是C00R15，其中R15是氢)。
通过文献对这些转化反应所报告的多种方法之一(诸如例如缩合反应)，令通式 (II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是C00H)在缩合剂(诸如N，N’_ 二环己 基碳二酰亚胺或N-乙基-N’ -(3- 二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸化物)的存在下与重 氮甲烷、三甲基硅烷基重氮甲烷或通式R15OH(其中R15是C1-C6烷基)的化合物反应，或通式 (II)化合物可先用S0C12、POCl3或PCl5处理并随后可任选在碱(诸如例如三乙胺、吡啶或 4_ 二甲基氨基吡啶)的存在下与通式R15OH的化合物反应，可得到通式(II)化合物(其中 R7和R8中之一或该两者是C00R15，其中R15是C1-C6烷基)。自通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是N W 0R11，其中R11是 氢)经文献对这些还原反应所报告的多种方法之一(诸如例如与氢化铝锂、氢化催化剂或 醇中的钠、锂或镁反应以生成对应的胺(其中R7和R8是NH2)，随后在缩合剂(诸如例如N， N’ - 二环己基碳二酰亚胺或N-乙基-N’ -(3- 二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸化物)的 存在下或可任选在碱(诸如例如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)的存在下经甲酸甲酰 化)，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是NHCH0)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是CR12R13,其中R12和R13 是氢)与文献对这些反应所报告的多种试剂之一(诸如例如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、邻羧 基过苯甲酸镁、邻羧基过苯甲酸、过乙酸、或乙腈中的过氧化氢和氢氧化钠)反应，可得到 通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是螺环氧乙烷)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是表示酮基的0)与文 献对这些反应所报告的多种试剂之一(诸如例如三甲基碘化锍或三甲基碘化亚砜(在碱 (诸如氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾)的存在下))反应，可得到通式(II)化合物(其中R7和 R8中之一或该两者是螺环氧乙烷)。令通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者对应地是CR12R13,其中R12和R13 是氢)与文献对这些反应所报告的多种试剂之一(诸如例如二碘甲烷和二乙基锡或锡铜合 金)反应，可得到通式(II)化合物(其中R7和R8中之一或该两者是螺环丙烷)。通过催化氢化反应，在金属催化剂(诸如Pd/C、PtO2, Pt、Pt/C或兰尼镍(Raney Nickel))的存在下，利用氢气或在氢转移条件下，还原通式(II)的对应化合物(其中对应 的符号二代表双键)，可得到通式(II)化合物(其中符号R3、R4> R5> R6> R7> R8> R9及二是如 上述所定义且至少一个二代表单键)。可使用甲酸铵、次磷酸钠或环己二烯作为氢转移试 齐U。该反应可在0°C至回流温度的温度下、大气压至IOatm的压力下且在溶剂(诸如例如 乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二噁烷、四氢呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、水或它们的混合物)中 进行。依据所使用的作用物和反应条件，该氢化反应可选择性地影响一或多个双键。亦可 在-30°C至溶剂或混合物的回流温度的温度下，可任选在四氢呋喃或二乙醚的存在下，利用 液态氨、甲胺或乙胺中的钠、锂、钾或钙以进行该还原反应。通式(III)至(V)化合物是可购得或可通过标准方法自可购得的化合物加以制备。在所有该转化反应中，任何干扰性反应基可被保护并可随后依据有机化学所描述 的已知方法经除去保护(参阅例如文献T. W. Greeneand P. G. M. ffuts"Protective Groupsin Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc.，3rd Ed.，1999)且为本领域技术人员所已知。
所有该转化反应仅是有机化学所描述的已知方法的实例(参阅例如文献J. March,"Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons，Inc.，4th Ed.，1992)且为本领 域技术人员所已知。本案发明人已发现依据本发明所制备的该衍生物类(I)及它们的药学上可接受 的盐是治疗心血管疾病(诸如心力衰竭和高血压)的有用药剂。该药物组合物将含有作为活性成分且呈诸如能产生显著治疗功效的量的至少 一种式(I)化合物。本发明所涵盖的组合物是完全为常见的且是依据药物工业的一般 实务方法加以制造，这些方法在诸如例如文献Remington' s Pharmaceutical Science Handbook,Mack Pub. N. Y.最新版所描述者。依据所选择的给药途径，该组合物将呈适于口 月艮、非经肠或静脉内给药的固体或液体型式。本发明的组合物含有该活性成分和至少一种 药学上可接受的载体或赋形剂。这些载体和赋形剂可为特别有用的制剂共佐剂，例如溶解 齐U、分散剂、悬浮剂及乳化剂。对任何化合物，起初可依细胞培养测定或动物(通常为小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗或 猪)模型估算治疗上有效的剂量。该动物模式亦可用于测定适当的浓度范围和给药途径。然后，该信息可用于决定 供给药至人体内的有用剂量和途径。对人体的精确有效剂量将取决于疾病状态的严重程度、个体的一般健康状况、个 体的年龄、体重及性别、饮食、给药时间和频率、药物组合、反应敏感性及对治疗的耐受性/ 反应。该剂量可由惯常实验所决定且是由医师判断。一般而言，有效剂量是介于0.001至 10mg/kg (优选地介于0. 005至5mg/kg)。组合物可被单独投递至病患体内或可与其它药剂、 药物或激素经组合给药。该药物亦可含有供投服治疗剂的药学上可接受的载体。该载体包括抗体和其它多 肽、基因及其它治疗剂(诸如脂质体)，前提是该载体本身不能诱导产生对接受该组合物有 害的抗体，且该载体可在无过度毒性下被投服。适当的载体可为大的经缓慢代谢的大分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚羟乙酸、 聚氨基酸、氨基酸共聚物及无活性的病毒粒子。药学上可接受的载体的充分讨论是见于文献Remington' sPharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co.，N. J. 1991)。治疗性组合物中的药学上可接受的载体可额外地含有液体，诸如水、盐水、甘油及乙醇。此外，辅助物质(诸如润湿剂或乳化剂、PH缓冲剂及类似者)可存在于该组合物 中。该载体能使该药物组合物经调制为供病患摄取的药片、丸、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖 浆、浆液、悬浮液及类似物。一旦经调制后，本发明的组合物可被直接投服至个体体内。被治疗的个体可为动 物，特别是人体。本发明的药物可经任何途径投服，该途径包括但不限于经口、静脉内、肌内、动脉 内、髓内、鞘内、心室内、经皮或穿皮、皮下、腹膜内、鼻内、经肠、局部、舌下、阴道内或经直 肠。剂量治疗可为单一剂量疗程或多重剂量疗程。
本发明的另一目标是该通式(I)化合物在制备供治疗心血管疾病(诸如心力衰 竭和高血压)的药物上的用途。高血压影响全世界年龄超过60岁的人口的约30%且代表 因主要心血管疾病和器官心血管并发症(诸如冠状动脉心脏疾病、慢性心力衰竭、中风、肾 衰竭、阴性血管重建、视网膜损伤及认知失调)所引起的过早罹病率和死亡率的主要可预 防的原因(参阅文献 Ritz E.，Am. J. Cardiol.，2007，Aug 6,100 (3A) :53J-60J ；Messerli F. H. , et al.，Lancet,2007，Aug 18，370，9587，591—603)。本发明的另一目标是药物组合物，其含有一或多种上述的式(I)化合物和赋形剂 及/或药理上可接受的稀释剂。该组合物可含有式(I)化合物和已知的活性成分。本发明的另一优选方式是一种制备药物组合物的方法，其特征在于混合一或多种 式(I)化合物和适当的赋形剂、安定剂及/或药学上可接受的稀释剂。下述实施例是无限制性地说明本发明。简称br. s 宽信号(NMR)DCM: 二氯甲烷DMSO 二甲亚砜Et2O: 二乙醚
EtOAc:乙酸乙酯Κ0Η:氢氧化钾LTA:四乙酸铅MCPBA 间氯过苯甲酸MeOH:甲醇MgSO4 硫酸镁Na2SO4:硫酸钠NBS =N-溴琥珀酰亚胺NHP =N-羟基酞酰亚胺NHS =N-羟基琥珀酰亚胺匪0 :N-甲基吗啉氧化物OsO4 四氧化锇PTSA 对甲苯磺酸RT 室温TBAF 叔丁基氟化铵THF:四氢呋喃TMS:四甲基硅烷TPAP 四丙基过钌酸铵注记除非另有说明，1H光谱是经Bruker仪器在300MHz下记录。化学位移值是以 ppm表示且偶合常数是以Hz表示。利用硅胶(Merck230-400筛孔)实施快速柱色谱。实施方式实施例1
(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-甲基雄留~4~烯-17 β -醇盐酸化物(I_aa)对4-甲基睾酮(203mg)在二噁烷(3. 7ml)中的搅拌溶液迅速地逐滴加入2_氨基 乙氧基胺二盐酸化物(259mg)的水(2ml)溶液。经24小时后，加入二噁烷(20ml)和盐水 (IOml)并搅拌该混合物10分钟。分离相层并令水相经二噁烷(2X)萃取。令合并的有机 萃取液经盐水冲洗，置于MgSO4上干燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。令残余物经Et2O磨 制5小时并过滤沉淀物。令粗产物溶解于水中并经冷冻干燥以生成白色固体的标题化合物 (I-aa) (197mg,74% )。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 7. 77 (br. s,3H) ,4. 44 (d, 1H) ,4. 14 (t， 2H)，3. 41 (m, 1H)，3. 06 (t, 2H)，2. 95 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，2. 12-0. 68 (m, 17H)，1. 75 (s,3H)， 1. 00(s，3H)，0. 65(s，3H)。实施例2反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4-二甲基雄甾-5-烯-17 β-醇 酯(I-ab)将2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(707mg)加入至17 β -羟基_4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-3-酮(342mg)于吡啶(5ml)中的搅拌溶液中。经4小时后，在100°C下令该溶液 蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱(Si02，DCM/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)纯化。对经 浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液并经蒸发至干燥状态以生成标 题化合物 I-ab (386mg, 73% ) 1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 20 (br. s, 4Η), 6. 43 (s, 2Η), 5. 57 (m, 1Η)，4. 45 (br. s，1Η)，4. 09 (t,2H)，3. 42 (m, 1H)，3. 00 (m, 2H)，2. 83 (m, 1H)，2. 40-0. 80 (m, 16H)，1. 25 (s，3H)，1. 19 (s, 3H)，0. 75 (s, 3H)，0. 63 (s, 3H)。实施例3反式丁烯二酸(E)-3_(2- 二甲基氨基乙氧基亚氨基)-4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-17 β-醇酯(I-ac)如实施例2所描述的方法，起始自17 β -羟基-4，4- 二甲基雄甾_5_烯_3_酮 (454mg)和2-二甲基氨基乙氧基胺二盐酸化物(547mg)，制备标题化合物(63%产率， 467mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) : δ 6· 50 (s，2H)，5· 56 (m，2H)，4· 45 (d， 1Η)，4. 06 (t,2H)，3. 42 (m, 1H)，2. 76 (m, 1H)，2. 56 (m, 2H)，2. 30-0. 80 (m, 16H)，2. 22 (m, 6H)， 1. 24 (s，3H)，1. 17 (s, 3H)，0. 74 (s, 3H)，0. 63 (s, 3H)。实施例4反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基_4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-17 β-醇酯(I-ad)如实施例2所描述的方法，起始自17 β -羟基-4，4- 二甲基雄甾_5_烯_3_酮 (274mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，452mg)，制备标题化合物(78%产 率，347mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 94 (br. s, 1H)，8· 80 (br. s, 1H)，6· 60(s，2H)，5· 57 (m, 1Η)，4· 80 (m, 1Η)，4· 43 (m, 1Η)，3· 35-0. 80 (m, 23Η)，1. 25(s，3H)， 1. 18 (s，3Η)，0. 75 (s, 3H)，0. 63 (s, 3H)。
实施例5(E) -3- (2-氨基乙氧基亚氨基)_4，4_ 二甲基雄留_5_烯_17_酮反式丁烯二酸酯 (I-ae)对于0°C下的3- (E) - {2-[N- (9_芴基甲氧羰基)]-氨基乙氧基亚氨基} _4，4_ 二 甲基雄甾-5-烯-17-酮(制备1，199mg)于干THF (2. 6ml)中的搅拌溶液，加入IM TBAF的 THF溶液(0.4ml)。经在室温下搅拌1小时后，令该溶液经浓缩并经快速色谱(Si02，DCM/ MeOH/26% NH4OH 90/10/0. 1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的 MeOH溶液并经蒸发至干燥状态。令残余物经Et2O磨制并过滤沉淀物以生成白色固体的标 题化合物 I-ae (61mg, 38% ) 1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 10 (br. s，4Η)，6. 40 (s，2Η)，5. 61 (m， 1H)，4. 05 (t,2H)，2. 95 (t, 2H)，2. 84 (m, 1H)，2. 45-0. 89 (m, 16H)，1. 27 (s, 3H)，1. 20 (s,3H)，
0.79(s，3H)，0. 77(s，3H)。实施例6(E)-3-(2-二甲基氨基乙氧基亚氨基)-4，4-二甲基雄留_5_烯_17_酮反式丁烯 二酸酯(I-af)对氮气下作为基质的(E)-3_(2-二甲基氨基乙氧基亚氨基)-4，4_ 二甲基-雄 甾-5-烯-17 β _ 醇(实施例 3，157mg)的 DCM(8ml)溶液，加入 NM0(56mg)、TPAP (6mg)及 4人分子筛(250mg)。搅拌该混合物1小时并随后加入Si02。令该混合物经快速色谱(SiO2, DCM/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸 的MeOH溶液并经蒸发至干燥状态以生成标题化合物I-af(142mg，86% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) : δ 6· 40 (s，2H)，5· 60 (m，1H)，4· 10 (m， 2Η)，3. 35 (m, 2H)，2. 77 (m, 1H)，2. 60 (m, 2H)，2. 45-0. 88 (m, 16H)，2. 22 (m, 6H)，1. 28 (s,3H)，
