专利名称：一种制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备高纯度1-(2-甲氧基苯氧基)_2，3-环氧丙烷(本发明中称 为愈创木酚缩水甘油醚)的方法。
背景技术：
愈创木酚缩水甘油醚作为雷诺嗪及莫普洛尔的中间体被广泛应用，其结构式如 下 该产品主要是通过愈创木酚和环氧氯丙烷在碱的存在下缩合而成，反应式如下 实际反应中是经过两步反应；环氧氯丙烷先开环和愈创木酚缩合，然后再在碱的 作用下脱去一个氯化氢形成环氧环。在专利GB2216520中报道，环氧氯丙烷和愈创木酚反应完毕后先用二氯甲烷稀 释，再提取，先蒸馏得到粗品，然后在高真空下分馏得到产品。采用该方法，需要消耗大量二 氯甲烷，对环境影响很大，而且提纯过程中采用高温下减压分馏，对设备要求苛刻。在W02008047388中描述，反应过程中采用甲苯作为溶剂，环氧氯丙烷和愈创木酚 反应，反应完毕后用甲苯提取再用水洗涤，然后在130 150°C (3bar)情况下蒸馏得到产 物。这个方法中同样涉及溶剂量大的问题，而且由于产物密度比水大，用甲苯做溶剂在提取 的过程中容易乳化。该专利中也没有提到纯化方法，得到的产品纯度只有96%左右。目前公开的其它文献中除了高温下减压蒸馏外都没有提到其他的精制方法。而且 高温下产物易发生聚合，采用这种方法，产物的纯度很难提高，而且收率也比较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产品纯度高、有利于工业化、低成本愈创木酚缩水甘 油醚的制备方法。为了得到高纯度的产品，该产品的合成过程中有几个关键点(1)原料在反应过 程中需要加入碱，为了控制碱在产品中的残留，选用的碱应该要和产物很好的分离。(2)反 应完毕后，未反应完毕的原料以及反应过程中形成的杂质应该要和产品很好的分离。
为了控制产品的成本，首先应该尽量选取廉价的物料，其次在生产设备上的投入 应该要得到很好的控制，工艺应该方便操作，未反应完的原料要能回收，溶剂尽量不要使用。综合以上两个方面，反应中用到的碱选用无机碱类在这方面有比较明显的优势； 反应中使用无机碱类，使用两相反应，可以有效控制碱类物质在产品中的残留；由于两个原 料以及反应过程中形成的主要杂质在室温下都是液体，而产物在室温下为固体，因此采用 结晶的方式对提高产品的纯度有非常好的效果；反应中直接采用环氧氯丙烷作为溶剂，反 应完毕后溶剂可以直接回收套用，对环境污染小，成本也低。根据以上，本发明中涉及的愈创木酚缩水甘油醚制备方法按如下步骤进行(1)将愈创木酚溶解于过量的环氧氯丙烷中。然后在无机碱的水溶液和相转移 催化剂的作用下进行缩合反应，反应结束后，分去水层，通过减压蒸馏回收过量的环氧氯丙 烷。继续浓缩收集148 153°C /1. 33KPa的馏分得到愈创木酚缩水甘油醚粗品。(2)将步骤(1)得到的粗品用有机溶剂重结晶得到高纯度的愈创木酚缩水甘油 醚。在步骤(1)中，环氧氯丙烷的量可以选择为愈创木酚的1 8个当量，优选为2 5个当量。无机碱可以选择碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠和氢氧化 钾。碱的水溶液浓度可以选择10% 50%。相转移催化剂可以选择四丁基溴化铵、苄基三 乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵等。反应温度为20°C 80°C，其中优选温度为 30 60°C。反应时间为1 10小时，优选范围为2 5小时。在步骤(2)中，有机溶剂类可以选择醇类、酯类和醚类，其中优选低级醇类。更为 优选的是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇等Cl C4低级醇类溶剂。结晶的溶剂量为1 10ml/g (愈创木酚缩水甘油醚粗品)，其中优选2 5ml/g (愈创木酚缩水甘油醚粗品)。结 晶可以自然搅拌析晶也可以加晶种诱导析晶，为了控制结晶速度保证产品的纯度，优选加 晶种诱导析晶。本方法收率高，质量好，操作方便，对设备要求低，是一种非常适合工业化生产的 制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚的方法。
