专利名称：二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法。属医药化工技术领域。
背景技术：
二氨甲基环丁烷草酸盐可作为合成钼类抗肿瘤药物洛钼的中间体。洛钼的抗癌活 性强，毒性较小，溶解度好，在水中稳定，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血 病的治疗。目前其制备大多是以丙烯腈或1，2_ 二氰基环丁烷为原料合成，中间产物均为反 式_ 二氨甲基环丁烷。而反式_ 二氨甲基环丁烷性能不稳定，直接影响后期洛钼合成的反 应速度、产品的产率和纯度，导致反应不够完全，产品收率及纯度受限。且反式-二氨甲基 环丁烷为液态，在贮存和运输上存在很多不便之处。目前未见文献报道有关二氨甲基环丁 烷草酸盐的合成技术及工艺。
发明内容
本发明的目的是提供二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法。本发明二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，包括如下步骤1)将丙烯腈置于高压釜中，加入催化剂及阻聚剂进行二聚反应，加压反应6-9小 时，得深红色液体，即顺式_ 二腈基环丁烷及反式_ 二腈基环丁烷的混合液；2)将上步骤中所得深红色液体在140-180°C、常压条件下进行蒸馏及精馏，顺反 转化后得反式_ 二腈基环丁烷；3)上步骤所得反式_ 二腈基环丁烷内，以活性镍为催化剂，通入氨气和氢气还原 反应15-25小时，得浅黄色液体，即反式_ 二氨甲基环丁烷；4)向上步骤所得浅黄色液体中加入无水草酸，搅拌反应析出的固体即二氨甲基环 丁烷草酸盐粗品；5)将上步骤所得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品进行醇纯化处理，冷却结晶、过滤干 燥即得产品二氨甲基环丁烷草酸盐。本发明还可通过以下技术方案进一步实现所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中所述催化剂为氯化 铁，所述阻聚剂为对甲氧基苯酚。所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中二聚反应是在 200-235°C，向釜内氮气加压至17bar条件下进行。所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，所得顺式-二腈基环丁烷与反 式-二腈基环丁烷比例为4 6。所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(2)中先在170-180°C、常 压条件下进行蒸馏，收集蒸馏液，然后降温至140-160°C继续精馏。所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(3)中先向反式-二腈基环 丁烷内通入氨气，温度升至70-85°C，再向釜内氢气加压至20bar进行还原反应。
所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(4)中二氨甲基环丁烷草 酸盐粗品是在加入无机草酸后，在65-80°C温度，常压下搅拌反应3-5h析出的。所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，步骤(5)中所述醇纯化处理是 用体积比为5 2的甲醇和纯化水在60-80°C将二氨甲基环丁烷草酸盐粗品溶解，至完全溶 解后，在4-6°C冷却结晶6小时以上。所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其中，所得二氨甲基环丁烷草酸盐晶 体中草酸盐含量大于等于96%，收率大于70%。本发明方法中，首先以丙烯腈为原料进行二聚反应，反应式为
权利要求
1.二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤1)将丙烯腈置于高压釜中，加入催化剂及阻聚剂进行二聚反应，加压反应6-9小时，得 深红色液体，即顺式-二腈基环丁烷及反式-二腈基环丁烷的混合液；2)将上步骤中所得深红色液体在140-180°C、常压条件下进行蒸馏及精馏，顺反转化 后得反式-二腈基环丁烷；3)上步骤所得反式-二腈基环丁烷内，以活性镍为催化剂，通入氨气和氢气还原反应 15-25小时，得浅黄色液体，即反式-二氨甲基环丁烷；4)向上步骤所得浅黄色液体中加入无水草酸，搅拌反应析出的固体即二氨甲基环丁烷 草酸盐粗品；5)将上步骤所得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品进行醇纯化处理，冷却结晶、过滤干燥即 得产品二氨甲基环丁烷草酸盐。
2.根据权利要求1所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述催化剂为氯化铁，所述阻聚剂为对甲氧基苯酚。
3.根据权利要求2所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)中二聚反应是在200-235°C，向釜内氮气加压至17bar条件下进行。
4.根据权利要求3所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于所得顺式-二腈基环丁烷与反式-二腈基环丁烷比例为4 6。
5.根据权利要求1所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于步骤( 中先在170-180°C、常压条件下进行蒸馏，收集蒸馏液，然后降温至140-160°C 继续精馏。
6.根据权利要求1所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于步骤(3)中先向反式-二腈基环丁烷内通入氨气，温度升至70-85°C，再向釜内氢气加 压至20bar进行还原反应。
7.根据权利要求1所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于步骤中二氨甲基环丁烷草酸盐粗品是在加入无机草酸后，在65-80°C温度，常压下 搅拌反应3- 析出的。
8.根据权利要求1所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于步骤(5)中所述醇纯化处理是用体积比为5 2的甲醇和纯化水在60-80°C将二氨甲 基环丁烷草酸盐粗品溶解，至完全溶解后，在4-6°C冷却结晶6小时以上。
9.根据权利要求1-8所述的二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，其特征在于所得二氨甲基环丁烷草酸盐晶体中草酸盐含量大于等于96%，收率大于70%。
全文摘要
本发明涉及二氨甲基环丁烷草酸盐的制备方法，以丙烯腈为原料，经过二聚合，产生的顺式和反式-二腈基环丁烷混合物进行蒸馏分离，然后还原转化成反式二腈基环丁烷，然后以活性镍作为催化剂，通入氨气并以氢气加压反应得反式-二氨甲基环丁烷，再加入草酸得二氨甲基环丁烷草酸盐粗品，最后经醇纯化处理得二氨甲基环丁烷草酸盐成品。本发明方法原料易得，操作易控制，所得产品作为中间体参与洛铂产物的合成，所得洛铂性质更稳定，更适宜工业化生产。
文档编号C07C51/41GK102093226SQ20101055623
公开日2011年6月15日 申请日期2010年11月24日 优先权日2010年11月24日
发明者周黎亚, 彭雯, 窦啟玲, 钟洪生 申请人:贵州益佰制药股份有限公司