1.20 (s，3H)，0. 78 (s, 3H)，0. 76 (s, 3H)。实施例7反式丁烯二酸(E) -3-(2-氨基乙氧基亚氨基)_4，4_ 二甲基雄留烷_17 β -醇酯 (I-ag) 如实施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 β -羟基雄甾烷_3_酮(361mg) 和2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(505mg)，制备标题化合物(87%产率，484mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 78 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2Η)，4· 07(t，2H)，3· 39 (t, 1Η)，3· 06 (m，3Η)，2. 12-0. 50 (m, 19Η)，1. 04(s，3H)，0· 98(s，3H)， 0. 92(s，3H)，0· 60(s，3H)。实施例8反式丁烯二酸(E)-3-(2_N-甲基氨基乙氧基亚氨基)_4，4_ 二甲基雄甾 烷-17 β-醇酯(I-ah)如实施例2所描述的方法，起始自4，4-二甲基-17 β-羟基雄甾烷-3-酮(139mg) 和2-N-甲基氨基乙氧基胺二盐酸化物(制备13，213mg)，制备标题化合物(88%产率， 194mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 44 (br. s,2H) ,6. 60 (s， 2H)，4· 14(t，2H)，3· 39 (t, 1H)，3· 18(m，2H)，3· 02 (m, 1H)，2· 58(t，3H)，2· 13-0. 50 (m, 19Η)，1. 05 (s, 3H)，0. 98 (s, 3H)，0. 92 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。实施例9反式丁烯二酸(E) -3- (3-氨基丙氧基亚氨基)_4，4_ 二甲基雄甾烷-17 3 -醇酯 (I-ai)如实施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 ^ -羟基雄甾烷_3_酮(21 lmg) 和3-氨基丙氧基胺二盐酸化物(320mg)，制备标题化合物(87%产率，352mg)。'H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) 8 7. 65 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2H)，3. 99 (t, 2H)，3. 39 (t,2H)，2. 94 (m, 1H)，3. 02 (m, 1H)，2. 84 (m, 2H)，2. 10-0. 50 (m, 19H)， 1. 04 (s, 3H)，0. 97 (s, 3H)，0. 92 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。实施例10反式丁烯二酸(E)-3-(3_N-甲基氨基丙氧基亚氨基)_4，4_ 二甲基雄甾 烷-17 醇酯(I-aj)如实施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 ^ -羟基雄甾烷_3_酮(31 lmg) 和3-甲基氨基丙氧基胺二盐酸化物(制备14，519mg)，制备标题化合物(69%产率， 348mg)。'H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) 8 8. 33 (br. s, 2H), 6. 60 (s, 2H), 3. 98(t，2H)，3. 39 (t, 1H) ,2. 93(m，3H)，2. 55(t，3H)，2. 11-0. 50 (m，21H)，1. 04(s，3H)，
0.97 (s, 3H)，0. 92 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。实施例11反式丁烯二酸(E) -3- [3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基_4，4_ 二甲基雄甾烷-17 0 -醇 酯(I-ak)如实施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 ^ -羟基雄甾烷_3_酮(31 lmg) 和3-(R)_吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，592mg)，制备标题化合物(87%产率， 510mg)。i-WR(300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 8. 90 (br. s，1H)，8. 80 (br. s, 1H) ,6. 60(s，2H)，4. 75 (m, 1H)，3. 33 (t, 1H) ,3. 07(m，4H)，2. 09 (m, 1H)，2. 12-0. 51(m，21H)，
1.05 (s, 3H)，0. 98 (s, 3H)，0. 92 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。实施例12反式丁烯二酸(E) -3- [3- (S)-吡咯烷基]氧亚氨基_4，4- 二甲基雄甾烷-17 0 -醇 酯(I-al) 如实施例2所描述的方法，起始自4，4- 二甲基-17 0 -羟基雄甾烷-3-酮(133mg) 和3-(S)_吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备15，219mg)，制备标题化合物(83%产率， 18 lmg)。i-WR(300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 8. 89 (br. s, 1H) ,8. 81 (br. s, 1H) ,6. 60(s，2H)，4. 76 (m, 1H)，3. 39 (t, 1H) ,3. 34-3. 10(m，4H)，2. 93 (m, 1H) ,2. 14-0. 50 (m, 21H)，1. 05 (s, 3H)，0. 98 (s, 3H)，0. 91 (s，3H)，0. 60 (s,3H)。实施例13(E)-3_(2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4_ 二甲基雄留烷-17-酮反式丁烯二酸酯 (I-am)
如实施例5所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧羰基)]氨基乙氧基 亚氨基}-4，4-二甲基雄留烷-17-酮(制备2，332mg)和IM TBAF的THF溶液(0.66ml)，制 备标题化合物(68%产率，187mg)。1H-NMR(300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 7. 7 (br. s,3H) ,6. 60 (s， 2H)，4· 08 (t，2H)，3· 05(m，3H)，2· 43-0. 55 (m, 19H)，1. 06(s，3H)，0· 99(s，3H)，0· 95(s，3H)， 0. 76(s，3H)。实施例14
(E)-3_(3-氨基丙氧基亚氨基)-4，4_ 二甲基雄留烷-17-酮反式丁烯二酸酯 (I-an)如实施例5所描述的方法，起始自3-(E)-{3-[N-(9-芴基甲氧羰基)]氨基丙氧基 亚氨基}-4，4-二甲基雄留烷-17-酮(制备3，188mg)和IM TBAF的THF溶液(0.40ml)，制 备标题化合物(63%产率，97mg)。1H-NMR(300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 66 (br. ,3H) ,6. 60 (s, 2H)，3· 99 (t，2H)，2· 95 (m, 1Η)，2· 84(m，2H)，2· 44-0. 55(m，21H)，1. 06(s，3H)，0· 98(s，3H)，
0.94(s，3H)，0· 76(s，3H)。实施例15(E) -3- [3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基_4，4_ 二甲基雄甾烷_17_酮反式丁烯二酸酯 (I-ao)如实施例5所描述的方法，起始自3- (E) - {1- [N- (9_芴基甲氧羰基)]_3_ (R)-吡 咯烷基氧基亚氨基} _4，4- 二甲基雄留烷-17-酮(制备4，120mg)和IM TBAF的THF溶液 (0. 44ml)，制备标题化合物(57%产率，57mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 92 (br. s，1H)，8. 80 (br. s, 1H)，6· 60(s，2H)，4· 75 (m, 1H)，3· 35-3. 07(m，4H)，2· 97 (m, 1H)，2· 43-0. 58(m，21H)，1. 06 (s, 3H)，0. 99 (s，3H)，0. 95 (s, 3H)，0. 76 (s, 3H)。实施例16反式丁烯二酸(E)-3_(2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4_ 二甲基雄甾烷_5α，6α， 17 β-三醇酯(I-ap)如实施例2所描述的方法，起始自5α，6α，17β-三羟基-4，4_ 二甲基雄甾 烷-3-酮(制备5，300mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(5IOmg)，制备标题化合物(93% 产率，420mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 77 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2Η)，4. 05 (t, 2Η)，3. 91 (m, 1H)，3. 41 (t, 1H)，3. 00 (m, 3H)，2. 30-0. 74 (m, 16H)，1. 36 (s,3H)，
1.22 (s，3H)，0. 78 (s, 3H)，0. 58 (s, 3H)。实施例17(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基-4，4-二甲基雄甾烷_5α，6α，17β-三醇盐 酸化物(I-aq)如实施例2所描述的方法，起始自5α，6α，17β-三羟基-4，4_ 二甲基雄甾 烷-3-酮(制备5，IOOmg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，200mg)，制备标 题化合物(90%产率，121mg)。
i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 8. 82 (br. s, 2H), 4. 74 (m, 1H), 4. 41 (d, 1H)，4. 37 (d, 1H)，3. 88 (m, 1H)，3. 68 (s, 1H)，3. 41 (m, 1H)，3. 35-2. 80 (m, 5H)，2. 30-0. 70 (m, 18H)，1. 37 (s, 3H)，1. 22 (s, 3H)，0. 79 (s, 3H)，0. 58 (s, 3H)。实施例18(E) -3- (2-氨基乙氧基亚氨基)-5 a，6 a - 二羟基-4，4_ 二甲基雄甾烷_17_酮反 式丁烯二酸酯(I-ar)将NBS(112mg)加入至(E) _3_ (2_氨基乙氧基亚氨基)_4，4_ 二甲基雄留烷_5 a， 6 a，17 0 -三醇(实施例16，109mg)的二噁烷(3. 5ml)和水(0. 4ml)的搅拌溶液中。经5 小时后，加入THF(15ml)和盐水(20ml)并搅拌该混合物10分钟。分离相层并令水相经THF 萃取。令合并的有机萃取液经NaHS03水溶液和盐水冲洗，置于MgS04上干燥，再经过滤并经 蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱(Si02，DCM/Me0H/26% NH40H 90/10/1)纯化。对经 浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液并经蒸发至干燥状态。令残余物 经Et20磨制0. 5小时并过滤沉淀物以生成白色固体的标题化合物(58mg，55% )0t-NMR (300MHz，DMS0-d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 7. 80 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2H), 4. 06(t，2H)，3. 94 (dd, 1H)，3. 00 (m，3H)，2. 45-1. 04 (m, 16H)，1. 38(s，3H)，1. 24(s，3H)， 0.81(s，3H)，0. 73(s，3H)。实施例19(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基_5 a，6 a - 二羟基-4，4_ 二甲基-雄甾 烷-17-酮反式丁烯二酸酯(I-as)如实施例18所描述的方法，起始自(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧亚氨基-4，4-二 甲基雄甾烷_5a，6a，170_三醇盐酸化物(实施例17，71mg)，制备标题化合物(59%产 率,50mg)。i-WR(300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 8. 91 (br. s，1H)，8. 78 (br. s, 1H)，6. 60 (s, 2H)，4. 75 (m, 1H)，3. 93 (dd, 1H)，3. 38-1. 00 (m, 23H)，1. 38 (s, 3H)，1. 24 (s, 3H)，
0.81(s，3H)，0.73(s，3H)。实施例20(E) -3- (2-氨基乙氧基亚氨基)_4，4_ 二甲基雄甾烷_6，17- 二酮反式丁烯二酸酯 (I-at)如实施例1所描述的方法，起始自4，4_ 二甲基雄甾烷-3，6，17_三酮(制备6， 80mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(37mg)，制备标题化合物。令粗产物经快速色谱 (Si02, DCM/MeOH/26% NH40H90/10/0. 1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁 烯二酸的MeOH溶液并经蒸发至干燥状态。令残余物经Et20磨制并过滤沉淀物以生成白色 固体的标题化合物(36mg，30% )。'H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) 8 7. 78 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2H)，4. 09 (t, 2H)，3. 15 (m, 1H)，3. 06 (m, 2H)，2. 43 (s, 1H)，2. 45-1. 05 (m, 16H)，1. 38 (s,3H)，
1.10 (s, 3H)，0. 94 (s, 3H)，0. 78 (s, 3H)。实施例21(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基_4，4_ 二甲基_5 a -羟基雄留烷-6，17-二酮 反式丁烯二酸酯(I-au)
如实施例5所描述的方法，起始自3- (E) - {1- [N- (9_芴基甲氧羰基)]_3_ (R)-吡 咯烷基氧基亚氨基}-4，4-二甲基-5 α-羟基雄留烷-6，17-二酮(制备7，48mg)和IM TBAF 的THF溶液(0. Ilml)，制备标题化合物(82%产率，33mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 93 (br. s，1H)，8. 82 (br. s, 1H)，6· 60(s，2H)，4· 75 (m, 1H)，3· 35-1. 10(m，23H)，1. 42(s，3H)，1. 15(s，3H)，0· 97(s，3H)， 0. 75(s，3H)。实施例22
(E) -3- (2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4- 二甲基-5 α，6 α -环氧基雄甾烷-17 β -醇 盐酸化物(I-av)如实施例2所描述的方法，起始自5 α，6 α-环氧基-17 β-羟基-4，4_ 二甲基雄 甾烷-3-酮(制备8，54mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(97mg)，制备标题化合物。令 该溶液经蒸发，加入水并令水相经THF萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗，置于Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态。令粗产物经二异丙醚/MeOH(95/5)磨制并过滤沉淀物以生成 该标题化合物(47mg，68% )。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 7. 82 (br. s，3H)，4. 10 (t, 2H)， 3. 39 (t, 1H)，3· 12-2. 80(m，4H)，2· 43-0. 68 (m, 16Η)，1. 26(s，3H)，0· 98(s，3H)，0· 80(s，3H)， 0. 57(s，3H)。实施例23(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基_4，4_ 二甲基_5 α，6 α -环氧基雄甾 烷-I7 β-醇盐酸化物(I-aw)如实施例2所描述的方法，起始自5 α，6 α-环氧基-17 β-羟基-4，4_ 二甲基雄 甾烷-3-酮(制备8，50mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，105mg)，制备 标题化合物(75%产率，51mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 9. 00 (br. s，1H)，8. 89 (br. s, 1H)，4. 79 (m, 1H)，3. 47-2. 75 (m, 7H)，2. 39-0. 69 (m, 18H)，1. 26 (s, 3H)，0. 98 (s, 3H)，0. 80 (s, 3H), 0. 56(s，3H)。实施例24(E) -3- (2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4- 二甲基-6 α -羟基甲基-17 β -羟基雄甾 烷-7-酮反式丁烯二酸酯(I-ax)令4，4-二甲基-6 α-羟基甲基-17 β-羟基雄甾烷-3，7-二酮(制备9，69mg)和 氨基乙氧基胺二盐酸化物(28mg)溶解于吡啶(0.5ml)中并在室温下经搅拌4. 5小时。加 入水，水层经AcOEt和t-BuOH萃取后，令合并的有机相经干燥和蒸发。令粗反应混合物经 快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量 的反式丁烯二酸的MeOH溶液。经加入Et0Ac/Et20的1/1混合物后，过滤所得的沉淀物以 生成白色粉末的标题化合物I-ax(63mg，62% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 80 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2Η)，4. 10 (t,2H)，3. 69 (dd, 1H)，3. 58 (dd, 1H)，3. 41 (t, 1H)，3. 07 (m, 2H)，2. 77 (m, 1H)， 2. 50-0. 85 (m, 16H)，1. 10 (s, 3H)，1. 05 (s, 3H)，0. 88 (s, 3H)，0. 62 (s, 3H)。实施例25
