专利名称：β磷酸甘油的合成方法
技术领域：
本发明一般涉及一种β磷酸甘油及其盐(例如，甘油2-磷酸二钠盐水合物)的合成方法。特别是，所述方法提供了一种高纯度β磷酸甘油(被产品的α异构体少量污染)的合成方法。
背景技术：
化学品磷酸甘油(也称为甘油磷酸酯)具有各种生理和治疗作用，这使得其对制药业很有价值。事实上，据估计，消费者对磷酸甘油的需求，特别是甘油2-磷酸二钠盐水合物(BGP)在2007年和2010年之间预计将增加两倍，当前的需求超过该产品的工业供给能力。现有技术中BGP的制备方法不能满足这种产品的高需求，主要由于该产品一般形成为异构体化合物(含有α和β异构体)和无机盐杂质(一般为磷酸盐和氯化物)的混合物。如果买方要求纯β异构体，他们被迫分离该异构体，这是高度劳动密集的，由于对重复纯化的需要。重复纯化可导致高达50%的产品损失。此外，除去无机杂质，尤其是磷，同样是困难的。实现高纯度BGP的产品纯化，一般是通过重复结晶达到的，并导致产品的进一步损失以及最终买方的较高成本。鉴于目前的局限性，需要有一种高纯度BGP的高效合成方法。发明_既述本发明提供一种从相应的甘油或保护的甘油化合物中制备高纯度β磷酸甘油的方法。一方面，本发明包括一种包含式(VI)的化合物的制备方法。所述方法根据以下反应方案包括(a)使包含式(I)的化合物与包含Rp的保护剂接触以形成包含式(II)的化合物；(b)在质子受体存在下，使所述包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；(c)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ ;(d)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及(e)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式 (VI)的化合物
权利要求
1. 一种包含式(VI)的化合物的制备方法，所述方法根据以下反应方案包括(a)使包含式(I)的化合物与包含Rp的保护剂接触以形成包含式(II)的化合物；(b)在质子受体存在下，使所述包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；(c)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ;(d)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及(e)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式(VI)的化合物
2.如权利要求1所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物(I)与所述保护剂的摩尔比为约1 2 至约1 3，并且所述步骤A的反应在有机溶剂存在下、在约-10°C至约5°C的温度下进行。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(II)的化合物的α异构体的量为所述包含式(II)的化合物的量的小于约5重量％。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述磷酸化剂选自由由0= P(Z) (X)2和P (Z)n组成的组，其中Z是卤素；X独立地选自由Z和{-} OR组成的组；R选自由烃基或取代烃基组成的组；以及变量η是3至5的整数。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述磷酸化剂是三氯氧磷；并且所述步骤B的质子受体选自由烷基胺碱、取代吡啶和无机碱组成的组。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物(II)与所述磷酸化剂的摩尔比为约 1 1至约1 1.1，并且所述步骤B的反应在不超过约0 □的温度下进行。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤B的反应混合物在反应完成之后和在步骤C中添加水之前加热到约15°C至约30 □的温度。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述步骤C的反应混合物的水的量包含至少约20重量％，并且所述反应在约20°C至约35°C的温度下进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述水的添加导致有机相和水相的形成，使得第一分配步骤进行，所述有机相含有包含式(IV)的化合物并且所述水相包含HZ，接着从所述反应混合物中除去所述水相。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述第一分配步骤和水相的除去重复，直至所述反应混合物的PH大于约5。
12.如权利要求11所述的方法，进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤，所述包含式 (IV)的化合物存在于所述极性烃溶剂中，并且至少一种有机副产物存在于所述非极性烃溶剂中，接着从所述反应混合物中除去所述非极性烃溶剂相。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述有机反应副产物含有包含式(I)的三重保护化合物。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述非极性烃溶剂选自由庚烷、戊烷、己烷、辛烷和环戊烷组成的组；并且所述极性烃溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙腈组成的组。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤D的质子受体选自由金属氢氧化物、金属碳酸氢盐和金属碳酸盐组成的组。