布南色林片剂药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种抗精神病药物及其制备方法，具体涉及一种含布南色林的片剂药物组合物及制备方法。
背景技术：
：精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包括的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。据统计，精神分裂症在全球的流行率为0.5％～1.5％，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据datamonitor的一项调查研究显示，超过1/3(38％)的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。因此，tbustun在1999年在针对精神障碍的全球负担进行的一项调查统计中，将精神分裂症列为全球第三大致残性疾病，其排名之靠前甚至超过了半身不遂和失明，从此，精神分裂症也成为了一个令人谈之色变、避之不及的疾病。治疗精神分裂症药物自20世纪50年代初发现氯丙嗪的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表，主要作用机理为阻断多巴胺受体，它们对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效.同时锥体外系反应(eps)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型抗精分药，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等。近十几年来，精神分裂症的发病率表现出上升趋势。以我国为例，精神分裂症的发病率已经由1982年的5.69％上升到近些年的6.55％。据2002年卫生部通报，我国精神分裂患者约有800万人，而且每年新增患者15万人，至2006年已增加到860万人。布南色林是由日本住友制药株式会社开发的，于2008年4月在日本上市的非典型抗精神病药物。它属于5-羟色胺和多巴胺拮抗剂，具有阻断多巴胺d2受体和5-ht2a受体的作用。与目前市场上的其他抗精神疾病药物相比，其锥体外系的副作用反应更少。布南色林即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶是新一代非典型抗精神分裂症药物，最早为欧洲专利ep0385237公开，说明了其优越的医疗公嫩那个，公开了它用于治疗精神分裂症。目前本品国内无进口，也无生产该制剂。西班牙和美国正处于ⅱ期临床试验。2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶的通用名为布南色林(blonanserin)，分子式：c23h30fn3，分子量：367.5，其结构式如下：它属于专一作用于5-ht2受体和d2受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接近于选择性作用的药物。明显改善精神分裂症的阳性状(如幻觉、错觉等)和阴性症状(如情绪消沉、运动功能减退等)，减少锥体外系副反应发生率(帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等)及其他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物。可以说它的出现是精神分裂症药物治疗史上的一大进步。作为治疗精神分裂症的一线用药.在我国必将具有广阔的应用前景。布南色林可溶于醋酸，难溶于乙醇，在水中不溶。目前布南色林在日本上市剂型为片剂和散剂，处方组成是乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，该处方中的辅料成分为常用辅料，研究者采用与原研制剂相同的辅料进行处方筛选，发现其溶出度很难达到75％以上。据了解，寻求增加布南色林的溶解度的方法成为制剂的关键。中国专利cn101766626a公开了一种治疗精神分裂症含布南色林的口服制剂，它以2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶为原料，包括一种或多种可药用的赋形剂，其制备方法是将2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶和可选择的稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂，加适量的润湿剂制成软材，过筛制成湿颗粒，将湿颗粒干燥，过筛整粒，将其制成口服制剂，其中布南色林占制剂重量百分比为0.1-30％。中国专利cn101530412公开了一种包含的化学名为[2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶]或其可药用盐的组合物及其制备方法，其含有不少于10％重量的碱性物质作为稳定剂。据信该发明的组合物，具有良好的稳定性，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体，可用于治疗精神分裂症。cn102078321a(201010618820.9)公开了一种含有布南色林的药物组合物，该组合物由以下成分及重量百分比组成：3.3～20％布南色林、60～85％填充剂、崩解剂5～25％、2～6％粘合剂、0.25～5％润滑剂和0.5～2％助流剂。据信该药物组合物在ph为4.0-6.0范围内的溶解介质中，其溶出度均能达到75％以上，有效地解决了布南色林药物溶出度的问题。cn102240270b(201010170835.3)公开了一种布南色林片剂及其制备方法，该片剂包含布南色林、乳糖和微晶纤维素。与现有产品及其制备工艺相比，由于在直接压片的制备过程中活性成分损耗小，本发明的布南色林片剂的活性成分含量更高，硬度也得到了提高，满足商业生产和临床用药的需要。cn102038687a公开了一种具有改善的口服吸收性的布南色林药物组合物，其特征在于：各组分组成及配比为：布南色林4g，倍他环糊精25g，交聚维酮20g，微晶纤维素50g，乳糖60g，预胶化淀粉20g，滑石粉1g，硬脂酸镁1g，5％聚维酮无水乙醇溶液。其制备方法为将布南色林、倍他环糊精置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成80-100目细粉，与过筛后的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉，滑石粉，硬脂酸镁混合均匀后采用5％聚维酮无水乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得；该制剂能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度。cn105560242a(201410524686.4)公开了一种布南色林药物组合物及其制备方法，选取特定比例的辅料预胶化淀粉和甘露醇，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度，并且提供了具有良好稳定性的制剂。cn103211776a(201310107637.6)公开了一种含有布南色林口腔崩解片的药物组合物及制备方法，该剂型可以在口腔内快速崩解从而提高药物的服药顺应性，且通过该方法制备难溶性药物，能够提高其溶出度及生物利用度。cn105476967a(201410524687.9)公开了一种布南色林药物组合物，处方中采用甘露醇和微晶纤维素做为填充剂，其用量按重量百分比计甘露醇40％-55％，微晶纤维素20％-30％。该布南色林药物组合物稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势，可有效提高其溶出度，生物利用度明显提高。如上所述，尽管现有技术公开了诸多制备布南色林片的配方和制法，然而鉴于布南色林是一种药效非常强的药剂，且其在某些情况下的溶解性是非常差的，其制剂性能特别是其体外行为例如以溶出曲线表征的体外溶出行为与原研制剂的一致性是极其重要的。布南色林片原研厂商是大日本住友制药株式会社，其商品名为(ロナセン)。然而现有的布南色林的规格为4mg，属于小剂量规格，并且现有技术中布南色林片剂的制备通常采用湿法制粒工艺，该工艺及其制得的布南色林片剂存在以下缺点：1)在制备过程中活性成分损耗大，约为10-20％；2)制粒所用的粘合剂粘度不够，制得的颗粒比较细，所以压片时难以加压，导致片剂的硬度小。因此，需要针对布南色林片剂的处方或其制备工艺进行改进，从而开发出一种能够在制剂溶解行为方面与研原药有可比性的片剂。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种布南色林片剂药物组合物，特别期待该布南色林片剂药物组合物具有优异的药剂性能特别是例如能够在制剂溶解行为方面与研原药有可比性。本发明人已经出人意料的发现，使用本发明配方和方法制备得到的布南色林片剂药物组合物具有呈现如本发明所述一个或多个方面的优异性能。本发明因此而得以完成。为此，本发明第一方面提供了一种布南色林片剂药物组合物，其包含布南色林、稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其包含布南色林4重量份、稀释剂60～200重量分、崩解剂5～20重量分、粘合剂1～5重量分、助流剂0.1～2重量分、润滑剂0.1～1重量分。