反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4，4-二甲基-6 a-羟基甲基雄甾 烷-7 a，17 二醇酯(I-ay)令4，4_ 二甲基-6 a-羟基甲基-7 a，17 0-二羟基雄甾烷-3-酮(制备10，115mg) 和氨基乙氧基胺二盐酸化物(52mg)溶解于吡啶(1.0ml)中并在60°C下经搅拌5小时，再在 90°C搅拌2小时。经蒸发溶剂后，如实施例24所描述的方法，令粗反应混合物经纯化和分 离以生成白色粉末的标题化合物I-ay(140mg，86% )。
i-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 7. 78 (br. s，3H)，6. 60 (s，2H)， 4. 07 (t,2H)，3. 88 (m, 1H)，3. 77 (dd, 1H)，3. 53 (dd, 1H)，3. 41 (t, 1H)，3. 05 (m, 2H)，2. 78 (m, 1H)，2. 30-0. 70 (m, 16H)，1. 22 (s, 3H)，1. 09 (s, 3H)，0. 77 (s, 3H)，0. 58 (s, 3H)。实施例26反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基-4，4-二甲基-6 a-羟基甲 基-雄甾烷-7 a，17 3 - 二醇酯(I-az)依循实施例25所描述的方法，起始自4，4-二甲基-6 a-羟基甲基_7a，17 0-二 羟基雄留烷-3-酮(制备10，115mg)和3-(R)_吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12， 60mg)，得到标题化合物(81 %产率)。'H-NMR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 8. 93 (br. s，1H)，8. 81 (br. s, 1H)，6. 60(s，2H)，4. 76 (m, 1H)，3. 88 (m, 1H)，3. 77 (dd, 1H)，3. 54 (dd, 1H)，3. 41 (t, 1H)， 3. 27 (m, 4H)，2. 73 (m, 1H)，2. 30-0. 70 (m, 18H)，1. 23 (s,3H)，1. 08 (s, 3H)，0. 76 (s,3H)， 0. 58(s，3H)。实施例27(E)-3-(4-哌啶氧基亚氨基)-4，4- 二甲基_6 a -羟基甲基雄甾烷-7 a，17 0 - 二 醇盐酸化物(I-ba)令4，4-二甲基-6 a-羟基甲基-7 a，17 0-二羟基雄甾烷-3-酮(制备10，40mg) 和4-哌啶氧基胺二盐酸化物(制备16，52mg)溶解于吡啶(1. 0ml)中并在室温下经搅拌4 天。经蒸发溶剂后，令所生成的固体经DCM/AcOEt(l/l)磨制并经过滤后生成标题化合物 (40mg,86% )。'H-NMR(300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 8. 50 (br. s, 1H) ,8. 36 (br. s，1H)，4. 20 (m, 1H)，3. 88 (m, 1H)，3. 77 (dd, 1H)，3. 54 (dd, 1H)，3. 40 (t, 1H)，3. 07 (m, 4H)， 2. 79 (m, 1H)，2. 20-0. 70 (m, 20H)，1. 23 (s, 3H)，1. 07 (s, 3H)，0. 75 (s, 3H)，0. 58 (s, 3H)。实施例28反式丁烯二酸(E)-3_(2-氨基乙氧基亚氨基)-4_(螺环丙烷)_5_雄甾 烯-17 0-醇酯(I-bb)如实施例2所描述的方法，起始自4-(螺环丙烷)-17 0 -羟基雄甾-5-烯_3_酮 (75mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(88mg)，得到标题化合物(77%产率，90mg)。t-NMR (300MHz，DMS0-d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 7. 75 (br. s, 3H), 6. 60 (s, 2H), 5. 27 (m, 1H)，4. 02(t，2H)，3. 43 (t, 1H) ,3. 00 (m，3H)，2. 29-0. 47 (m, 20H)，1. 11 (s，3H)， 0. 64(s，3H)。实施例29反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基_4_螺环丙烷雄甾-5-烯-17 β-醇酯(I-bc)如实施例2所描述的方法，起始自4-(螺环丙烷)-17 β -羟基雄甾_5_烯_3_酮 (58mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，48mg)，得到标题化合物(91%产 率，86mg)。1H-NMR (300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 89 (br. s, 1H)，8· 78 (br. s, 1Η)，6· 60(s，2H)，5· 27 (m, 1Η)，4· 68 (m, 1Η)，3. 43 (t，1Η)，3. 20(m，4H)，2· 87 (m, 1Η)，
2.30-0. 48 (m, 22Η)，1. 11 (s，3Η)，0. 64 (s, 3H)。实施例30
(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 β-乙基雄留烷-6，17-二酮盐酸化物(I_bd)经45分钟将2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(31mg)和Na2HPO4 · 12H20(15mg)的水 (0. 55ml)溶液分批加入至4β-乙基雄甾烷-3，6，17-三酮(制备ll，67mg)的THF(Llml) 搅拌溶液中。经3. 5小时后，令该溶液经蒸发，加入水并令水相经THF萃取。令合并的有机 萃取液经盐水冲洗，置于Na2SO4上干燥并经蒸发至干燥状态。令粗产物经Et2O磨制并过滤 沉淀物以生成标题化合物I_bd(34mg，42% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) 7. 73 (br. s,3H) ,4. 08(t,2H) ,3. 02 (m, 3H)，2. 60-1. 14 (m, 20H)，0. 93 (s, 3H)，0. 80 (t, 3H)，0. 78 (s, 3H)。实施例31(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧亚氨基_4 β -乙基雄留烷_6，17-二酮盐酸化物 (I-be)如实施例30所描述的方法，起始自4β-乙基雄甾烷-3，6，17-三酮(制备11， 58mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，30mg)，得到标题化合物(58%产率， 46mg) ο1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) 8. 72 (br. s, 2H) , 4. 75 (m, 1H),
3.40-2. 90 (m, 5Η)，2. 50-1. 10 (m, 22Η)，0. 92 (s, 3H)，0. 80 (t, 3H)，0. 79 (s, 3H)。实施例32反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-2 α-氟雄甾烷-17 β-醇酯(I-bf)令2 α -氟二氢睾酮(40mg)和2_氨基乙氧基胺二盐酸化物(58mg)溶解于吡啶 (0. 5ml)中并在70°C下经搅拌5小时。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(SiO2, CHCl3/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸 的MeOH溶液。令沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bf (76%产率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7· 82 (t，3H)，6· 60 (s，2H)， 5. 20 (ddd, 1H)，4. 15 (t,2H)，3. 41 (t, 1H)，3. 08 (m, 2H)，2. 87 (m, 1H)，2. 30-0. 60 (m, 19H)， 0. 82(s，3H)，0. 61(s，3H)。实施例33反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基-2α-氟雄甾烷-17β-醇酯 (I-bg)依循实施例32所描述的方法，起始自2α-氟二氢睾酮(40mg)和3_(R)-吡咯烷 基氧基胺二盐酸化物(制备12，68mg)，得到标题化合物(91%产率)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 93 (br. s，1H)，8. 83 (br. s,1H)，6. 60 (s，2H)，5. 20 (ddd, 1H)，4. 82 (m, 1H)，3. 41 (t, 1H)，3. 35-3. 10 (m, 4H)，2. 78 (m, 1H)， 2. 30-0. 58 (m, 21H)，0. 81 (s，3H)，0. 61 (s，3H)。实施例34(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧亚氨基_2 a -氟雄甾烷_17_酮盐酸化物(I_bh)令2 a-氟雄甾烷-3，17-二酮(315mg)和3_ (R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制 备12，190mg)溶解于吡啶(5ml)中并在室温下经搅拌1小时。经蒸发溶剂后，令粗反应混 合物经快速色谱(Si02, CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1)纯化。将过量的 2N HC1 的 Et20 溶液加入至经分级蒸发、溶解于Et0Ac/Et20的1/1混合物(20ml)中并经冰浴冷却后所得 的油中。经过滤后得到白色固体的标题化合物I-bh(91%产率)。'H-NMR(300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 9. 02 (br. s，2H)，5. 22 (ddd, 1H)，4. 83 (m, 1H)，3. 35-2. 90 (m, 5H)，2. 45-0. 75 (m, 21H)，0. 84 (s, 3H)，0. 77 (s,3H)。实施例35(E) -3-[3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基_2 a -氟-17 0 -羟基雄甾烷_6_酮反式丁烯 二酸酯(I-bi)依循实施例34所描述的方法，起始自2 a -氟-17 0 -羟基雄甾烷_3，6_ 二酮 (制备18，98mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，53mg)，得到标题化合物 (97%产率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成 的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bi。'H-NMR(300MHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) 8 10. 00 (br. s，3H)，6. 42 (s, 2H)，5. 24 (ddd, 1H)，4. 81 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 50-2. 50 (m, 7H)，2. 30-0. 95 (m, 18H)， 0. 70(s，3H)，0. 62(s，3H)。实施例36反式丁烯二酸(E) -3- [3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基_2 a -氟_6_ (E)-羟基亚氨基 雄甾烷-17 0-醇酯(I-bj)依循实施例34所描述的方法，起始自(E) -3- [3_ (R)-吡咯烷基]氧亚氨 基-2a-氟-17 0-羟基雄留烷-6-酮反式丁烯二酸酯(实施例35，73mg)和羟基胺盐酸 化物(llmg)，得到标题化合物(74%产率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱 (Si02,CHCl3/Me0H/26%NH40H 90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁 烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bj。i-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 9. 05 (br. s，4H)，6. 40 (s，2H)， 5. 26 (ddd, 1H)，4. 81 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 50-3. 00 (m, 7H)，2. 36-0. 89 (m, 16H)，0. 73 (s, 3H)，0.61(s，3H)。实施例37反式丁烯二酸(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基-2 a-氟-6-(E)_甲氧基亚氨 基雄甾烷-17日-醇酯(I-bk) 依循实施例34所描述的方法，起始自(E) -3- [3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨 基-2 a -氟-17 0 -羟基雄甾烷-6-酮反式丁烯二酸酯(实施例35，72mg)和甲氧基胺盐 酸化物(14mg)，得到标题化合物(56%产率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱
31(SiO2,CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁 烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bk。1H-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) δ 9. 50 (br. s，3H)，6. 42 (s，2H)， 5. 26 (ddd, 1H)，4. 84 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 72 (s,3H)，3. 50-3. 00 (m, 7H)，2. 30-0. 91 (m, 18H) ,0. 75(s，3H)，0.61(s，3H)。实施例38(E)-3-[3-(R)-吡咯 烷基]氧亚氨基_4 α -氟雄留烷_17_酮反式丁烯二酸酯 (I-bl)依循实施例34所描述的方法，起始自4 α -氟雄甾烷_3，17- 二酮(制备17，23mg) 和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，14mg)，得到标题化合物(64%产率)。经 蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)纯化。对 经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物经庚烷漂 洗并经过滤以生成标题化合物i-bi。1H-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) δ 9. 50 (br. s，3H)，6. 42 (s，2H)， 5. 26 (ddd, 1H)，4. 84 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 72 (s,3H)，3. 50-3. 00 (m, 7H)，2. 30-0. 91 (m, 18H) ,0. 75(s，3H)，0.61(s，3H)。实施例39(E) -3- (2-氨基乙氧基亚氨基)_4 α -羟基雄留烷_17_酮反式丁烯二酸酯(I_bm)依循实施例2所描述的方法，起始自4 α -乙酰氧基雄留烷_3，17- 二酮(制 备19，120mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(74mg)，得到(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨 基)-4 α -乙酰氧基雄留烷-17-酮盐酸化物(85%产率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6/CF3C00H, ppm(自 TMS)) δ 7. 63 (br. s, 3H), 5. 06 (d, 1H)，4. 