具体实施例方式以下事实方案可以有助于理解本发明，但本发明的保护范围不限于此。实施例1 制备愈创木酚缩水甘油醚粗品愈创木酚44. 4g投入250ml反应瓶中，然后加入环氧氯丙烷99. 8g，四丁基溴化铵 1. 16g，搅拌。滴加25%的氢氧化钠溶液64g，滴毕，控制温度50 55°C反应2小时。反应 完毕后，用水洗涤一次，然后分层，有机相减压回收过量的环氧氯丙烷。回收完毕后，升温继 续蒸馏，收集148 153°C /1. 33KPa的馏分得无色透明液体45. lg，收率70%，纯度98% (GC测定)实施例2 制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚30g愈创木酚缩水甘油醚粗品加入90ml乙醇中，加热至40°C，搅拌至溶液溶清。过滤，滤液缓慢降温至20°C，加入晶种，保持温度在18 20°C下搅拌析晶2小时，然后将温度 缓慢降至O 5°C搅拌1小时，过滤。滤饼25°C真空干燥12小时得白色固体25. 5g，收率85%，纯度99. 8% (GC 测定)。
实施例3 制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚30g愈创木酚缩水甘油醚粗品加入90ml甲醇中，加热至40°C，搅拌至溶液溶清。过 滤，滤液缓慢降温至14°C，加入晶种后于14 16°C下搅拌析晶2小时，然后将温度缓慢降 至0 5°C搅拌1小时，过滤，滤饼25°C真空干燥12小时得白色固体24g，收率80%，纯度 99. 6% (GC 测定)。实施例4 制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚 30g愈创木酚缩水甘油醚粗品加入120ml异丙醇中，加热至50°C，搅拌至溶液溶 清。过滤，滤液缓慢降温至20°C，加入晶种后于15 20°C下搅拌析晶2小时，然后将温度缓 慢降至0 5°C搅拌1小时，过滤，滤饼25°C真空干燥12小时得白色固体26. 4g，收率88%， 纯度99. 5% (GC测定)。实施例5 制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚30g愈创木酚缩水甘油醚粗品加入120ml正丙醇中，加热至50°C，搅拌至溶液溶 清。过滤，滤液缓慢降温至20°C，加入晶种后于15 20°C下搅拌析晶2小时，然后将温度缓 慢降至0 50C搅拌1小时，过滤，滤饼25°C真空干燥12小时得白色固体26. 1 g，收率87 %， 纯度99. 7% (GC测定)。
权利要求
一种制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚的方法，所述的方法为愈创木酚和环氧氯丙烷在无机碱的水溶液和相转移催化剂的作用下缩合，反应结束后减压蒸馏得到愈创木酚缩水甘油醚粗品，将该粗品用低级醇类溶剂重结晶得到高纯度的愈创木酚缩水甘油醚。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于碱为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸 钠水溶液；优选氢氧化钠和氢氧化钾。
3.如权利要求2所述的方法，碱的水溶液浓度可以选择10% 50%。
4.如权利要求1所述的方法，相转移催化剂可以选择四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化 铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵等。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、 丁醇。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于结晶的溶剂量为1 10ml/g(愈创木酚缩水 甘油醚粗品)，其中优选2 5ml/g(愈创木酚缩水甘油醚粗品)。
全文摘要
本发明公开了一种制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚的方法，即愈创木酚和环氧氯丙烷在碱的作用下缩合，反应结束后减压蒸馏得到愈创木酚缩水甘油醚粗品。将该粗品用C1～C4低级醇类溶剂重结晶得到纯度(GC)高于99.5％的愈创木酚缩水甘油醚。本方法收率高，质量好，操作方便，对设备要求低，是一种非常适合工业化生产的制备高纯度愈创木酚缩水甘油醚的方法。
文档编号C07D301/28GK101838249SQ20101014410
公开日2010年9月22日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者王磊, 王鹏, 甘立新 申请人:浙江华海药业股份有限公司