专利名称：一种佐米曲普坦的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学和药物化学领域，特别是涉及一种佐米曲普坦的制备方法。
背景技术：
佐米曲普坦(zolmitriptan)，化学名(S) _4_[3_[2_ ( 二甲胺基)乙基]_1H_ 口弓
哚-5-基]甲基-2-噁唑烷酮，结构式如下
H 佐米曲普坦是一种选择性很高的强效5-HTIB/ID受体激动剂，其用于治疗偏头 痛，不仅能够迅速的缓解头痛，还能缓解畏光、惧声、恶心等并发症。对佐米曲普坦的合成进 行研究具有重要意义。 现有技术中佐米曲普坦主要通过如下路线来制备
<formula>formula see original document page 3</formula> 上述路线存在以下不足 1、生产过程中，使用了剧毒的光气，增加生产的危险性； 2、在苯胺的还原步骤中采用氯化亚锡或硫酸钠为还原剂，前者不易过滤，对环境 污染大；后者还原效果差，需要耗费大量的时间且反应不完全；
3、总体摩尔收率低，特别是最后一步的fisher-吲哚反应，摩尔收率低下(仅 10_20%左右)，导致佐米曲普坦的成本居高不下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种佐米曲普坦的制备
方法以增加摩尔收率。 为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案
—种佐米曲普坦的制备方法，其包括如下步骤 (1) 、 (S)-4_(4-氨基苄基)_2-噁唑烷酮依次经重氮化反应、还原和水解反应得到 含(S) -4- (4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮的混合液； (2)、使步骤(1)所得混合液中的(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮与二甲胺基 丁縮醛发生fisher-喷哚反应生成所述的佐米曲普坦，步骤(2)中，维持所述的fisher-口引 哚反应在pH 3 5的条件下进行。 在本发明的一个优选方案中，维持所述的fisher-喷哚反应在pH 3 4的条件下
进行使fisher-吲哚反应温度在90 IO(TC之间，反应时间为1 6小时。 根据本发明的一个方面，该方法还包括对步骤(2)所得佐米曲普坦进行重结晶的
步骤，所述重结晶采用乙酸乙酯与异丙醇的混合溶剂，其中，乙酸乙酯与异丙醇的体积比为
5 : i io : i，优选7 : i。步骤(i)中所发生的化学反应如下 其中还原反应的还原剂可以是焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水硫酸钠和氯化亚锡 中的一种，但优选为焦亚硫酸钠或焦亚硫酸氢钠，最优选焦亚硫酸钠；还原反应优选在pH 8 10、温度30 60。C下进行，反应时间一般在1 6h之间。 本发明中的原料物质(S) -4- (4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮可以直接从市场上购 买得到或者通过本领域的常规手段合成，但优选按如下方法制备，即首先使(S)-2-氨 基-3-(4-硝基苯基)丙醇与三光气反应生成(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮，然后还 原所述(S) -4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮即得。 其中，所述(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇优选由L-4-硝基苯丙氨酸甲酯盐 酸盐在硼氢化钾或硼氢化钾还原剂以及水溶剂存在下，于温度30 6(TC下发生还原反应 得到。 其中，(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇与三光气反应的一种具代表性的过程 为将碱溶解到水中，冷却，加入甲苯，然后加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，加入 三光气的甲苯溶液，于10 3(TC下保温反应1 3小时，过滤，用水洗滤饼，然后将滤饼投 入水中，于温度50 55t:下保温反应1 2小时，过滤，即得(S)-4-(4-硝基节基)_2_噁 唑烷酮。 由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点
本发明的制备方法与现有技术相比，摩尔收率可达55%，降低佐米曲普坦的生产 成本，更适于工业化生产。
具体实施例方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并 不限于该实施例。