06 (t, 2H)，3. 17 (m, 1H)，3. 00 (m, 2H)，2. 38 (m, 1H)，2. 08-0. 70 (m, 18H)，2. 05 (s,3H)， 0. 95(s，3H)，0. 78(s，3H)。将K2CO3 (80mg)加入至该前者4 α -乙酰氧基衍生物的MeOH/水(3/1)溶液(4ml) 中。室温下搅拌该混合物3小时。蒸发溶剂至干燥状态并令粗反应混合物经快速色谱(Si02， CHCl3/Me0H/26% NH40H90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸 的MeOH溶液。经Et0Ac/Et20的1/1混合物稀释后，过滤所生成的沉淀物以生成白色粉末 的标题化合物I_bm(97mg，70% )。1H-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) δ 8. 90 (br. s，4H)，6. 40 (s，2H)， 4. 40 (br. s，1H)，4. 10 (m, 2H)，3. 85 (d, 1H)，3. 10 (m, 1H)，3. 04 (m, 2H)，2. 45-0. 58 (m, 19H)， 0. 89(s，3H)，0. 77(s，3H)。实施例40(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧亚氨基_4 α -羟基雄留烷_17_酮反式丁烯二酸酯 (I-bn)依循实施例2所描述的方法，起始自4 α -乙酰氧基雄留烷_3，17- 二酮(制备19， 135mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，102mg)，得到(E)-3-[3-(R)-吡咯 烷基]氧亚氨基_4 α -乙酰氧基雄留烷-17-酮盐酸化物(74%产率)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6/CF3C00H，ppm(自 TMS)) δ 8. 98 (br. s，3H)，5. 05 (d, 1H)，4. 73 (m, 1H)，3. 35-3. 00 (m, 5H)，2. 38 (m, 1H)，2. 10-0. 70 (m, 20H)，2. 06 (s, 3H)，0. 95 (s, 3H)， 0. 78(s，3H)。将K2C03 (80mg)加入至该前者4 a -乙酰氧基衍生物的MeOH/水(3/1)溶液(4ml) 中。室温下搅拌该混合物5小时。蒸发溶剂至干燥状态并令粗反应混合物经快速色谱(Si02， CHCl3/Me0H/26% NH40H90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸 的MeOH溶液。经Et0Ac/Et20的1/1混合物稀释后，过滤所生成的沉淀物以生成白色粉末 的标题化合物I-bn(63mg，43% )。i-WR (300MHz，DMS0_d6/CF3C00H，ppm (自 TMS)) 8 8. 82 (br. s，2H)，6. 62 (s，2H)， 4. 81 (m, 1H)，3. 86 (m, 2H)，3. 43-3. 00 (m, 5H)，2. 37 (m, 1H)，2. 15-0. 60 (m, 20H)，0. 89 (s, 3H)， 0. 77(s，3H)。实施例41(E) -3-[ (3- (R)-吡咯烷基)氧亚氨基]_4_螺环丙烷_5_雄甾烯_17_酮反式丁烯 二酸酯(I-bo)依循实施例5所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰 基)]_ [3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基-4-(螺环丙烷)}雄留-5-烯-17-酮(制备20，162mg)， 得到标题化合物(78%产率)。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 42 (s, 2H), 5. 31 (m, 1H), 4. 68 (m, 1H) ,3. 30-310 (m，4H)，2. 88 (m, 1H)，2. 45-0. 48 (m, 22H)，1. 13(s，3H)，0. 79 (s， 3H)。实施例42反式丁烯二酸(E)-3-[(3-(R)_吡咯烷基)氧亚氨基]_]_4_螺环戊烷_5_雄甾 烯-17 0-醇酯(I-bp)依循实施例32所描述的方法，起始自4-螺环戊烷-17 ^ -羟基-5-雄留烯_3_酮 (162mg)和3-(R)_吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，165mg)，得到标题化合物(74%产 率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物 经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bp。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 42 (s, 2H), 5. 54(m, 1H)，4. 78 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 47-3. 08 (m, 5H)，2. 80-0. 77 (m, 27H)，0. 80 (s,3H)， 0. 63(s，3H)。实施例43反式丁烯二酸(E) -3- [ (3- (R)-吡咯烷基)氧亚氨基]~4~螺环戊烷雄甾 烷-17 醇酯(I-bq)依循实施例32所描述的方法，起始自4-螺环戊烷-17 ^ -羟基雄留烷_3_酮 (制备21，92mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，70mg)，得到标题化合物 (71%产率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成 的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bq。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 42 (s, 2H),4. 75 (m,1H)，4. 78 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 45-2. 95 (m, 6H)，2. 39-0. 52 (m, 29H)，0. 91 (s，3H)， 0. 61(s，3H)。实施例44
(E) -3-[ (3- (R)-吡咯烷基)氧亚氨基]_4_螺环戊烷_5_雄留烯_17_酮盐酸化物 (I-br)依循实施例5所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧羰 基)]_[3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基-4-(螺环戊烷)}雄甾-5-烯-17-酮(制备22,423mg)， 得到标题化合物(78%产率)。经在室温下搅拌2. 5小时后，令该溶液经浓缩并经快速色谱 (SiO2, DCM/MeOH/26% NH4OH 90/10/0. 1)纯化以生成白色泡沫，随后将该白色泡沫溶解在 DCM(3ml)中并经冰浴冷却。加入过量的0.2N HCl的Et2O溶液。经过滤后得到白色固体的 标题化合物I-bh。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 9. 07 (br. s，2H)，5. 96 (m, 1H)，4. 79 (m, 1H)，4. 50 (b r, 1H)，3. 45-0. 9 (m, 31H)，0. 83 (s, 3H)，0. 79 (s, 3H)。实施例45反式丁烯二酸(E)-3-[(3-(R)-吡咯烷基)氧亚氨基]_4_螺环戊烷雄留烷_7 α， 17 β-二醇酯(I-bs)依循实施例32所描述的方法，起始自4-螺环戊烷-7，17- 二羟基雄留烷_3_酮 (制备23，50mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，36mg)，得到标题化合物 (62%产率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 85/15/1.5)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生 成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bs。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 9. 00 (br. s, 3H), 6. 42 (s, 2H), 4. 75 (m, 1Η)，4. 50 (br, 2Η)，3. 75-2. 95 (m, 7H)，2. 38-0. 75 (m, 27H)，0. 88 (s, 3H)，0. 59 (s, 3H)。实施例46反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4β-甲基_4α，5 α-环氧基雄甾 烷-17 β-醇酯(I-bt)依循实施例2所描述的方法，起始自4β-甲基_4α，5 α-环氧基-17 β-羟基 雄甾烷-3-酮(制备24，50mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(36mg)，得到标题化合物 (62%产率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 85/15/1.5)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生 成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bt。1H-WR(300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 50 (br. s, 4H), 6. 42 (s, 2H), 4. 50 (br, 1Η)，4. 18 (m, 2Η)，3. 43 (t, 1H)，3. 09 (m, 2H)，2. 53 (m, 1H)，2. 23-0. 79 (m, 18H)，1. 38 (s,3H)， 0. 93(s，3H)，0. 64(s，3H)。实施例47反式丁烯二酸(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4β-乙基_4α，5 α-环氧基雄甾 烷-17 β-醇酯(I-bu)依循实施例2所描述的方法，起始自4 β -乙基-4 α，5 α -环氧基-17-羟基雄 甾烷-3-酮(制备25，50mg)和2-氨基乙氧基胺二盐酸化物(50mg)，得到标题化合物(65%产率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 85/15/1.5)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生 成的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bu。屯-匪R(300MHz，DMS0-d6，ppm(自TMS)) 8 9. 50 (br. s, 4H), 6. 42 (s, 2H), 4. 50 (br, 1H)，4. 19 (m, 2H)，2. 44 (m, 1H)，3. 08 (m, 2H)，2. 56 (m, 1H)，2. 33-0. 82 (m, 20H)，0. 94 (s,3H)， 0. 85(t，3H)，0. 64(s，3H)。实施例48反式丁烯二酸(E) -3- (2-氨基乙氧基亚氨基)-4-异丙基雄甾_4_烯-17 0 -醇酯 (I-bv)依循实施例32所描述的方法，起始自4-异丙基-17 ^ -羟基雄留~4~烯_3_酮 (155mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，246mg)，得到标题化合物(40%产 率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物 经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bv。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 40 (s, 2H),4. 78 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H)，3. 45-2. 73 (m，8H)，2. 14-0. 98 (m, 19H)，1. 14(d，3H)，1. 11 (d，3H)， 0. 99(s，3H)，0. 65(s，3H)。实施例49反式丁烯二酸(E) -3- [ (3- (R)-吡咯烷基)氧亚氨基]_4 a -乙基雄甾烷_17 3 -醇 酯(I-bw)依循实施例32所描述的方法，起始自4 a -乙基_17 ^ -羟基雄留烷_3_酮(制 备26，109mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，180mg)，得到标题化合物 (90%产率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH40H 90/10/1)纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成 的沉淀物经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bw。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 9. 00 (br. s, 3H),6. 42 (s, 2H),4. 75 (m, 1H)，4. 50 (br, 1H) 3. 46-2. 83 (m, 6H)，2. 10-0. 75 (m, 24H)，0. 85 (s, 3H)，0. 81 (t，3H)，0. 61 (s， 3H)。实施例50(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基-4 0-乙基-6 a-羟基雄甾烷-17-酮盐酸化 物(I-bx)依循实施例30所描述的方法，起始自4 0 -乙基-6 a -羟基雄留烷_3，17- 二酮 (制备27，137mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，160mg)，得到标题化合 物(90%产率)。令粗产物经Et20磨制并过滤所生成的沉淀物以生成标题化合物I-bx。i-WR(300MHz，DMS0_d6，ppm(自 TMS)) 8 8. 98 (br. s, 2H),4. 76 (m, 1H),4. 42 (d, 1H)，3. 70-2. 91 (m, 6H)，2. 44-0. 50 (m, 22H)，0. 92 (s, 3H)，0. 76 (t, 3H)，0. 75 (s, 3H)。实施例51(E)-3-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基-4，4-二甲基雄甾烷_5a，17 0-二醇盐酸化 物(I-by)
依循实施例2所描述的方法，起始自4，4_ 二甲基_5α，17 β-二羟基雄甾烷-3-酮 (制备28，33mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，69mg)，得到标题化合物 (51%产率)。令粗产物经Et2O磨制并过滤所生成的沉淀物以生成标题化合物I-by。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 99 (br. s，2H)，4· 74 (m, 1Η)，4· 38 (d, 1Η)，3. 89 (s，1Η)，3. 46-2. 85 (m, 6Η)，2. 19-0. 74 (m, 20H)，1· 11 (s，3H)，1. 05 (s, 3H)，1. 01 (s， 3H)，0· 60(s，3H)。实施例52反式丁烯二酸(E) -3- (2-氨基乙氧基亚氨基)-4-异丙基雄甾_4_烯-17 β -醇酯 (I-bz)依循实施例32所描述的方法，起始自4-异丙基-17 β -羟基_4_雄留烯_3_酮 (155mg)和3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(制备12，246mg)，得到标题化合物(40%产 率)。经蒸发溶剂后，令粗反应混合物经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/26% NH4OH 90/10/1) 纯化。对经浓缩的分级液，加入化学计量的反式丁烯二酸的MeOH溶液。令所生成的沉淀物 经庚烷漂洗并经过滤以生成标题化合物I-bz。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 8. 98 (br. s，2H)，4· 76 (m, 1Η)，4· 42 (d, 1Η)，3. 70-2. 91 (m, 6Η)，2. 44-0. 50 (m, 22Η)，0. 92 (s, 3H)，0. 76 (t, 3H)，0. 75 (s, 3H)。制备13-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰基)]氨基乙氧基亚氨基} _4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-17-酮步骤1 在0°C和氮气下将9-芴基甲氧基碳酰氯(170mg)加入至(E)-3_(2_氨 基乙氧基亚氨基)-4，4-二甲基雄甾-5-烯-17β-醇(实施例2，250mg)和Et3N(0. 14ml) 的混合物在DCM(IOml)的搅拌溶液中。经室温下搅拌15分钟后，加入水并令该混合 物经DCM萃取。令有机相经5% NaHCO3冲洗，置于Na2SO4上干燥并经蒸发至干燥状态 以生成3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧基-羰基)]氨基乙氧基亚氨基}-4，4_ 二甲基雄 甾-5-烯-17β-醇(392mg,99% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 7. 90-7. 20 (m, 9H) , 5. 54 (m, 1Η)，4. 44 (m, 1Η)，4. 25 (m, 3H)，3. 95 (m, 2H)，3. 42 (m, 1H)，3. 22 (m, 2H)，2. 76 (m, 1H)， 2. 30-0. 77 (m, 16H)，1. 24 (s, 3H)，1. 16 (s, 3H)，0. 68 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。 步骤2 氮气下将NMO (114mg)、TPAP (11. 4mg)及4人分子筛(325mg)加入至 3- (E) - {2- [N- (9-芴基甲氧羰基)]-氨基乙氧基亚氨基} _4，4- 二甲基雄甾_5_烯-17 β -醇 (389mg)在DCM(Sml)的搅拌溶液中。搅拌该混合物1小时，随后加入Si02。令该混合物经 快速色谱(Si02，DCM/Me0H/26% NH4OH 90/10/1)纯化以生成 3-(E) - {2_[N_ (9-芴基甲氧羰 基)]氨基乙氧基亚氨基}_4，4-二甲基雄留-5-烯-17-酮(343mg，88% )。1H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) δ 8. 00-7. 20 (m, 9H)，5. 57 (m, 1H)， 4. 22 (m, 3H)，3. 97 (m, 2H)，3. 22 (m, 2H)，2. 76 (m, 1H)，2. 45-0. 60 (m, 16H)，1. 25 (s,3H)， 1. 17 (s，3H)，0. 73 (s, 3H)，0. 67 (s, 3H)。制备23-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰基)]氨基乙氧基亚氨基} _4，4_ 二甲基雄甾 烷-17-酮
