专利名称：一种制备(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备式(III)化合物的非对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的方 法、所述方法的产物及其用途，
背景技术：
Ranganathan，S.和 George，K. S. Tetrahedron，1997，53，3347 描述了化合物(I )
的合成， Jung, M 等，Helv. Chim. Acta，1983，66，1915 以及 Ranganathan，S 禾口 George, K. S. Tetrahedron，1997，53，3347均公开了外消旋化合物(II )的合成， 在 W099/05142，Shireman, B. T.禾口 Miller，Μ. J. Tetrahedron Lett. ,2000,41, 9537 中以及在 Rajappan，V. P.等，Synth. Commun. 2001，31，2849 中描述了化合物(III)的
游离胺或盐酸盐的合成，
(m)。
发明内容
发明的描述本发明涉及一种制备式(III)化合物的非对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸盐 的方法， 该方法包含以下步骤(a)将式(II )化合物与对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸或其一水合物混合，
以形成非对映异构盐 和(b)使所述盐结晶。本发明的方法尤其适用于大规模生产式(III)化合物的非对映异构纯的二苯甲酰 基-L-酒石酸盐。用于制备式(III)化合物的非对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的方法可以 从式(II )化合物开始，其可由本领域已知的方法制备。然后，通过使利用对映异构纯的二 苯甲酰基-L-酒石酸或其一水合物结晶非对映异构纯盐，而将式(II )化合物拆分得到所 需的(3aS，4R，6S，6aR)对映体，以得到相应的式(III)化合物的非对映异构纯的二苯甲酰 基-L-酒石酸盐。可供选择地，用于制备式(III )化合物的非对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸 盐的方法可以从式(I )化合物开始，其可由本领域已知的方法制备。根据本领域已知的方 法，将化合物(I )转变为化合物(II )。随后，通过使利用对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒 石酸或其一水合物结晶非对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸盐，而将式(II )化合物拆 分得到所需的(3aS，4R，6S，6aR)对映体，以得到相应的式(III)化合物的非对映异构纯盐。下列方案说明了制备二苯甲酰基-L-酒石酸与式(III)化合物之间的非对映异构 纯的11盐的方法 本发明的一个实施方案是用于制备式(III)化合物的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的 方法。本发明的进一步的实施方案是二苯甲酰基-L-酒石酸与式(III)化合物之间的1 1 盐。所述盐也可以命名为(3池，45，6札6必)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3通-环戊二烯并 [d][l，3]间二氧杂环戊烯(di0X0l)-4-醇(2R，3R)-2，3-二(苯甲酰氧基)_3_羧基丙酸 盐，(3池，45，6札6必)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3通-环戊二烯并[d][l，3]间二氧杂环 戊烯-4-醇(2R，3R)-2，3-二 (苯甲酰氧基)琥珀酸盐，或(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2， 2_ 二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯_4_醇二苯甲酰基-L-酒石酸盐。适宜用于拆分步骤的对映异构纯酸是二苯甲酰基-L-酒石酸，也可以命名为(2R， 3R)-2，3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸或(2R，3R)-2，3-二(苯甲酰氧基)琥珀酸。适用于给出式(III)化合物的非对映异构纯盐的拆分步骤的溶剂可以选自脂族醇 类(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇)；腈类(如乙腈)；极性醚如四 氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甘醇单醚类如溶纤剂(乙氧基乙醇)、甲氧基乙醇、异丙氧基乙 醇；脂族酯类(如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯)；极性非质子传递溶剂(如N-甲基吡 咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺)；以及其混合物。而且，拆分步骤可以 在水中或者在包含水和任意一种如上所列的有机溶剂的溶液中进行。在本发明的一种实施方案中，步骤(a)中的溶剂选自脂族醇；腈类；醚；脂族酯； 极性非质子传递溶剂；水以及其混合物。在本发明的进一步的实施方案中，步骤(a)中的溶剂是水和脂族醇或水和极性醚 溶剂或腈的混合物。在本发明的进一步的实施方案中，步骤(a)中的溶剂是水与甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、正丁醇、异丁醇、溶纤剂(乙氧基乙醇)、甲氧基乙醇、异丙氧基乙醇、四氢呋喃或乙 腈的混合物。在本发明的进一步的实施方案中，步骤(a)中的溶剂是水和乙醇的混合物。