—种佐米曲普坦的制备方法，包括如下步骤 (1)、硝化反应5L三口瓶中，将浓硫酸(95% 98% ) 1450ml加入到325ml水中 配成80%硫酸溶液，在30°C以下，搅拌下分批加入1KG (6. 06mol) L-苯丙氨酸，加毕，搅拌升 温至全溶(约30°C )，冰盐浴冷却至(TC ，缓慢滴加浓硝酸420g，控温5°C ，滴毕，于5t:下搅 拌2h，20。C 30。C下搅拌2h，40。C 50。C下搅拌2h，冷却至室温，将反应液倒入10L冰水 中，搅拌，在2(TC以下，用25%氨水约4. 2L调pH 6. 3，冷却至0°C ，保持lh，过滤，滤饼悬浮 于10L开水中，沸腾搅拌20min，冷却至0t:，保持lh，过滤，用5L甲醇回流30min，冷却，冷 冻至(TC以下，抽滤，得类白色固体O. 876kg即为L-4-硝基苯丙氨酸，mp :23(TC 240°C，摩 尔收率约70%。 (2)、酯化反应取无水甲醇15L和步骤(1)所得L-4-硝基苯丙氨酸1.4kgg，加入 三口瓶中，在15 25t:下滴加二氯亚砜735ml ，升温回流约3h，冷却过滤，滤液减压浓縮，冷 却析晶，得白色固体，为卜4-硝基苯丙氨酸甲酯盐酸盐，计算摩尔收率约87%。
(3)、还原反应取640g L-4-硝基苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于6. 4L水中，冰盐浴冷 却到0°C ，控温在0 l(TC ，滴加硼氢化钠371. 52g的水溶液5. 12L，滴毕，室温搅拌15min， 升温到45 5(TC反应3h， TLC监控，反应完毕后冷却到3(TC，过滤，滤饼用0. 32L水洗涤， 滤饼再次加入1.92L水中，加热到45t:，保温30min，冷却到30°C ，过滤，滤饼再次用0. 64L 水洗涤，得浅黄色固体，为(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，计算摩尔收率约85%。
(4)、环合反应将碳酸钾1. 05kg溶入8. 5L水，冷却到10 15°C ，加入甲苯5. 5L， 加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇1.0kg，控温到10 15t:，加入三光气的甲苯溶液 (0. 59kg/3L甲苯)，升温至20 25°C ，保温反应2h， TLC监测反应完全，过滤，用3L水洗滤 饼，再把化合物溶入10L水中，50 55t:保温反应lh，过滤，3L水洗滤饼，得(S)-4-(4-硝 基节基)-2-噁唑烷酮，计算摩尔收率90% 95%。 (5)、还原反应将(S)-4-(4-硝基节基)-2-噁唑烷酮2. 3kg，碳粉0.6218kg，甲 醇8. 75L，以及三氯化铁0. 105kg加入三口瓶中，回流反应10min，滴加水合肼2. 746kg，TLC 监测，反应2h， TLC监测反应完毕，过滤用2. 054L热甲醇洗滤饼，滤液旋干，冷却，搅拌得 (S) -4- (4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，计算摩尔收率95 % 。 (6)、重氮化反应将720ml浓盐酸加入至2100ml的水中，加入525g化合物 (S) -4- (4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，搅拌，冷却到(TC ，在(TC滴加预先冷却的亚硝酸钠的水 溶液(亚硝酸钠192g溶于420ml水中)，滴加完毕继续于Ot:搅拌0. 5 lh。
(7)、还原、水解反应取84g氢氧化钠溶解于2100ml的水中，然后加入798g焦亚 硫酸钠，搅拌，待溶解后，冷却到2°C ，将重氮盐溶解液在2 5t:下强烈搅拌，缓慢滴加到冷 却的焦亚硫酸钠溶液中，混合物于5t:下搅拌30min，25t:下搅拌45min，加热到6(TC，然后 加入270ml浓盐酸，继续反应5h，最后加入4200ml水稀释混合液。
(8) 、 fisher-吲哚反应向步骤(7)得到的混合液中加入氨水以调节pH在3 4 之间，升温回流反应30min，然后加入二甲胺基丁縮醛525g，升温到98°C ，回流反应5h，在反 应的过程中，每间隔30min，测定一次pH。必要时进行调节，以保证pH始终处于3 4之 间。TLC监测反应完毕后，停止反应，冷却到室温得产物溶液。使用ION氢氧化钠调节产物 溶液的pH于7 7. 5之间，用乙酸乙酯4500ml * 2萃取水层，其中水层用ION氢氧化钠调 pH于10 ll之间，加入乙酸乙酯4500ml，55。C保温反应30min，静置，分出有机层，水层继 续用乙酸乙酯4500ml萃取，合并有机层，乙酸乙酯层用活性炭525g，于4(TC下脱色lh，蒸干 大部分溶剂，冷却到5t:，过滤，烘干得佐米曲普坦粗品。最后，用乙酸乙酯/异丙醇(体积 比7 : 1)2700ml重结晶，加20X丙酮水溶液810ml洗涤，搅拌4h，得佐米曲普坦产品，测纯 度为99. 5 % ，计算摩尔收率55 % 。 以上对本发明做了详尽的描述，但本发明不限于上述的实施例。凡根据本发明的 精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
