专利名称：焦虑障碍治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗和/或预防焦虑障碍例如恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症、广泛性焦虑症等的药剂。
背景技术：
焦虎障碍焦虑障碍是一类心理问题，其重要特点包括过度焦虑、恐惧、顾虑、回避、强制性习惯等，并且它们可以导致过高发病率、医疗服务的过度使用和功能损害，或引起这样的结果。它们在美国和几乎所有其他国家是最常见的精神医学病症之一。该病的发病率在不同文化之间相当一致。大多数情况下，女性比男性更可能经历焦虑障碍。慢性焦虑障碍能够增加心血管相关死亡率，因此需要正确诊断和迅速开始治疗。在《精神疾患诊断和统计手册》(第四版，1994年修订，由美国精神病学会， Washington D. C.，US出版，p. 393-444)中列出的焦虑障碍包括伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、没有恐慌症史的广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍 (PTSD)、急性应激障碍、广泛性焦虑症(GAD)、由一般医学状况引起的焦虑症、药物诱发的焦虑症、特定恐怖症、非特定焦虑症等。伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症恐慌症是一种类型的焦虑障碍，其基本特点是复发性性恐慌发作(即不连续的强烈恐惧或不适发作期，其具有至少4种特征性相关症状)。发作一般持续几分钟(或者在少数病例中几小时)，并且不可预见。而且它不具有如单纯恐怖症情况中那样在暴露于几乎总是引起焦虑的状况之前或紧接暴露之后发生的倾向。发作的这种“不可预见的”方面，是这种类型的障碍的基本特征。恐慌发作以突然发生强烈焦虑或恐惧的开始，并典型地伴有身体症状例如呼吸短促、眩晕、晕厥、憋气、心悸、震颤、出汗、寒战、恶心、麻木、感觉热或冷、胸痛等。恐慌症有时伴有广场恐怖症；在严重情况下，当事者基本上拒绝离开其住所。在临床样本中，遭遇广场恐怖症的比率较高，而在地域性社会样本中，约三分之一至一半被诊断患有恐慌症的人也患有广场恐怖症。没有恐慌症Φ的广场恐怖症广场恐怖症是以在恐慌发作或恐慌样症状(例如害怕发生突然眩晕发作或突然腹泻发作)的情形中对可能难以(或窘于)逃避、或不可能寻求帮助的地方或场所感到焦虑为特征的病症。广场恐怖症发生在既没有伴有广场恐怖症的恐慌症也没有恐慌症史的情况下。除了恐惧的对象在于发生限定症状的发作而不是不动状态引起的或极端令人窘迫的恐慌样症状或完全的恐慌发作之外，没有恐慌症史的广场恐怖症的基本特点与伴有广场恐怖症的恐慌症的特点相同。强迫症(OCD)强迫症的主要症状是十分严重的，因为它们能够引起苦恼、花费大量时间或相当大地妨碍人们的日常活动或生活方式，并且它们是复发性强迫观念(也就是说想法、影像或强烈欲望反复、持续出现，并引起相当大的焦虑)和/或强迫行为(即执行重复的行为或心理活动以缓解当事者的强迫观念引起的焦虑)。强迫观念典型地与污染、怀疑(包括失去自信)和性或宗教思想的亵渎有关。典型的强迫行为包括清洗行为、确认行为、整理物品的行为和计数物品的行为等。社交恐怖症社交恐怖症以能够令人窘迫的顽固的社交或公众恐惧为特征。具有社交恐怖症的人恐惧或躲避的典型情形包括聚会、会议、他人前进餐、他人前书写、演讲、会谈、与不熟的人首次会面、其他相关情形等。暴露于社交或公众情形不仅立即引起焦虑反应，而且几乎总是引起出汗、震颤、心跳加重加快、精神混乱和渴望逃离。创伤后精神紧张件障碍(PTSD)主要特征性症状包括由于创伤后精神紧张(即心理极度痛苦)而再次体验事件、 逃避回想起事件的刺激因素、一般反应性麻痹、觉醒增加等。相关的“事件”包括例如刚刚丧失亲人、慢性疾病、夫妻间冲突等。广泛件焦虎症(GAD)GAD以不现实或过度的焦虑和两种以上生活环境的担忧持续6个月以上的状态为基本特征。患者觉得难以控制这种情形并受这种担忧困扰的时间比不发生这些问题的日子更多。诸如运动紧张、自主性活动亢进、不眠和仔细搜索的征兆非常明显。特定恐怖症特定恐怖症属于焦虑障碍，其基本特点为对限定的刺激(受限的刺激)异常恐惧； 这些限定的刺激可以被认为是不同于社交情形中害怕经历恐慌发作、感到羞耻或局促不安 (这被分类在社交恐怖症下)的对象或情形。例如，可以例举的有飞机恐怖症、恐高症、动物恐怖症、打针恐怖症、恐血症等。对于焦虑障碍来说，怀疑有多样的原因；具体来说，遗传气质、婴儿和儿童期生长发育及其与后期生活经历的组合，都受到怀疑。焦虑障碍单独或组合地以咨询、心理治疗、 药理疗法(药物疗法)等来治疗。典型用于治疗焦虑症患者的药物包括苯二氮幕类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺/去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRI)、丁螺环酮寸。苯二氮尊类属于一大类相对安全、广泛处方的药物，其具有快速和足够的抗焦虑效应和镇静催眠效应。属于SSRI和SNRI类的药物被用于治疗例如焦虑障碍如恐慌症、 广场恐怖症、0CD、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症和范围更广的焦虑症 [Kaplan&Sadock 的〈〈精神病学综合教本〉〉(Comprehensive textbook of psychiatry), 第7版，1，p. 1441 (1999) ]。丁螺环酮，一种相对选择性的5HT1A部分激动剂，被FDA 批准作为用于治疗GAD的最有用的抗焦虑药物，并且目前常常用作SSRI的辅助药物 [Kaplan&Sadock 的《精神病学综合教本》(Comprehensive textbook of psychiatry)，第 7 版，l，p. 1441(1999)]。另一方面，已知腺苷在整个身体中广泛分布，并通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾脏、平滑肌等表现出各种生理作用(参见非专利文献1)。例如，已知腺-A1拮抗剂促进排便(Jpn. J. Pharmacol.，Vol. 68，p. 119(1995))。 此外，已知腺苷A2a受体具体参与中枢神经系统，并且已知腺苷A2a受体的拮抗剂可用作例如