制得式(III)化合物的非对映异构纯盐的拆分步骤首先在0°C到溶剂的沸点的温 度下进行，以充分溶解各组分或所形成的非对应异构体盐。当各组分溶解后，调整溶液温度 至-50°C到+50°C的温度，以得到化合物(III)的结晶盐。所述盐可以然后用一种与如上所 用的溶剂相似或不同的溶剂进行重结晶，以提高光学纯度和化学纯度。本发明更进一步的实施方案是式(III)化合物的二苯甲酰基-L-酒石酸盐在制备 {lS-[la，2α，3β (1S*，2R*)，5 β ]} _3_ (7_ {[2_ (3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}_5_(丙硫 基)-3Η-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷_1，2-二醇中的 用途。术语“非对映异构纯盐”被定义为一种在对映异构纯的阳离子(本发明中的胺III)和一个对映异构纯的阴离子(本发明中的二苯甲酰基-L-酒石酸单阴离子III)之间的盐。
具体实施例方式实施例实施例1. (3必，4札65，6池)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3通-环戊二烯并[d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-4-铵(aminium) (2R，3R)-2，3-二(苯甲酰氧基)_3_羧基丙酸盐(化 合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐)的制备。经过分离化合物(III)的流程化合物(I ) (415g，1. 36摩尔)溶解于1. 8L的甲醇中，将所得溶液和Pd/C(25g， 含62%水w/w的糊状物)在水(50mL)中的浆状物一起转移到反应器中。温度设定为50°C， 反应器用氮气冲洗。施加氢气压力(3bar)。反应用HPLC监控。3h后反应完全。甲醇悬浮 液过滤后减压浓缩得到230g(产率98% )化合物(II )，为米色-白色固体，其直接用于下 一步骤中。该物质的GC纯度> 97%，通过滴定检测为95% w/w。在26°C下，将化合物(II ) (227g，1. 31摩尔)溶于1641g乙醇/水混合物(70/30， 按体积计)中。加入二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物(493g，1.31摩尔)，在加入期间允许 内部温度达到32°C。在室温下结晶18小时。所得晶体滤出并用2X300mL乙醇/水混合物 (70/30，按体积计)洗涤。在44°C下真空干燥约5小时，得到272g(产率39%或理论产率 的78%)的化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐，为白色晶体。用气相色谱检测游离胺 表明光学纯度为99% de (非对应异构体过量)。实施例2. (3必，4札65，6池)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3通-环戊二烯并[d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-4-铵(2札3幻-2，3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐(化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐)的制备。通过分离化合物(II )的流程在22°C下，将化合物(II ) (3. 21g，纯度92%，17.0毫摩尔)溶于乙醇/水混合物 (21. 6g,70% v/v的乙醇水溶液)中。将二苯甲酰基-L-酒石酸(6. 23g，17. 4毫摩尔)加 入到上述澄清溶液中。初始，得到一种澄清溶液，但约十分钟后开始结晶。所得浆状物放置 2h后过滤分离所得晶体，并用乙醇/水混合物(70% v/v乙醇的水溶液，2X5mL)洗涤。在 40°C下真空干燥该晶体得到3. 31g(产率37% )的纯的化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石 酸盐。用气相色谱检测游离胺表明光学纯度为97. 6% de。实施例3. (3必，4札65，6池)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3通-环戊二烯并[d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-4-铵(2札3幻-2，3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐(化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐)的制备。通过分离化合物(II )的流程在22°C下，将化合物(II ) (3. 22§，纯度92%，17. 1毫摩尔)溶于乙醇/水的混合 物(21. 6g，70% v/v的乙醇水溶液)中。将二苯甲酰基-L-酒石酸(6. 50g，18. 1毫摩尔) 加入到上述澄清溶液中。将所得到的浆状物加热到70°C，以溶解沉淀。然后所得溶液在3 小时期间冷却到室温，然后通过过滤分离所得晶体。用乙醇/水混合物(70% v/v的乙醇水 溶液，3X5mL)洗涤该晶体。40°C下真空干燥该晶体得到3. 19g(产率35% )的纯的化合物 (III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐。用气相色谱检测游离胺表明光学纯度为98.4% de。