依循制备1 (步骤2)所描述的方法，起始自3- (E) - {2- [N- (9_芴基甲氧羰基)]氨 基乙氧基亚氨基}-4，4_二甲基-雄甾烷-17日-醇(391mg)，得到标题化合物(343g，88%)。'H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) 8 7. 90-7. 20 (m, 9H)，4. 23 (m, 3H)，
3.95 (m, 2H)，3. 34 (m, 1H)，3. 23 (m, 2H)，2. 97 (m, 1H)，2. 40-0. 40 (m, 19H)，1. 03 (s,3H)， 0. 95 (s, 3H)，0. 88 (s, 3H)，0. 72 (s, 3H)。首先，依循制备1(步骤1)所描述的方法，起始自(E)-3_(2-氨基乙氧基亚氨 基)-4，4_二甲基雄甾烷-17 0-醇(实施例7，277mg)和9-芴基甲氧基碳酰氯(190mg)，得 到3- (E) - {2-[N- (9-芴基甲氧羰基)]氨基乙氧基亚氨基} _4，4- 二甲基-雄甾烷-17 3 -醇 (93%产率，409g)。'H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) 8 7. 90-7. 20 (m, 9H)，4. 38 (d, 1H)，
4.22 (m, 3H)，3. 94 (m, 2H)，3. 23 (m, 2H)，2. 96 (m, 1H)，2. 05-0. 40 (m, 19H)，1. 02 (s,3H)， 0. 94 (s, 3H)，0. 87 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。制备33-(E)-{3-[N_(9-芴基甲氧羰基)]氨基丙氧基亚氨基}_(4，4_ 二甲基雄甾 烷-17-酮 依循制备1 (步骤2)所描述的方法，起始自3- (E) - {3- [N- (9_芴基甲氧羰基)]氨 基丙氧基亚氨基}_4，4_二甲基-雄留烷-170-醇(237mg)，得到标题化合物(194g，82%)。'H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) 8 7. 96-7. 20 (m, 9H)，4. 25 (m, 3H)，
3.94(m，2H)，3. 05 (m，2H)，2. 96 (m, 1H)，2. 42-0. 52(m，21H)，1. 04(s，3H)，0. 97(s，3H)，
0.92(s，3H)，0. 74(s，3H)。首先，依循制备1(步骤1)所描述的方法，起始自3-(E)_(3-氨基丙氧基亚氨 基)-4，4_二甲基雄甾烷-17日-醇(实施例9，187mg)和9-芴基甲氧基碳酰氯(124mg)，得 到3- (E) - {3-[N- (9-芴基甲氧羰基)]氨基丙氧基亚氨基} _4，4- 二甲基-雄甾烷-17 0 -醇 (81%产率，238g)。'H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) 8 7. 93-7. 20 (m, 9H)，4. 37 (d, 1H)，
4.23 (m, 3H)，3. 93 (m, 2H)，3. 36 (m, 1H)，3. 04 (m, 2H)，2. 95 (m, 1H)，2. 09-0. 45 (m，21H)，
1.03 (s, 3H)，0. 96 (s, 3H)，0. 90 (s, 3H)，0. 59 (s, 3H)。制备43- (E) - {1- [N- (9-芴基甲氧羰基)]_3_ (R)-吡咯烷基氧基亚氨基} _4，4_ 二甲基雄 甾烷-17-酮依循制备1(步骤2)所描述的方法，起始自3-(E)-{l-[N_(9-芴基甲氧羰 基)]-3- (R)-吡咯烷基氧基亚氨基} _4，4- 二甲基雄甾烷-17 3 -醇(147mg)，得到标题化合 物(127g,87% )。'H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) 8 7. 94-7. 25 (m, 8H)，4. 64 (m, 1H)， 4. 28(m，3H)，3. 49-2. 83(m，5H)，2. 43-0. 60(m，21H)，1. 06(s，3H)，0. 98(s，3H)，0. 92(s，3H)， 0. 75(s，3H)。首先，依循制备1 (步骤1)所描述的方法，起始自(E) -3-[3- (R)-吡咯烷基]氧亚 氨基-4，4-二甲基雄甾烷-17日-醇(实施例ll，115mg)和9-芴基甲氧基碳酰氯(72mg)， 得到3- (E) - {1- [N- (9-芴基甲氧羰基)]-3- (R)-吡咯烷基氧基亚氨基} _4，4- 二甲基雄甾烷-17β-醇(84%产率，152g)。1H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) δ 7. 94-7. 24 (m, 8H)，4. 64 (m, 1H)， 4. 42 (d, 1H)，4. 27 (m, 3H)，3. 50-2. 80 (m, 6H)，2. 14-0. 50 (m, 21H)，1. 05 (s,3H)，0. 97 (s, 3H)， 0. 90(s，3H)，0. 59(s，3H)。制备5
5 α，6α，17β-三羟基-4，4-二甲基雄甾烷-3-酮将0. 16M OsO4水溶液(35ml)加入至17 β -羟基_4，4_ 二甲基雄甾_5_烯_3_酮 (l.OOg)的THF(IOOml)和吡啶(7. Iml)的搅拌溶液中。经室温下搅拌24小时后，通过加入 40% NaHSO3水溶液(5ml)使反应混合物骤冷。经搅拌4小时后，加入盐水并令该混合物经 EtOAc萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗，置于Na2SO4上干燥，再经过滤并经蒸发至干 燥状态。令该混合物经快速色谱(SiO2,正己烷/DCM/丙酮60/20/20)纯化以生成标题化合 物(610mg,55% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4. 42 (d, 1H), 4. 41 (d, 1Η), 3. 90 (s, 1Η)，3· 83 (m, 1Η)，3· 42 (m, 1Η)，2· 84 (m, 1Η)，2· 08-0. 80 (m, 16Η)，1. 23(s，3H)，1. 15(s，3H)， 0. 70(s，3H)，0. 58(s，3H)。制备64，4-二甲基雄甾烷-3，6，17-三酮步骤1 在-15°C和氮气下将IM BH3 · THF复合物的THF(6. 44ml)溶液加入至 17 β -羟基-4，4- 二甲基雄甾-5-烯-3-酮(408mg)的THF (12ml)搅拌溶液中。令该混合 物在室温下经搅拌过夜。小心地逐滴加入水(5ml)，随后加入NaB03*4H20(330mg)。经室温 下搅拌过夜后，令该混合物经过滤。令该固体经THF冲洗，随后丢弃该固体。分离液相并令 水层经NaCl饱和且经THF (3 X 200ml)萃取。令合并的有机萃取液置在NaCl和Na2SO4上干 燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱(Si02，DCM/Me0H 97/3)纯化以生 成 4，4_ 二甲基雄甾烷-3β，6α，17β-三醇(137mg，32% )。1H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) δ 4. 39 (d, 1H)，4. 20 (d, 1H)，3. 95 (d, 1H)，3. 69 (m, 1H)，3. 40 (m, 1H)，2. 91 (m, 1H)，1. 88-0. 47 (m, 18H)，1. 19 (s, 3H)，0. 84 (s,3H)， 0. 79(s，3H)，0. 60(s，3H)。步骤2 依循制备1(步骤2)所描述的方法，起始自4，4_ 二甲基雄留烷-3 β，6 α， 17 β -三醇(127mg)和 TPAP (6. 5mg)，得到 4，4- 二甲基雄甾烷 _3，6，17-三酮(99mg，80 % )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 2. 86 (m, 1H) , 2. 65 (s, 1H), 2. 47-1. 04 (m, 16Η)，1. 37 (s, 3Η)，1. 05 (s, 3H)，0. 99 (s, 3H)，0. 79 (s, 3H)。制备73-(Ε)-{1-[Ν-(9-芴基甲氧羰基)]-3-(R)_吡咯烷基氧基亚氨基}-4，4_ 二甲 基-5 α -羟基雄留烷-6，17- 二酮依循制备1(步骤1)所描述的方法，起始自3-(E)-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨 基-4，4-二甲基雄甾烷_5α，6α，17β-三醇(实施例17，83mg)和9_芴基甲氧基碳酰 氯(56mg)，得到粗产物的3-(Ε)-{1-[Ν-(9-芴基甲氧羰基)]-3-(R)_吡咯烷基氧基亚氨 基}-4，4_ 二甲基雄甾烷-5 α，6α，17β-三醇(81mg，64% )。依循制备1 (步骤2)所描述 的方法，该粗产物未经任何进一步的纯化而经氧化以生成标题化合物(88%产率，51mg)。
1H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) δ 7. 95-7. 25 (m,8H) ,5. 46 (s, 1H), 4. 63 (m, 1H)，3. 50-1. 05 (m, 24H)，1. 40 (s, 3H)，1. 23 (s, 3H)，0. 96 (s, 3H)，0. 75 (s, 3H)。制备85 α，6 α-环氧基-4，4-二甲基-17 β-羟基雄甾烷-3-酮将mCPBA(1.17g)加入至 17 β -羟基 _4，4_ 二甲基雄甾 _5_ 烯 _3_ 酮(LOOg) 的DCM(30ml)搅拌溶液中。室温下经8小时后，加入10% Na2SO3水溶液。通过加入5% NaHCO3水溶液中和该混 合物，随后令该混合物经DCM(3X 100ml)萃取。令合并的有机萃取 液经水冲洗，置于Na2SO4I干燥并经蒸发至干燥状态。令该混合物经快速色谱(SiO2，正己 烷/EtOAc 70/30)纯化以生成5 α，6 α-环氧基-4，4_ 二甲基-17 β-羟基雄留烷-3-酮 (230mg,23% )。1H-NMR (300MHz,丙酮-d6，ppm(自 TMS)) δ 3. 55 (m，2H)，3. 09 (d，1H)， 2. 77-0. 80 (m, 17H)，1. 21 (s，3H)，1. 03 (s, 3H)，0. 80 (s, 3H)，0. 70 (s, 3H)。制备94，4- 二甲基-6 α -羟基甲基-17 β -羟基雄甾烷_3，7_ 二酮步骤1 将咪唑(1.40g)和叔丁基二甲基硅烷基氯(3. 15g)加入至4，4_ 二甲 基-17 β-羟基雄甾-5-烯-3-酮(3.34g)的DMF(30ml)悬浮液中。经室温下搅拌过夜该 混合物后，加入水并在0°C下持续搅拌30分钟。过滤所生成的固体并经干燥后生成4，4- 二 甲基-17 β-叔丁基二甲基硅烷氧基雄留-5-烯-3-酮(4.(^，93%产率)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 60 (1H，m)，3. 63 (1H，t)，
2.65-1. 00 (17H, m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)，0. 77 (3H, s)， 0. 02 (3H, s)，0. 01(3H，s)。步骤2 令4，4-二甲基-17 β-叔丁基二甲基硅烷氧基雄留-5-烯-3-酮(4. Og) 溶解于甲苯(235ml)中。加入乙二醇(9. 3ml)和PTSA(124mg)并令该混合物回流7. 5小时， 随后利用Dean-Stark阱除去水。经冷却后，加入水并令该混合物经EtOAc萃取。令有机相 经5% NaHCO3和盐水冲洗，随后置于Na2SO4上干燥并经蒸发至干燥状态以生成3，3_(次乙 二氧基)_4，4- 二甲基-17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基-雄留-5-烯(4. 4g，100%),其是未 经纯化而用于下一个步骤中。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 5. 60 (1H，m)，3. 95-3. 90 (4H，m)，
3.60 (1H, m)，2. 65-1. 00 (17H，m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)， 0. 77 (3H, s)，0. 02 (3H, s)，0. 01 (3H, s)。步骤3 在45°C下将Na2CrO7 (3. 3g)分批加入至前述化合物(4. 4g)和NHS (4. 2g) 的丙酮(70ml)溶液中。经搅拌过夜后，令该混合物经冷却，随后加入水(300ml)和冰。搅 拌所生成的悬浮液1小时。令所生成的固体经过滤且在45°C下经干燥以生成3，3-(次乙二 氧基)-4，4- 二甲基-17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基雄留-5-烯-7-酮(3. 9g，85 %产率)， 其是未经纯化而用于下一个步骤中。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 5. 60 (1H，m)，3. 95-3. 90 (4H，m)， 3. 60 (1H, m)，2. 65-1. 00 (15H，m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)， 0. 77 (3H, s)，0. 02 (3H, s)，0. 01 (3H, s)。步骤4:将 Pd/C10% (390mg)加入至 3，3_(次乙二氧基)-4，4_ 二甲基-17β-叔丁基二甲基硅烷氧基雄留-5-烯-7-酮(3.9g)的二噁烷(270ml)溶液中，随后在室温下氢 化该混合物72小时。过滤除去催化剂，令该催化剂经EtOAc冲洗并令有机相经减压下蒸发。 令粗反应混合物经快速色谱(SiO2,正己烷/EtOAc/甲苯90/5/5)纯化以生成3，3-(次乙二 氧基)-4，4- 二甲基-17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基雄留烷-7-酮(2. 44g，63%产率)。
1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 3. 95-3. 90 (4H，m)，3. 60 (1H，m)， 2. 65-1. 00 (18H, m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)，0. 77 (3H, s)， 0. 02 (3H, s)，0. 01(3H，s)。步骤5:室温下将三甲基铝(8ml，2M己烷溶液)加入至2，6_ 二苯基酚(7. 60g) 的DCM(IOOml)溶液中。经1小时后，令该混合物冷却至0°C并加入三噁烷(460mg)的 DCM(2ml)溶液。经1小时后，令该混合物冷却至_78°C并滴入烯醇酸锂(lithium enolate) 溶液(在_78°C下自3，3-(次乙二氧基)-4，4- 二甲基-17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 烷-7-酮(2. 44g)的THF (25ml)溶液和LDA (1. 5M环己烷溶液，21. 2ml)制备)。经在_20°C 下搅拌过夜后，通过加入NaHCO3饱和溶液使该反应骤冷。令该混合物经通过硅藻土垫过滤 并经DCM漂洗。令滤液经水冲洗，置于Na2SO4上干燥并经浓缩。加入TBAF(5. 6ml，IM THF 溶液)并在室温下搅拌该混合物1. 5小时。令所生成的溶液经水冲洗，置于Na2SO4上干燥 并经蒸发至干燥状态。令所生成的残余物经快速色谱(SiO2,正己烷/EtOAc 75/25)纯化以 生成3，3-(次乙二氧基)-4，4- 二甲基-6 α -羟基甲基_17 β -叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾 烷-7-酮(1.268，50%产率)。1H-NMR (300MHz，DMS0_d6，ppm (自 TMS)) δ 3. 95-3. 90 (4Η, m)，3. 60 (1H, m)，