6帕金森病的治疗药(参见非专利文献2)、睡眠障碍的治疗药(参见Nature Neuroscience, p. 858(2005)；专利文献 3)、抑郁症的治疗药(Neurology，61 (11 Suppl 6)，S82-7 (2003)) 等。关于腺苷受体与帕金森病之间的关系有许多报告(Nature Reviews Drug Discovery, 5, p. 845(2006) ；Current Pharmaceutical Design,14, p.1475(2008))。关于腺苷A2a受体与抑郁症状之间的关联性，使用腺苷A2a受体缺陷的小鼠的一项调查得出的报告称，腺苷A2a受体拮抗作用诱导了与施用抗抑郁剂相似的行为药理学变化 (Br. J. Pharmacol.，134，p. 68(2001))。具有腺苷A2a受体拮抗活性的黄嘌呤化合物已知具有抗抑郁活性(例如W094/01114)，并且已知其还具有抗帕金森氏样病活性(例如Arm. Neurol. ,43, p. 507 (1998))、对焦虑症的治疗效应(例如W02004/108137)、抗神经变性的抑制活性(例如W099/12546)等。腺苷A2a受体拮抗剂与抗抑郁剂或抗焦虑药物的组合，已有报道(参见专利文献1)。另一方面，例如，由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等所表示的化合物已知对腺苷A2a受体具有亲和性，并对帕金森病具有疗效(参见专利文献2)。还已知道，这些化合物可用作治疗和/或预防睡眠障碍的药剂(参见专利文献3)。
权利要求
1.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，所述药剂包含由式(I)所表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
2.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6_ 二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被1至3个选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的取代基取代，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
3.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其各自任选被1至3个选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基中的取代基取代。
4.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1至3任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是吡啶基。
5.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1至3任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是四氢吡喃基。
6.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列式(IA)-(IAA)任一个所表示的化合物，
7.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列式(IA)-(ID)任一个所表示的化合物，
8.权利要求1至7任一项的药剂，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
9.治疗和/或预防焦虑障碍的方法，所述方法包含施用有效量的权利要求1至7任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的方法，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
11.权利要求1至7任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防焦虑障碍。
12.权利要求11的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
13.权利要求1至7任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/ 或预防焦虑障碍的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
全文摘要
本发明公开了用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，所述药剂包含由通式(I)所表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，其中R1表示芳基等，且R2表示吡啶基等。
文档编号C07D417/14GK102482271SQ201080039209
公开日2012年5月30日 申请日期2010年9月2日 优先权日2009年9月2日
发明者加濑准也, 神田知之 申请人:协和发酵麒麟株式会社