权利要求
一种佐米曲普坦的制备方法，包括如下步骤(1)、(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮依次经重氮化反应、还原和水解反应得到含(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮的混合液；(2)、使步骤(1)所得混合液中的(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮与二甲胺基丁缩醛发生fisher-吲哚反应生成所述的佐米曲普坦，其特征在于步骤(2)中，维持所述的fisher-吲哚反应在pH 3～5的条件下进行。
2. 根据权利要求l所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于维持所述的 fisher-吲哚反应在pH 3 4的条件下进行。
3. 根据权利要求1或2所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于使fisher-吲哚 反应在90 IO(TC下进行1 6小时。
4. 根据权利要求1或2所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于该方法还包括对 步骤(2)所得佐米曲普坦进行重结晶的步骤，所述重结晶采用乙酸乙酯与异丙醇的混合溶 剂，其中，乙酸乙酯与异丙醇的体积比为5 10 : 1。
5. 根据权利要求1或2所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述 的还原反应以焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠为还原剂。
6. 根据权利要求5所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于所述的还原反应在pH 8 10的条件下进行。
7. 根据权利要求l所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于所述的(S)-4-(4-氨 基苄基)-2-噁唑烷酮通过如下方法制备首先使(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇与三 光气发生环合反应生成(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮，然后还原所述(S)-4-(4-硝基 节基)-2-噁唑烷酮即得。
8. 根据权利要求7所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于所述(S)-2-氨 基-3-(4-硝基苯基)丙醇由L-4-硝基苯丙氨酸甲酯盐酸盐在硼氢化钾或硼氢化钾还原剂 以及水溶剂存在下，于温度30 6(TC下发生还原反应得到。
9. 根据权利要求7所述的佐米曲普坦的制备方法，其特征在于(S)-2-氨基-3-(4-硝 基苯基)丙醇与三光气的环合反应的具体过程为将碱溶解到水中，冷却，加入甲苯，然后 加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，加入三光气的甲苯溶液，于10 3(TC下保温反 应1 3小时，过滤，用水洗滤饼，然后将滤饼投入水中，于温度50 55t:下保温反应1 2小时，过滤，即得(S) -4- (4-硝基节基)-2-噁唑烷酮。
全文摘要
本发明涉及一种佐米曲普坦的制备方法，其包括如下步骤(1)(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮依次经重氮化反应、还原和水解反应得到含(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮的混合液；(2)使步骤(1)所得混合液中的(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮与二甲胺基丁缩醛发生fisher-吲哚反应生成所述的佐米曲普坦，步骤(2)中，维持所述的fisher-吲哚反应在pH 3～5的条件下进行。本发明的制备方法与现有技术相比，摩尔收率可提高到55％，佐米曲普坦的生产成本低，更适于工业化生产。
文档编号C07D413/00GK101693710SQ20091019733
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月19日 优先权日2009年10月19日
发明者宋桃菊, 李明蓉, 许伟, 郑丽玲 申请人:苏州市立德化学有限公司;