2.75 (2H, m)，2. 65-1. 00 (16H, m)，1. 22 (3H, s)，1. 18 (3H, s)，0. 87 (9H, s)，0. 85 (3H, s)， 0. 77 (3H, s)，0. 02 (3H, s)，0. 01 (3H, s)。 步骤6 令3，3-(次乙二氧基)-4，4_ 二甲基_6 α -羟基甲基-17 β -叔丁基二甲基 硅烷氧基雄甾烷-7-酮(IOOmg)溶解于二噁烷(2ml)中，随后加入IN HCl (2ml)并在室温 下搅拌该混合物5. 5小时。加入5% NaHCO3并蒸发溶剂至干燥状态。令水相经DCM萃取， 置于Na2SO4上干燥并经蒸发至干燥状态以生成4，4- 二甲基-6 α -羟基甲基_17 β -羟基雄 甾烷-3，7-二酮(95%产率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4. 33 (1Η, t) ,4. 28 (1H, m),
3.85-3. 80 (1Η, m)，2. 70 (2H, m)，2. 20-0. 80 (17H, m)，1. 12 (3H, s)，1. 01 (3H, s)，0. 83 (3H, s)， 0. 79 (3H, s)。制备104，4-二甲基-6 α-羟基甲基-7 α，17 β-二羟基雄甾烷-3-酮在0°C下将NaBH4(HOmg)加入至3，3_ (次乙二氧基)_4，4_ 二甲基_6 α -羟基甲 基-17 β-叔丁基二甲基硅烷氧基雄甾烷-7-酮(制备9(步骤5)，1.0g)的Me0H(40ml)搅 拌溶液中，随后令该混合物回温至室温。经1小时后，通过加入5% NaH2PO4H该混合物骤冷 并令该混合物经DCM萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗，置于Na2SO4上干燥并经蒸发 至干燥状态。令残余物溶解于二噁烷(20ml)中并加入IN HCl(IOml)0室温下搅拌所生成 的混合物1小时并经蒸发至干燥状态。令残余物经快速色谱(SiO2,正己烷/AcOEt 25/75) 纯化以生成4，4_ 二甲基-6 α -羟基甲基-7 α，17 β - 二羟基雄甾烷_3_酮(76%产率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4. 33 (1Η, t) ,4. 28 (2H, m),3. 85-3. 80 (2H, m)，2. 70 (2H, m)，2. 20-0. 80 (17H, m)，1. 12 (3H, s)，1. 01 (3H, s)，0. 83 (3H, s)，
0.79 (3H, s)。制备114β-乙基雄甾烷-3，6，17-三酮步骤1 在氮气下经6小时将碘乙烷(1. 60g)的干叔丁醇(150ml)溶液逐滴加入至 已经加热至回流状态的睾酮(3. OOg)和叔丁醇钾(1.75g)的干叔丁醇(IOOml)的激烈搅拌 溶液中。再令该混合物回流3小时。经冷却至室温后，通过加入饱和NH4Cl水溶液(170ml) 使该混合物骤冷。经搅拌10分钟后，蒸发叔丁醇并令该混合物经甲苯萃取。令合并的有 机萃取液经盐水冲洗，置于Na2SO4上干燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。令该混合物经 快速色谱(SiO2,正己烷/Et0Ac70/30)纯化以生成17 β -羟基-4-乙基雄甾-4-烯-3-酮 (1. 68g,51% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 46 (d，1H)，3. 41 (m，1H)，2. 63 (m，1H)， 2. 45-0. 13 (m, 20H)，1. 12 (s, 3H)，0. 78 (t, 3H)，0. 67 (s, 3H)。步骤2:在氮气下回流前者(1.05g)、Ac2O (0.87ml)、吡啶(0.22ml)及乙酰氯 (1. 8ml)的搅拌溶液1. 5小时。经冷却至室温后，加入EtOAc并令该溶液经水、5% NaHCO3 溶液及盐水冲洗。令有机相置于Na2SO4上干燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。令该混合 物经快速色谱(SiO2，正己烷/EtOAc 90/10)纯化以生成3，17 β-二乙酰氧基-4-乙基雄 甾-3，5-二烯(1. 14g,86% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) : δ 5· 61 (m，1H)，4· 52 (t，1H)， 2. 38-0. 98 (m, 19H)，2. 13 (s, 3H)，1. 91 (s，3H)，0. 91 (s，3H)，0. 82 (t, 3H)，0. 77 (s, 3H)。步骤3 将mCPBA(l.Og)加入至3，17 β - 二乙酰氧基_4_乙基雄甾_3，5_ 二烯 (1. 08g)的EtOH/水(95/5，13. 7ml)搅拌溶液中。室温下经8小时后，加入DCM(150ml)并 令该混合物经10% Na2SO3水溶液、5% NaHCO3水溶液及盐水冲洗。令有机相置于Na2SO4上 干燥并经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱(SiO2,正己烷/Et0Ac60/40)纯化 以生成6 α -羟基-17 β -乙酰氧基-4-乙基雄甾-4-烯-3-酮禾口 6 β -羟基-17 β -乙酰氧 基-4-乙基雄甾-4-烯-3-酮的混合物(0. 53g，52% )0步骤4 将Jones试剂(1. Iml)逐滴加入至冷却在0°C下的6 α -羟基-17 β -乙酰 氧基-4-乙基雄留-4-烯-3-酮和6 β -羟基-17 β -乙酰氧基-4-乙基雄留-4-烯-3-酮 (5IOmg)的丙酮(34ml)溶液中。完成该加入后5分钟，加入DCM(HOml)并令该混合物经 10% Na2SO3水溶液、5% NaHCO3水溶液及盐水冲洗。令有机相置于Na2SO4上干燥并经蒸发 至干燥状态以生成17 β -乙酰氧基-4-乙基雄留-4-烯-3，6-二酮(465g，92% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 4. 61 (t，1H)，2. 59—1. 20 (m，19H)，
1.99 (s，3H)，1. 13 (s, 3H)，0. 90 (t, 3H)，0. 87 (s, 3H)。步骤5 在_35°C下小量地将Li(252mg)加入至液态氨(80ml)中。对前者溶液 逐滴加入17 β -乙酰氧基-4-乙基雄甾-4-烯-3，6- 二酮(465mg)的干THF(12ml)溶液。 在_3 5°C下搅拌该混合物10分钟并小心地加入NH4Cl (5. Og)。在室温和氮气流下蒸发氨。 加入水并令该混合物经EtOAc萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗，经干燥，再经过滤并 经蒸发至干燥状态。令该混合物经快速色谱(SiO2,正己烷/EtOAc 30/70)纯化以生成3 α， 17 β - 二羟基-4 β -乙基雄甾烷-6-酮和3 β，17 β - 二羟基-4 β -乙基雄甾烷-6-酮的混合物(193mg,48% )。步骤6 在氮气下将NMO (190mg)、TPAP (9. 5mg)及4人分子筛(270mg)加入至 3 α，17 β - 二羟基-4 β -乙基雄甾烷-6-酮和3 β -17 β - 二羟基_4 β -乙基雄甾烷-6-酮 (179mg)的DCM(6. 7ml)溶液中。搅拌该混合物15分钟，随后加入Si02。令该混合物经快 速色谱(SiO2，正己烷/EtOAc 70/30)纯化以生成标题化合物(140mg，79%)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 2. 90—1. 20 (m，21H)，1. 16 (s，3H)， 0. 89(s,3H) ,0. 85(t，3H)。
制备I23- (R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物步骤1 在0°C下将二碳酸二叔丁酯(21. 5g)加入至3-(S)-羟基吡咯烷盐酸化物 (15. Og)和NEt3 (27. 3ml) ^ MeOH(135ml)溶液中。室温下经搅拌6小时后，蒸发溶剂。令残 余物经DCM稀释，经水冲洗并令有机相经蒸发至干燥状态以生成N-叔丁氧羰基-3- (S)-吡 咯烷醇(21. 4g，95% )，其是未经纯化而用于下一个步骤中。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4· 87 (1H，d)，4· 19 (1H，m)， 3. 30-3. 00 (4H, m)，1. 90-1. 60 (2H, m)，1. 37 (9H, s)。步骤2 将甲磺酰氯(4. 34ml)加入至在0°C下该前者(10. Og)和NEt3(8. 2ml)的 DCM(150ml)溶液中。室温下经搅拌3小时后，将该反应混合物倒入至冰/水中并经DCM萃 取。令有机相经5% NaHCO3水溶液、水及盐水冲洗，经干燥并经蒸发至干燥状态以生成油， 其是在冰箱中经隔夜静置后固化。该固体经Et2O磨制以生成淡黄色固体的N-叔丁氧羰 基-3-(S)-吡咯烷基甲磺酸酯(13.0g，92% )。1H-NMR (300MHz，DMS0-d6, ppm (自 TMS)) δ 5. 23 (1Η, m)，3. 60-3. 10 (4H, m)， 3. 23 (3H, s)，2. 11 (2H, m)，1. 39 (9H, s)。步骤3:在激烈搅拌下将二苯甲酮肟(7.86g)加入至KOH粉末(4. 86g)的 DMSO(250ml)悬浮液中。室温下经搅拌30分钟后，加入N-叔丁氧羰基-3-(S)-吡咯烷基甲 磺酸酯(10. Og)的DMSO(70ml)溶液。室温下经18小时后，将该反应物倒入至冰水(900ml) 中并经Et2O萃取。令合并的有机层经水和盐水冲洗，经干燥并蒸发溶剂。得到白色固体的 二苯甲酮0-[ (R) -3-吡咯烷基]肟(13. Og, 96%),其是未经任何进一步的纯化而用于下一 个步骤中。1H-NMR (300MHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 7. 50-7. 20(10H, m)，4· 84 (1Η, m)， 3. 50-3. 00 (4H, m)，2. 01 (2H, m)，1. 38 (9H, s)。步骤4 令该前者悬浮在6N HCl (250ml)中并令该混合物回流2小时。经冷却后， 令反应混合物经Et2O萃取。蒸发水层以生成粗褐色固体，其是在无水Et0H(255ml)中且在 活性碳(0.34g)的存在下回流2小时。蒸发后得到固体并令该固体自96% EtOH(40ml)中 结晶析出以生成灰白色固体的3-(R)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物(2. 98g,72% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm (自 TMS)) δ 11. 22 (3Η，bb)，9. 74 (1Η，bb)，9. 54 (1Η， bb)，4. 98 (1H, m)，3. 60-3. 00 (4H, m)，2. 40-2. 00 (2H, m)。制备132-N-甲基氨基乙氧基胺二盐酸化物步骤1 在激烈搅拌下将二苯甲酮肟(20. 2g)加入至KOH(19. 7g)的DMSO(200ml)悬浮液中。逐滴加入N-甲基-2-氯乙胺盐酸化物(5. 2g)的DMS0(40ml)溶液。室温下经 2.5小时后，将反应物倒入至冰/水(400ml)中，经37% HCl酸化至pH 2. 5并经Et2O漂洗。 令水层经KOH粉末处理至pH 10并经Et2O萃取3次；令合并的有机层经水和盐水冲洗，置 于Na2SO4上干燥并蒸发溶剂。经快速色谱(Si02，CHCl3/Me0H/Ac0H 9/1/0. 1至7/3/0. 3)纯 化，生成黏稠油状的二苯甲酮0-(2-N-甲基氨基乙基)肟(4. 65g,62%)01H-NMR (300MHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 7· 51—7. 25 (10H，m)，4· 13 (2Η, t)， 2. 72 (2H, t)，2. 26 (3H, s)，1. 60 (1H, bb)。步骤2 将该前者悬浮于6N HCl (24ml)中并令混合物回流2小时。令反应物冷却 并经Et2O萃取。令水层经蒸发至干燥状态以生成收湿性白色固体的2-N-甲基氨基乙氧基 胺二盐酸化物(1.78g,80% )01H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 10. 5(5H, bb) ,4. 26 (2Η, t)，3· 22 (2Η, t)，2. 55 (3Η, s)。制备143-甲基氨基丙氧基胺二盐酸化物步骤1 如上述制备二苯甲酮0-(2_Ν-甲基氨基乙基)肟的方法(制备13，步骤 1)，自二苯甲酮肟和N-甲基-3-氯丙胺盐酸化物，制备二苯甲酮0-(3-甲基氨基丙基)肟 (62%产率)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 7· 50—7. 20 (m，10H)，4· 14 (t，2H)，
2.45 (t, 2H)，2· 21 (s，3H)，1. 72 (m, 2H)，1. 45 (br. s，1H)。步骤2 如制备13的步骤2所描述的方法，自二苯甲酮0-(3_N-甲基氨基丙基) 肟，制备3-N-甲基氨基丙氧基胺二盐酸化物(80%产率)。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 11. 08 (3Η，bb)，9. 10(2H，bb)，4. 10 (2H, t)，2. 91 (2H, m)，2. 50 (3H, s)，1. 96 (2H, m)。制备153- (S)-吡咯烷基氧基胺二盐酸化物步骤1 依循制备12的步骤1所描述的方法，起始自(R)_3-吡咯烷醇，得到 (R) -N-叔丁氧羰基-3-吡咯烷醇。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4· 98 (1H，d)，4· 19 (1H，m)，
3.30-3. 00 (4H, m)，1. 90-1. 60 (2H, m)，1. 37 (9H, s)。步骤2 将1，1’_(偶氮二羰基)二哌啶(12. 6g)加入至在0°C下的(R)-N-叔丁氧 羰基-3-吡咯烷醇(4. OOg)、三苯膦(ll.SOg)及N-羟基酞酰亚胺(7. 40g)的THF(280ml) 溶液中。室温下经搅拌27小时后，蒸发溶剂并令粗产物经快速色谱(Si02，DCM/正己烷/丙 酮5/4/1)纯化以生成(S)-I-叔丁氧羰基-3-0-酞酰亚氨基吡咯烷(2. 50g,35%)o1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 7. 86 (m, 4H) , 4. 89 (1Η, m), 3. 64-3. 30 (m, 4Η)，2. 20-1. 90 (m, 2Η)，1. 41 (s,9H)。步骤3 将水合胼(0. 45ml)加入至(S)-I-叔丁氧羰基_3_酞酰亚胺氧基吡咯烷 (2. 50g)的Me0H(30ml)溶液中并加热该混合物至回流状态达6小时。经冷却并在室温下 经搅拌15分钟后，令该混合物经过滤。令滤液经蒸发至干燥状态并经快速色谱(Si02，DCM/ Me0H9/l)纯化以生成(S)-I-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基氧基胺(1. 49g)。
1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) : δ 4. 87 (1H，d)，4. 19 (1H，m)， 3. 30-3. 00 (4H, m)，1. 90-1. 60 (2H, m)，1. 37 (9H, s)。