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤D的质子受体以这样的量添加到所述反应混合物中，该量使得所述反应混合物的PH大于约11。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤D的质子受体包含浓度为约40%至约 60%的氢氧化钠，并且所述反应在约60 □至约80 □的温度下进行。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述脱保护反应包括通过选自由水解和氢解组成的组的方法从所述包含式(V)的化合物中除去Rp基团。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物通过下列方式从所述反应混合物中分离添加包含在醇中的约5%至约15%水的溶剂，接着所述反应混合物过滤。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组，所述化合物(I)与所述保护剂的摩尔比为约1 2至约1 3，所述步骤A的反应是在约-10°c 至约5°C的温度下进行；所述步骤B的质子受体选自由烷基胺碱、取代吡啶和无机碱组成的组；所述化合物(II)与所述磷酸化剂的摩尔比为约1 1至约1 1.1，所述步骤B的反应是在不超过约0 口的温度下进行；所述步骤B的反应混合物在反应完成之后和在步骤C中添加水之前加热到约15°C至约30°C ；所述步骤C的反应混合物的水的量包含至少约20重量％，所述反应是在约20°C至约35°C的温度下进行；所述步骤D的质子受体是以这样的量添加到所述反应混合物中，该量使得所述反应混合物的PH大于约11，所述反应是在约60°C 至约80°C的温度下进行；以及所述步骤E包括选自由水解和氢解组成的组的方法。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述水的添加导致有机相和水相的形成，使得第一分配步骤进行，所述有机相含有包含式(IV)的化合物并且所述水相包含HZ，接着从所述反应混合物中除去所述水相。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述第一分配步骤和水相的除去重复，直至所述反应混合物的PH大于约5。
23.如权利要求22所述的方法，进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤，所述包含式 (IV)的化合物存在于所述极性烃溶剂中，并且至少一种有机副产物存在于所述非极性烃溶剂中，接着从所述反应混合物中除去所述非极性烃溶剂相。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述有机反应副产物含有包含式(I)的三重保护化合物。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述非极性烃溶剂选自由庚烷、戊烷、己烷、辛烷和环戊烷组成的组；并且所述极性烃溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙腈组成的组。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、 菜酰基和乙酰基组成的组；所述步骤B的质子受体是三乙胺；所述磷酸化剂是三氯氧磷，Z 是氯化物，以及所述步骤D的质子受体是氢氧化钠。
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述步骤A中添加的有机溶剂是叔丁基甲醚；所述步骤C的第二分配步骤的非极性烃溶剂是庚烷，以及所述步骤C的第二分配步骤的极性烃溶剂是甲醇。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基和苄氧基组成的组。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组；所述步骤B的质子受体是三乙胺；所述磷酸化剂是三氯氧磷，Z是氯化物，以及所述步骤D的质子受体是氢氧化钠。
30.如权利要求四所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、 菜酰基和乙酰基组成的组。
31.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的产量为至少约40%。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的β异构体的量为所述包含式(VI)的化合物的量的大于约99重量％。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的α异构体的量为所述包含式(VI)的化合物的量的小于约1重量％。
34.一种包含式(VI)的化合物的制备方法，所述方法根据以下反应方案包括(a)在质子受体存在下，使包含式(II)的化合物与包含Z的磷酸化剂接触以形成包含式(III)的化合物；(b)使所述包含式(III)的化合物与水接触以形成包含式(IV)的化合物和HZ;(c)使所述包含式(IV)的化合物与包含至少一种金属离子(M)的质子受体接触以形成包含式(V)的化合物；以及(d)使所述包含式(V)的化合物脱保护以形成包含式(VI)的化合物
35.如权利要求34所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述磷酸化剂选自由由0= P(Z) (X)2和P(Z)1^i 成的组，其中ζ是卤素；X独立地选自由Z和{-} OR组成的组；R选自由烃基或取代烃基组成的组；以及变量η是3至5的整数。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述磷酸化剂是三氯氧磷；并且所述步骤B的质子受体选自由烷基胺碱、取代吡啶和无机碱组成的组。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述化合物(II)与所述磷酸化剂的摩尔比为约 1 1至约1 1.1，并且所述步骤B的反应有机溶剂存在下、在不超过约0 □的温度下进行。