实施例4. (3必，4札65，6池)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3通-环戊二烯并[d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-4-铵(2札3幻-2，3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐(化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐)的制备。通过不分离化合物(II )的流程在环境温度下，将化合物(I ) (500g ；1. 64摩尔)和Pd/C(25g，60%水糊状物) 加入到5L带有夹套的钢质反应器中。反应器用氮气(3bar)吹扫。加入乙醇和水的混合物 (1750g，70/30，按体积计)，在搅拌下用氮气(3bar)再次吹扫反应器。施加氢气(3bar)，将 夹套温度升高到50°C。在50°C下2小时后，不能检测到原料，将反应混合物过滤除去钯催 化剂。固体催化剂用乙醇/水混合物(300g，70/30，按体积计)洗涤，洗涤液与剩余的溶液 混合。将二苯甲酰基-L-酒石酸(588g，1.64摩尔)加入到带夹套的玻璃容器中，然后在 24°C下将上述化合物(II )的溶液在慢慢搅拌下加入其中。所得到的混合物在22°C下放 置约16小时，然后滤出所得晶体，滤饼用乙醇/水混合物(2X375mL，70/30，按体积计)洗 涤2次。然后所得晶体在50°C下在真空炉中干燥至恒重，这得到324g(产率37%，理论最 大值的74%)的化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐，为白色固体。气相色谱检测游离 胺表明光学纯度为99. 6% de。熔点150-151°C (未校正)；1H NMR(400MHz,MeOH-d4) 8 7. 51(app d，J = 8Hz，lH)， 7. 50 (app d，J = 8Hz，lH)，7. 24(app t，J = 8Hz，2H)，4. 50 (app dd, = 6Hz, J2 = 8Hz, 1H), 3. 02 (app dd, = 8Hz, J2 = 16Hz, 1H), 2. 86 (app dd, = 6Hz, J2 = 16Hz,lH),l. 36(s,9H)； 13C NMR(100MHz, MeOH_d4) 8 171. 6，167. 4，134. 5，131. 1，131. 0，129. 6,112. 4,86. 8,84. 2， 76. 7,75. 0,58. 1,35. 0,26. 4,24. O.MS [M]+173 ；[a ]D(C 1. 0，在甲醇中，25°C )-76. 6° 实施例5. (3必，4札65，6池)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3通-环戊二烯并[d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-4-铵(2札3幻-2，3-二(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐(化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐)的制备。通过不分离化合物(II )的流程在50°C下，使化合物(II ) (50. 0g，0. 164摩尔)，水(58g)和乙醇(104g)的溶液 在氢气氛下(8bar)用5% Pd/C(l. 3g)处理18h。将反应混合物冷却到30°C，过滤，滤器用 水(10. 5g)和乙醇(19. 5g)的混合物洗涤。加入二苯甲酰基-L-酒石酸一水合物(61. 6g， 0. 164摩尔)。该混合物在28°C下搅拌2h，冷却到18°C，再搅拌2h。过滤，用水(26. 3g)和 乙醇(48. 8g)的混合物洗涤，干燥得到化合物(III) 二苯甲酰基-L-酒石酸盐，为白色固体 (31. 7g，产率 36% )。
权利要求
一种制备式(Ⅲ)化合物的非对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的方法该方法包含以下步骤(a)将式(Ⅱ)化合物与对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸或其一水合物混合，以形成非对映异构的盐和(b)使所述盐结晶。FPA00001162551900011.tif,FPA00001162551900012.tif
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂选自脂族醇；腈；极性醚；脂族酯； 极性非质子传递溶剂；水及其混合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是水和脂族醇的混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是水和甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇的混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是水和乙醇的混合物。
6.式(III)化合物的单-二苯甲酰基-L-酒石酸盐，
7.式(III)化合物的二苯甲酰基-L-酒石酸盐在制备{lS-[la，2a，3 3 (1S*,2R*), 5 3]}-3-(7-{[2-(3，4_ 二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-l，2，3-三唑并[4， 5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇中的用途，(III)
全文摘要
本发明涉及一种制备式(Ⅲ)化合物的非对映异构纯的二苯甲酰基-L-酒石酸盐的方法，及所述方法的产物。
文档编号C07D317/44GK101861310SQ200880116249
公开日2010年10月13日 申请日期2008年11月14日 优先权日2007年11月15日
发明者L·迪克里, M·H·博林, M·芒努松, R·奥夫登布拉滕, U·林布拉德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司