步骤4:令(S)-I-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基氧基胺(1.67g)溶解于5M HCl的 EtOAc (20ml)溶液中。经1小时后，减压下除去溶剂以生成灰白色固体的(S)_3_吡咯烷基 氧基胺二盐酸化物(1. 04g,73% )。1H-WR(300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 11. 09(3H,bb) ,9. 64(lH,bb) ,9. 47(1H, bb)，4. 95 (1H, m)，3. 55-3. 00 (4H, m)，2. 35-1. 95 (2H, m)。制备164-哌啶氧基胺二盐酸化物步骤1 将偶氮二甲酸二异丙酯(2. 16ml)逐滴加入至在0°C下的4_羟基哌啶 甲酸叔丁酯(1. OOg)、三苯膦(2. 62g)及NHP (1. 63g)的THF(55ml)溶液中。经搅拌6小时 后，蒸发溶剂并令粗产物经快速色谱(SiO2,正己烷/Et0Ac，8/2至6/4)纯化以生成1_叔丁 氧羰基-4-酞酰亚胺氧基哌啶(1.48g，85% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 7. 87 (4H，m)，4. 46 (1H，m)，3. 82 (2H，m)， 3. 23 (2H, m)，1. 98 (2H, m)，1. 73 (2H, m)，1. 45 (9H, s)。步骤2 将胼(26%水溶液，0. 23ml)加入至该前者(430mg)的Me0H(5ml)悬浮液 中。室温下经搅拌15分钟后，过滤该混合物。令滤液经蒸发至干燥状态并经快速色谱(SiO2, DCM/MeOH 9/1)纯化以生成1_叔丁氧羰基_4_哌啶氧基胺(120mg，46% )。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 86 (2Η, bb), 3. 55 (3Η, m)，3· 00 (2Η, m)，1. 75 (2H, m)，1. 37 (9H, s)，1. 32 (2H, m)。步骤3 令该前者溶解于5M HCl的EtOAc (3ml)溶液中。经1小时后，减压下除去 溶剂以生成4-哌啶氧基胺二盐酸化物(100mg，96% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 10. 95 (3Η，bb)，8. 96 (2Η，bb)，4. 33 (1Η， m)，3. 13 (2H, m)，3. 00 (2H, m)，2. 09 (2H, m)，1. 85 (2H, m)。制备174α-氟雄甾烷-3，17-二酮步骤1 令二氢睾酮(1. OOg)和 selectfluor (1. 92g)在异丙醇(i-PrOH) (35ml) 中的混合物回流18小时。经冷却后，过滤所生成的沉淀物并令有机相经水和盐水冲洗，置 于Na2SO4I干燥并经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱(SiO2,正己烷/丙酮/ EtOAc 75/12. 5/12. 5)纯化以生成4 α -氟-17 β -羟基雄甾烷-3-酮(4311^，4%产率)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 88 (dd，1H)，3. 55 (m，2H)， 2. 60-0. 80 (m, 20H)，1. 17 (s, 3H)，0. 76 (s, 3H)。步骤2 将TPAP (4mg)、NM0(43mg)在氮气下的DCM(Iml)溶液及分子筛4人型粉末 (6Img)加入至该前者(40mg)的搅拌溶液中。经1小时后，过滤该混合物并令滤液经快速色 谱(SiO2，正己烷/EtOAc 7/3)纯化以生成标题化合物(38mg，95%)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 92 (dd，1H)，2. 71-0. 85 (m，20H)， 1. 20(s，3H)，0. 87(s，3H)。制备182α-氟-17 β-羟基雄甾烷-3，6-二酮
步骤1 将6-甲氧基-17β-羟基雄甾烷-4，6-二烯-3-酮(l.OOg)加入至 妝!1(55%油分散液，4401^)和草酸二乙酯(2. OOg)的THF(20ml)悬浮液中。室温下搅拌该 反应混合物1小时。加入MeOH并通过NH4Cl和5% NaH2PO4将pH升高至3至4，随后令该 混合物经Et OAc萃取。令有机相经水和盐水冲洗，置于Na2SO4上干燥并经蒸发至干燥状 态。令粗反应混合物经快速色谱(SiO2,正己烷/EtOAc 1/1)纯化以生成2-甲氧基乙二酰 基-6-甲氧基-17 β -羟基雄甾烷-4，6- 二烯-3-酮衍生物(1. 30g, 74%产率)。1H-WrGOOMHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 6. 28 (bs，1H)，5. 37 (m，1H)，4. 32 (q， 2H)，3. 65 (m, 2H)，3. 63 (s, 3H)，3. 20-1. 00 (m, 14H)，1. 01 (s，3H)，0. 83 (s, 3H)。步骤2 在0°C下将KH(122mg)加入至2_甲氧基乙二酰基_6_甲氧基-17 β -羟基雄甾烷-4，6-二烯-3-酮的THF(20ml)溶液中，随后加入N-氟二(苯基磺酰基)胺(920mg)。 经15分钟后，令该混合物回温至室温。加入Me0H(5ml)和水(5ml)并搅拌20分钟。蒸发 溶剂并加入IN HCl。令该混合物经EtOAc萃取。令有机相经水和盐水冲洗，置于Na2SO4I 干燥并经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱(SiO2,正己烷/DCM/丙酮5/3/2) 纯化以生成2 α -氟-6-甲氧基-17 β -羟基雄甾烷-4，6_ 二烯-3-酮(610mg，76%产率)。1H-WR (300MHz，丙酮-d6，ppm(自 TMS)) δ 6. 09 (m, 1H)，5. 28 (m, 1H)，3. 64 (m, 2H)， 3. 62 (s，3H)，3. 51 (ddd, 1H)，2. 50-1. 07 (m, 13H)，1. 29 (s, 3H)，0. 85 (s, 3H)。步骤3:将3N HCl(2ml)加入至2α-氟-6-甲氧基-17 β-羟基雄甾烷-4，6-二 烯-3-酮(610mg)的THF(IOml)溶液中并令该混合物回流1小时。经冷却后，加入5% Na2HPO4并令该反应混合物经EtOAc萃取。令有机相经水和盐水冲洗，置于Na2SO4上干燥并 经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱(SiO2,正己烷/DCM/丙酮5/3/2)纯化以 生成2α-氟-17 β-羟基雄甾-4-烯-3，6-二酮(590mg，84%产率)。1H-WR (300MHz，丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 5. 96 (d, 1H)，5. 40 (ddd, 1H)，3. 65 (m, 2H)，2. 70-1. 20 (m, 14H)，1. 38 (s, 3H)，0. 84 (s, 3H)。步骤4 将 NaI (950mg)和浓 HCl (0. 51ml)加入至 2 α -氟-17 β -羟基雄 甾-4-烯-3，6-二酮(510mg)的丙酮(76ml)溶液中。室温下搅拌该混合物5分钟。加入 NaHCO3直至中和。令有机层经Et2O稀释并经Na2S2O3溶液冲洗直至褐色消失为止。令有机 相经水和盐水冲洗，置于Na2SO4上干燥并经蒸发至干燥状态。令粗反应混合物经快速色谱 (SiO2,正己烷/DCM/丙酮5/3/2)纯化以生成该标题化合物(72%产率)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 24 (dd，1H)，3. 64 (m，2H)， 2. 95-1. 10 (m, 17H)，1. 09 (s, 3H)，0. 78 (s, 3H)。制备194α-乙酰氧基雄甾烷-3，17-二酮步骤1 将 AcOH(IOml)和 LTA(3.40g)加入至在 15°C下雄甾 _5_ 烯 _3，17_ 二酮 (2. OOg)的甲苯(IOml)溶液中。经搅拌2小时后，令该混合物回温至室温并经搅拌24小 时。通过加入水使该反应骤冷并经EtOAc萃取3次。令合并的有机萃取液经水和盐水冲洗， 置于Na2SO4I干燥并经蒸发至干燥状态。通过经正己烷EtOAc的1 1混合物(3ml)磨 制，纯化粗产物以生成4 α -乙酰氧基雄甾-5-烯-3，17- 二酮(600mg，25% )01H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 88 (m，1H)，5. 75 (m，1H)， 2. 85-1. 10 (m, 17H)，2. 15 (s, 3H)，1. 39 (s, 3H)，0. 90 (s, 3H)。
步骤2 将NaBH4 (70mg)加入至在0°C下的4 α -乙酰氧基雄甾-5-烯-3，17-二酮 (600mg)的Me0H(20ml)悬浮液中。令该混合物回温并在室温下经搅拌1小时。通过加入 5% NaH2PO4中和该溶液并蒸发有机溶剂。将残余物置入水中并经DCM萃取。令合并的有机 萃取液经盐水冲洗，置于Na2SO4I干燥并经蒸发至干燥状态。得到所生成的呈3α :3β混 合物的4 α -乙酰氧基雄甾-5-烯-3，17 β - 二醇(600mg)且是未经纯化而用于下一个步骤 中。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 5. 50-3. 15 (m, 6H) , 2. 07 (s, 3Η), 2. 00-0. 83 (m, 17Η)，0. 98 (s, 3Η)，0. 63 (s, 3H)。步骤3 在氢气下、在MeOH(40ml)中且在5% Pd/C(0. 60g)的存在下，搅拌该前者 混合物24小时。令该混合物经通过硅藻土过滤并蒸发滤液至干燥状态。令粗反应混合物 经快速色谱(Si02，EtOAc/正己烷4/6)纯化以生成呈3 α :3 β混合物的4 α -乙酰氧基雄 甾烷-3，17 β-二醇(380mg，63% )。1H-匪R (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 74 (d, 1H), 4. 59 (dd, 1H), 4. 40 (d, 1H)，3. 40 (m, 1H)，3. 27 (m, 1H)，1. 99 (s, 3H)，1. 85-0. 55 (m, 20H)，0. 81 (s，3H)，0. 60 (s, 3H)。步骤4 在氮气下且在4人分子筛(540mg)的存在下，搅拌该呈3 α :3β混合物的 4α -乙酰氧基雄甾烷-3，17 β - 二醇(380mg)、TPAP(38mg)及匪0(383mg)的 DCM (15ml)溶 液1小时。过滤该混合物并令滤液经快速色谱(SiO2,正己烷/EtOAc 7/3)纯化以生成标题 化合物(353mg,93% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 5. 04 (dd，1H)，2. 75-0. 80 (m，20H)， 2. 07 (s，3H)，1. 24 (s, 3H)，0. 87 (s, 3H)。制备203-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰基)]-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基_4_(螺环丙 烷)}雄甾-5-烯-17-酮步骤1 依循制备1的步骤1所描述的方法，起始自(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧 亚氨基_4-(螺环丙烷)雄甾-5-烯-17 β -醇(实施例29，129mg)和9-芴基甲氧基碳酰 氯(841^)，得到3-伍)-{2-例-(9-芴基甲氧羰基)]-[3-0 )-吡咯烷基]氧亚氨基-4-(螺 环丙烷)}雄甾-5-烯-17β-醇(94%产率，189g)。1H-WR (300MHz，丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 7. 90-7. 30 (m, 8H)，5. 32 (m, 1H)， 4. 65 (m, 1H)，4. 31 (m, 3H)，3. 65-3. 30 (m, 6H)，2. 94 (m, 1H)，2. 35-0. 52 (m, 22H)，1. 18 (s, 3H)， 0. 76(s，3H)。步骤2 依循制备1的步骤2所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧羰 基)]_[3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基-4-(螺环丙烷)}雄甾-5-烯-17 β -醇(189mg)，得到 标题化合物(90%产率，169mg)。1H-WR (300MHz，丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 7. 90-7. 20 (m, 8H)，5. 36 (m, 1H)， 4. 70 (m, 1H)，4. 32 (m, 3H)，3. 75-0. 51 (m, 27H)，1. 22 (s, 3H)，0. 88 (s, 3H)。制备214-螺环戊烷-17 β -羟基雄甾烷-3-酮依循制备9的步骤4所描述的氢化反应方法，起始自4-螺环戊烷-17β-羟 基-5-雄留烯-3-酮(115mg) ^ EtOAc (12ml)溶液，得到标题化合物(90%产率，106mg)。
1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) : δ 3· 55 (m，2H)，3· 85-0. 68 (m，28H)， 1. 09(s，3H)，0· 74(s，3H)。制备22
3-(E)-{2-[N_(9-芴基甲氧羰基)]-[3-(R)_吡咯烷基]氧亚氨基_4_(螺环戊 烷)}雄甾-5-烯-17-酮步骤1 依循制备1的步骤1所描述的方法，起始自(E)-3-[3-(R)-吡咯烷基]氧 亚氨基_4-(螺环戊烷)雄留-5-烯-17β-醇(实施例42，327mg)和9-芴基甲氧基碳酰 氯(198mg)，得到3- (E) - {2- [N- (9-芴基甲氧羰基)]_ [3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基_4_ (螺 环戊烷)}雄甾-5-烯-17β-醇(93%产率，464g)。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 7. 90-7. 28 (m，8H)，5. 61 (m，1H)， 4. 78 (m, 1H)，4. 31 (m, 3H)，3. 70-3. 35 (m, 6H)，2. 90-0. 86 (m, 27H)，0. 82 (s, 3H)，0. 71 (s，3H)。步骤2 依循制备1的步骤2所描述的方法，起始自3-(E)-{2-[N-(9-芴基甲氧羰 基)]_[3- (R)-吡咯烷基]氧亚氨基-4-(螺环戊烷)}-雄甾-5-烯-17 β -醇(464mg)，得 到标题化合物(90%产率，423mg)。1H-WR (300MHz，CD2Cl2，ppm (自 TMS)) δ 7. 85-7. 30 (m，8H)，5. 63 (m，1H)，4. 78 (m， 1H)，4. 32 (m, 3H)，3. 80-3. 40 (m, 4H)，2. 93-0. 96 (m, 27H)，0. 84 (s,6H)。制备234-螺环戊烷-7 α，17 β - 二羟基雄甾烷_3_酮步骤1 将乙二醇(0. 2ml)和PTSA (50mg)加入至4_螺环戊烷-17 β -羟基_5_雄 甾烯-3-酮(300mg)的2-甲基-2-乙基-1，3-二氧戊烷(20ml)悬浮液中。室温下经搅 拌该混合物48小时后，加入5% NaHCO3水溶液并令该混合物经EtOAc萃取。令合并的有 机萃取液经盐水冲洗，置于MgSO4上干燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快 速色谱(SiO2,正己烷/EtOAc 75/25)纯化以生成3，3-次乙二氧基-4-螺环戊烷_5_雄甾 烯-17β-醇(262mg,77% )。1H-WR (300MHz，丙酮-d6，ppm(自 TMS)) δ 5· 38 (m，1H)，4· 0_3· 8 (m，4H)，3· 55 (m， 2Η)，2. 20-0. 85 (m, 26H)，1. 11 (s，3H)，0. 74 (s，3H)。步骤2 将IM BH3 · THF复合物的THF(3. 89ml)溶液加入至在0°C和氮气下的3， 3-次乙二氧基-4-螺环戊烷-5-雄甾烯-17β-醇(251mg)的THF(16ml)搅拌溶液中。室 温下搅拌过夜该混合物。在0°C下小心地逐滴加入水(5ml)。令该混合物经NaCl饱和并经 Et2O萃取3次。令合并的有机萃取液经5% NaHCO3水溶液和盐水冲洗，置于NaCl和Na2SO4 上干燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。在0°C下令粗产物溶解在THF(16ml)中，加入10% NaOH水溶液(5. 7ml)和30-32重量％ H2O2的水溶液(4. 4ml)并在室温下搅拌该混合物2小 时。令该混合物经Et2O萃取。令合并的有机萃取液经5% NaHCO3水溶液和盐水冲洗，置于 Na2SO4上干燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱(SiO2,正己烷/EtOAc 60/40)纯化以生成3，3_次乙二氧基-4-螺环戊烷-5-雄甾烯-7α，17β-二醇(69mg， 26% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm (自 TMS)) : δ 4. 35 (d，1H)，4. 04 (d，1H)，3. 85 (m，4H)， 3. 66 (m, 1H)，3. 40 (m, 1H)，1. 97-0. 69 (m, 26H)，0. 77 (s, 3H)，0. 57 (s, 3H)。步骤3 将PTSA(9mg)加入至3，3_次乙二氧基_4_螺环戊烷_5_雄留烯_7 α，17 β - 二醇(63mg)的丙酮(6ml)搅拌溶液中。室温下经搅拌3. 5小时后，加入NaHCO3至 中和。蒸发有机层并令水相经EtOAc萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗，置于Na2SO4 上干燥并经蒸发至干燥状态以生成4-螺环戊烷-7 α，17 β - 二羟基雄甾烷-3-酮(52mg， 92% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 4. 39 (d, 1H) ,4. 13 (d，1H)，3· 70 (m，4H)， 3. 41 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H)，2. 25-0. 80 (m, 25H)，0. 95 (s, 3H)，0. 60 (s, 3H)。制备244 β -甲基-4 α，5 α -环氧基-17 β -羟基雄甾烷_3_酮