39.如权利要求34所述的方法，其中所述步骤B的反应混合物在反应完成之后和在步骤C中添加水之前加热到约15°C至约30 □的温度。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述步骤C的反应混合物的水的量包含至少约20 重量％，并且所述反应在约20°C至约35°C的温度下进行。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述水的添加导致有机相和水相的形成，使得第一分配步骤进行，所述有机相含有包含式(IV)的化合物并且所述水相包含HZ，接着从所述反应混合物中除去所述水相。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述第一分配步骤和水相的除去重复，直至所述反应混合物的PH大于约5。
43.如权利要求42所述的方法，进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤，所述包含式 (IV)的化合物存在于所述极性烃溶剂中，并且至少一种有机副产物存在于所述非极性烃溶剂中，接着从所述反应混合物中除去所述非极性烃溶剂相。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述有机反应副产物含有包含式(I)的三重保护化合物。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述非极性烃溶剂选自由庚烷、戊烷、己烷、辛烷和环戊烷组成的组；并且所述极性烃溶剂是选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙腈组成的组。
46.如权利要求34所述的方法，其中所述步骤D的质子受体选自由金属氢氧化物、金属碳酸氢盐和金属碳酸盐组成的组。
47.如权利要求34所述的方法，其中所述步骤D的质子受体以这样的量添加到所述反应混合物中，该量使得所述反应混合物的PH大于约11。
48.如权利要求34所述的方法，其中所述步骤D的质子受体包含浓度为约40%至约 60%的氢氧化钠，并且所述反应在约60 □至约80 □的温度下进行。
49.如权利要求34所述的方法，其中所述脱保护反应包括通过选自由水解和氢解组成的组的方法从所述包含式(V)的化合物中除去Rp基团。
50.如权利要求34所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组；所述步骤B的质子受体选自由烷基胺碱、取代吡啶和无机碱组成的组；所述化合物(II)与所述磷酸化剂的摩尔比为约1 1至约1 1.1，所述步骤B的反应是在不超过约0 □的温度下进行；所述步骤B的反应混合物在反应完成之后和在步骤C中添加水之前加热到约15°C 至约30°C;所述步骤C的反应混合物的水的量包含至少约20重量％，所述反应是在约20°C 至约35°C的温度下进行；所述步骤D的质子受体是以这样的量添加到所述反应混合物中， 该量使得所述反应混合物的PH大于约11，所述反应是在约60°C至约80°C的温度下进行； 以及所述步骤E包括选自由水解和氢解组成的组的方法。
51.如权利要求50所述的方法，进一步包括当反应完成时，通过向步骤C的反应混合物中添加有机溶剂来进行第一分配步骤，以形成有机相和水相，所述有机相含有包含式(IV) 的化合物并且所述水相包含HZ，接着从所述反应混合物中除去所述水相。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述第一分配步骤和水相的除去重复，直至所述反应混合物的PH大于约5。
53.如权利要求M所述的方法，进一步包括通过添加非极性烃溶剂和与水混溶的极性烃溶剂，将步骤C的反应混合物第二分配到两种不混溶的有机相中的步骤，所述包含式 (IV)的化合物存在于所述极性烃溶剂中，并且至少一种有机副产物存在于所述非极性烃溶剂中，接着从所述反应混合物中除去所述非极性烃溶剂相。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述非极性烃溶剂是选自由庚烷、戊烷、己烷、辛烷和环戊烷组成的组；并且所述极性烃溶剂是选自由甲醇、乙醇、丙醇和乙腈组成的组。
55.如权利要求M所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、 菜酰基和乙酰基组成的组；所述步骤B的质子受体是三乙胺；所述磷酸化剂是三氯氧磷，Z 是氯化物，以及所述步骤D的质子受体是氢氧化钠。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述步骤B中添加的有机溶剂是叔丁基甲醚；所述步骤C的第二分配步骤的非极性烃溶剂是庚烷，以及所述步骤C的第二分配步骤的极性烃溶剂是甲醇。
57.如权利要求34所述的方法，其中所述Rp选自由酰基、苄基和取代苄基组成的组；所述步骤B的质子受体是三乙胺；所述磷酸化剂是三氯氧磷，Z是氯化物，以及所述步骤D的质子受体是氢氧化钠。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述Rp选自由特戊酰基、苄基、苄氧基、金刚酰基、 菜酰基和乙酰基组成的组。
59.如权利要求34所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的产量为至少约40%。
60.如权利要求34所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的β异构体的量为所述包含式(VI)的化合物的量的大于约99重量。
61.如权利要求34所述的方法，其中所述包含式(VI)的化合物的α异构体的量为所述包含式(VI)的化合物的量的小于约1重量％。
全文摘要
本发明提供β磷酸甘油及其盐的制备方法。特别是，本发明提供高纯度β磷酸甘油的高效合成方法。
文档编号C07C31/18GK102272080SQ201080004430
公开日2011年12月7日 申请日期2010年1月8日 优先权日2009年1月9日
发明者Y·库尔卡尼 申请人:西格马-奥利奇有限公司