将30-32重量％ H2O2的水溶液(2. Oml)加入至在0°C下4_甲基睾酮(500mg)的 MeOH(60ml)和4N NaOH(2ml)的搅拌溶液中。室温下搅拌过夜该悬浮液。在0°C下小心地 逐滴加入10% Na2SO3水溶液(5ml)。令该混合物经NaCl饱和并经EtOAc萃取3次。令合 并的有机萃取液置于Na2SO4上干燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱 (SiO2,甲苯/叔丁基甲醚80/20)纯化以生成4β-甲基-4 α，5 α-环氧基-17 β-羟基雄 甾烷-3-酮(130mg,25% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 3. 59 (m，2H)，2. 34-0. 96 (m，19H)， 1. 31 (s，3H)，1. 09 (s，3H)，0. 77 (s, 3H)。制备254 β -乙基-4 α，5 α -环氧基-17 β -羟基雄甾烷_3_酮依循制备11的步骤3所描述的氧化反应方法，起始自17 β-羟基-4-乙基雄 甾-4-烯-3-酮(制备11，IOOmg)，得到标题化合物(50mg,48% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm (自 TMS)) δ 3. 60 (m，2H)，2. 16-0. 97 (m，21H)， 1. 12 (s，3H)，0. 85 (t, 3H)，0. 77 (s, 3H)。制备264α-乙基-17β-羟基雄甾烷-3-酮依循制备11所描述的还原反应方法，起始自17 β -羟基-4-乙基雄留_4_烯_3_酮 (500mg)，得到标题化合物(249mg，49% )。1H-NMR (300MHz,丙酮 _d6，ppm(自 TMS)) δ 3. 55 (m，2Η)，2. 50-0. 70 (m, 23H)，
1.12 (s，3H)，0. 79 (t, 3H)，0. 75 (s, 3H)。制备274β-乙基-6 α-羟基雄甾烷-3，17-二酮将水(1. 08ml)、吡啶(0. Iml)及NBS (249mg)加入至4 β -乙基雄甾烷_3 α， 6α，17β-三醇(制备ll，237mg)的二噁烷(5.8ml)搅拌溶液中。经72小时后，加入 EtOAc (70ml)、水(30ml)及10% Na2SO3水溶液(24ml)并搅拌该混合物10分钟。分离相层 并令水相经EtOAc萃取。令合并的有机萃取液经5% NaHCO3水溶液和盐水冲洗，置于MgSO4 上干燥，再经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱(Si02，Et0Ac/正己烷70/30) 纯化以生成白色固体的标题化合物(135mg，57% )。1H-NMR (300MHz,丙酮-d6，ppm(自 TMS)) δ 3. 90 (m, 1H) , 3. 52 (d, 1H),
2.80-0. 92 (m, 21H)，1. 15 (s, 3H)，0. 85 (s, 3H)，0. 80 (t, 3H)。制备28
4，4-二甲基_5α，17 β-二羟基雄甾烷-3-酮步骤1 依循制备23的步骤1所描述的方法，起始自4，4_ 二甲基-17β-羟 基-5-雄甾烯-3-酮(500mg)，得到3，3-次乙二氧基-4，4- 二甲基-5-雄甾烯-17 β -醇 (195mg,34% )。1H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) δ 5· 38 (m，1H)，4· 43 (d，1H)，3· 81 (m，4H)， 3. 42 (m, 1H)，2. 11-0. 75 (m, 17H)，1. 14(s，3H)，1. 06(s，3H)，0. 94(s，3H)，0. 62(s，3H)。步骤2 将IM BH3 -THF复合物的THF (3. 3ml)溶液分5部分经5天加入至在0°C 和 氮气下的3，3-次乙二氧基-4，4-二甲基-5-雄甾烯-17β-醇(190mg)的THF (3. 5ml)搅 拌溶液中。通过在0°C下逐滴加入水(1. 5ml)，随后加入4N NaOH (0. 16ml)和30-32重量％ H2O2的水溶液(0. 056ml)，小心地使该反应混合物骤冷。经24小时后，加入EtOAc和盐水， 分离相层并令水相经EtOAc萃取。令合并的有机萃取液经盐水冲洗，置于MgSO4上干燥，再 经过滤并经蒸发至干燥状态。令粗产物经快速色谱(SiO2,正己烷/DCM/丙酮80/10/10)纯 化以生成3，3_次乙二氧基-4，4-二甲基雄甾烷-5α，17β-二醇(80mg，23% )。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6, ppm(自 TMS)) δ 4. 38 (d, 1Η), 4. 05-3. 78 (m, 4Η), 3. 69 (s，1Η)，3· 41 (m, 1Η)，1. 88-0. 75 (m, 19Η)，1. 02(s，3H)，0· 99(s，3H)，0· 83(s，3H)， 0. 59(s，3H)。步骤3 依循制备23的步骤3所描述的方法，起始自3，3_次乙二氧基_4，4_ 二甲 基雄甾烷-5 α ,17 β- 二醇(68mg)，得到标题化合物(50mg, 83% )01H-WR (300MHz，DMS0-d6，ppm(自 TMS)) : δ 4. 40 (d，1H)，4. 22 (s，1H)，3. 41 (m，1H)， 2. 70-0. 78 (m, 19H)，1. 07 (s,6H)，0. 95 (s, 3H)，0. 67 (s, 3H)。生物结果本发明的化合物显示亲和性且抑制Na+，K+-ATPase的酶活性。为测试对该活性的 抑制作用，依据学者 Jorghensen(Jorghensen P.，BBA，1974，356，36)禾口 Erdmann (Erdmann E. et al.，Arzneim. Forsh.，1984，34，1314)所描述的方法纯化 Na+，K+-ATPase,并在存在或 不存在测试化合物的条件下测量抑制作用(32P-ATP的水解％)(参阅文献Mali F. et al., Biochem. Pharmacol.，1984，33，47)参阅表 1。文献 De Munari S.，et al.，J. Med. Chem.， 2003，64，3644-3654所描述的化合物22c和22d是作为参考化合物，其与本发明的化合物相 比显示更低的抑制功效。表1.对狗肾Na+，K+-ATPase的抑制作用 本发明的化合物具有如文献Cerri et al.，J. Med. Chem. 2000，43，2332所教示的 正向影响肌收缩力的活性，该文献证实影响Na+，K+-ATPase的化合物可增强心脏的收缩力 且当与标准强心类固醇(例如地高辛)相比较则显现低毒性。与文献De Munari S. et al. J. Med. Chem.，2003，64，3644-3654 所报告的化合物 22d(即(E)-3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4 α-甲基雄甾烷-6，17-二酮盐酸化物)相比较， 本发明的化合物具有较高的功效。某些通式(I)化合物在上述测试中的活性是示于下表2 中。影响肌收缩力的活性是以收缩力最大增强(Emax，以+dP/dTmax测量)、诱发最大正向影 响肌收缩力的功效的剂量(EDmax)及影响肌收缩力的功效(ED8Q，增加+dP/dTmax达80%的剂 量)表示，且毒性是以致死剂量与影响肌收缩力的功效间的比例(经计算死亡动物)表示。 通过输液90分钟，对先前经麻醉的所有动物给予药物。表2.对经麻醉的豚鼠的影响肌收缩力的功效及致死剂量 如表2所示，这些化合物相比于地高辛显现更高的正向影响肌收缩力的功效和具 有较高的安全比例，其是通过更高的致死剂量/ED8tl比例所证实。显著的是与其它3个化合 物相比较，化合物22d需要极高的剂量以诱发影响肌收缩力的功效(以ED8tl或EDmax表示)。 再者，即使无动物死亡，在输液期间出现震颤和收缩现象。然而，由于出现毒性作用所以未 测试较高剂量，所述毒性作用例如震颤不能证明250ymol/kg的高剂量的尝试是正当的。本发明的化合物亦具有如文献Ferrari P. et al. , Cardiovascular Drug Reviews, 1999，17，39-57所教示的抗高血压活性，该文献证实影响Na+，K+-ATPase的化合 物在高血压模式中可降低血压。
权利要求
一种通式I化合物其中A是C1-C6直链或支链亚烷基或C3-C6环亚烷基；R1和R2可为相同或不同且是H、C1-C6烷基、苯基-C1-C4烷基、或R1和R2可与它们连接的氮原子一起形成未经取代或经取代的饱和或不饱和单杂环的4-、5-或6-员环，该环可任选含有选自氧、硫或氮的另一杂原子，且R1和R2是任选经一或多个羟基、甲氧基或乙氧基取代；当R1是烷基时，R1和A可与氮原子一起形成未经取代或经取代的饱和或不饱和单杂环的4-、5-或6-员环；R3是H、羟基、氟、氯或溴；当第4位置上的符号代表单键时，R4是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基或羟基，且R5是H、氟、氯、溴、甲基、乙基或羟基；当第4位置上的符号代表单键时，R4和R5可与它们连接的碳原子一起形成螺环丙烷或螺环戊烷环；当第4位置上的符号代表双键时，R4是氟、氯、溴、C1-C6烷基或羟基，且R5是不存在；R6是H或OR10或当第4或5位置上的符号代表双键时是不存在；当第4和5位置上的符号代表单键时，R5和R6可一起形成环氧乙烷或环丙烷环；当连接雄甾烷骨架的第6位置上的碳原子与R7的键是双键时，R7是表示为酮基的O或或CR12R13；当连接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子与R8的键是双键时，R8是表示为酮基的O或或CR12R13；当连接雄甾烷骨架的第6位置上的碳原子与R7的键是单键时，R7是H、C1-C6烷基、OR14、乙烯基、乙炔基、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、螺环丙烷或螺环氧乙烷，其中该烷基任选经一或多个羟基、甲氧基或乙氧基取代；当第4、5及6位置上的符号是单键时，R6和R7可一起形成环氧乙烷或环丙烷环；当连接雄甾烷骨架的第7位置上的碳原子与R8的键是单键时，R8是H、C1-C6烷基、OR14、乙烯基、乙炔基、CHO、COOR15、ONO2、NHCHO、螺环丙烷或螺环氧乙烷，其中该烷基任选经一或多个羟基、甲氧基或乙氧基取代；当雄甾烷骨架的第17位置上的键是单键时，R9是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基，且当该第17位置上的键是双键时，R9是不存在；R10是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R11是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R12和R13可为相同或不同且是H、C1-C6烷基或F；R14是H、C1-C6烷基或C2-C7烷基羰基；R15是H或C1-C6烷基；R10、R11、R12、R13、R14及R15当存在于相同化合物的不同位置上时可为相同或不同；符号代表E或Z非对映异构体；第4、5、6、7及17位置上的符号分别代表单键或双键，且当第6、7或17位置上的符号是环外单键时，这些环外单键可呈α或β取向；前提是当R4是H且R5是甲基时，R7和R9皆不表示为酮基；当R4是羟基时，R5不为羟基、氟、溴及氯，且反之亦然；R3、R4及R5不同时为H。FPA00001138402900011.tif,FPA00001138402900012.tif,FPA00001138402900013.tif,FPA00001138402900014.tif,FPA00001138402900015.tif,FPA00001138402900016.tif,FPA00001138402900017.tif,FPA00001138402900021.tif,FPA00001138402900022.tif,FPA00001138402900023.tif,FPA00001138402900024.tif,FPA00001138402900025.tif,FPA00001138402900026.tif,FPA00001138402900027.tif,FPA00001138402900028.tif,FPA00001138402900029.tif,FPA000011384029000210.tif,FPA000011384029000211.tif
2.如权利要求l所述的化合物，其是选自E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4，4一二甲基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4，4一二甲基雄甾一5一烯一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4，4一二甲基雄甾烷一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4，4一二甲基雄甾一5一烯一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4，4一二甲基雄甾烷一6，17一二酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4，4一二甲基一5 a一羟基雄甾烷一6，17一二酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4一螺环丙烷雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4一螺环丙烷雄甾一5一烯一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4一螺环丙烷雄甾烷一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4一螺环丙烷雄甾一5一烯一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4一螺环丙烷雄甾烷一6，17一二酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一zl~-,z．基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一zl~-,z．基雄甾烷一6，17一二酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一zl~-,z．基一6 a一羟基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一zl~-,z．基一6 p一羟基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一zl~-,z．基雄甾烷一6 p，17 p一二醇、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一zl a-,z．基雄甾烷一。iT>一醇、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一zl a-,z．基雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4 o一氟雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一4 o一氟雄甾烷一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一2 a一氟雄甾烷一17一酮、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一2 a一氟雄甾烷一17 p一醇、E3一(2一氨基乙氧基亚氨基)一2 a一氟一。iT>一羟基雄甾烷一6一酮、3一(E)一(2一氨基乙氧基亚氨基)一2 a一氟一6一(E)一羟基亚氨基雄甾烷一17 p一醇、3一(E)一(2一氨基乙氧基亚氨基)一2 a一氟一6一(E)一甲氧基亚氨基雄甾烷一17 p一醇、3- (E) - (2-氨基乙氧基亚氨基)-2 a -氟-6- (E)-羟基亚氨基雄留烷_17_酮、 3- (E) - (2-氨基乙氧基亚氨基)-2 a -氟-6- (E)-甲氧基亚氨基雄留烷_17_酮、 E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环戊烷雄留烷-17-酮、 E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环戊烷雄留烷-17 0 -醇、 E3-(2-氨基乙氧基亚氨基)-4-螺环戊烷雄留烷-6 a，17 0 - 二醇、 及对应的3-(3-氨基丙氧基亚氨基)、3-(2-N-甲基氨基乙氧基亚氨基)、3-(3-N-甲基 氨基丙氧基亚氨基)、3- (1-氨基-2-甲基-2-丙氧基亚氨基)、3- (3- (R)-吡咯烷基氧基亚 氨基)、3- (3- (S)-吡咯烷基氧基亚氨基)、3- (3-氮杂环丁烷基氧基亚氨基)、3- (4-哌啶氧 基亚氨基)及(E)-3-(2-二甲基氨基乙氧基亚氨基)衍生物。
3. 一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包含令通式II化合物 与通式(III)化合物反应，其中R1、R2及A是如权利要求1所限定。
4.如权利要求3所述的方法，其中该反应是在0°C至回流温度的温度下且在极性溶剂 中进行。
5.一种如权利要求1或2所述的化合物在制备药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中该药物是用于治疗心血管疾病及其器官并发症。
7.如权利要求6所述的用途，其中该心血管疾病是心力衰竭及/或高血压。
8.—种药物组合物，其包含一或多种如权利要求1或2所述的化合物及赋形剂及/或 药理上可接受的稀释剂。
9.一种制备如权利要求8所述的药物组合物的方法，其包含混合一种或多种如权利要 求1或2所述的化合物及适当的赋形剂。
10.一种治疗患有心血管疾病的哺乳动物的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求 1或2所述的一种或者多种化合物。
全文摘要
发明名称作为心血管疾病所用药物的2-及/或4-经取代的雄甾烷和雄甾烯的氨基肟衍生物。本发明揭示2-及/或4-经取代的雄甾烷和雄甾烯在第3位置上的新颖的氨基肟衍生物、制备它们的方法及用于治疗心血管疾病(诸如心力衰竭和高血压)的含它们的药物组合物。特别地，本发明描述通式(I)化合物其中基团的意义是详细地叙述在说明书中。
文档编号C07J41/00GK101861328SQ200880116340
公开日2010年10月13日 申请日期2008年9月18日 优先权日2007年10月12日
发明者A·塞利, G·比安基, G·菲德里兹, G·马拉兹, M·多利, M·戈比尼, P·费拉里, W·卡布里 申请人:希格马托制药工业公司