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其包含布南色林4重量份、稀释剂80～150重量分、崩解剂5～15重量分、粘合剂1～3重量分、助流剂0.2～1重量分、润滑剂0.2～0.5重量分。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述稀释剂选自：蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其组合。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述稀释剂是乳糖和微晶纤维素二者的组合。在一个实施方案中，乳糖和微晶纤维素二者的重量比为1：0.5～2。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或其组合。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述粘合剂选自：羟丙纤维素、聚维酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述助流剂选自：滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶或其组合。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述助流剂是二氧化硅或微粉硅胶。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂酸钙、硬脂酸锌或其组合。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和其1～2倍重量的微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(例如为90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为2～3％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。已经出人意料的发现，通过本发明上述工艺制得的片剂，不但具有与原研片剂基本相同药物溶出行为，而且在化学稳定性方面比之于原研药更具优势。根据本发明第一方面任一实施方案的布南色林片剂药物组合物，所述片剂每片中包含布南色林2～8mg，例如2～6mg，例如2mg或4mg。进一步的，本发明第二方面涉及一种制备布南色林片剂药物组合物的方法，所述布南色林片剂药物组合物包含布南色林、稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂；该方法包括如下步骤：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和其1～2倍重量的微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(例如为90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为2～3％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述布南色林片剂药物组合物包含布南色林4重量份、稀释剂60～200重量分、崩解剂5～20重量分、粘合剂1～5重量分、助流剂0.1～2重量分、润滑剂0.1～1重量分。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述布南色林片剂药物组合物包含布南色林4重量份、稀释剂80～150重量分、崩解剂5～15重量分、粘合剂1～3重量分、助流剂0.2～1重量分、润滑剂0.2～0.5重量分。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述稀释剂选自：蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其组合。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述稀释剂是乳糖和微晶纤维素二者的组合。在一个实施方案中，乳糖和微晶纤维素二者的重量比为1：0.5～2。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或其组合。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述粘合剂选自：羟丙纤维素、聚维酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述助流剂选自：滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶或其组合。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述助流剂是二氧化硅或微粉硅胶。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂酸钙、硬脂酸锌或其组合。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述布南色林片剂药物组合物每片中包含布南色林2～8mg，例如2～6mg，例如2mg或4mg。进一步的本发明第三方面提供了布南色林片剂药物组合物在制备用于治疗精神疾病例如精神分裂症的药物中的用途，其中所述布南色林片剂药物组合物包含布南色林、稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述布南色林片剂药物组合物包含布南色林4重量份、稀释剂60～200重量分、崩解剂5～20重量分、粘合剂1～5重量分、助流剂0.1～2重量分、润滑剂0.1～1重量分。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述布南色林片剂药物组合物包含布南色林4重量份、稀释剂80～150重量分、崩解剂5～15重量分、粘合剂1～3重量分、助流剂0.2～1重量分、润滑剂0.2～0.5重量分。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述稀释剂选自：蔗糖、乳糖、微晶纤维素、淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其组合。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述稀释剂是乳糖和微晶纤维素二者的组合。在一个实施方案中，乳糖和微晶纤维素二者的重量比为1：0.5～2。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或其组合。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述粘合剂选自：羟丙纤维素、聚维酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述助流剂选自：滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶或其组合。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述助流剂是二氧化硅或微粉硅胶。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂酸钙、硬脂酸锌或其组合。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述布南色林片剂药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和其1～2倍重量的微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(例如为90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为2～3％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述布南色林片剂药物组合物每片中包含布南色林2～8mg，例如2～6mg，例如2mg或4mg。根据本发明第任一方面任一实施方案，其中所述布南色林片剂药物组合物具有说明书任一实施例所述的配方比例或者任选由其制法制得。在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。本发明的任一方面的任一实施方案，可以与本发明其它任一实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于本发明其它任一实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本发明片剂药物组合物的制备方法是本领域用的方法，例如微粉化处理原料药时可以采用例如密友qyf400气流粉碎机气流磨的设备进行，例如流化床造粒机可以采用重庆英格包衣造粒技术有限公司的wbf-2g型多功能流化床，物料混合机可以采用江阴市祝塘丰华药化机械厂的sbh-25型三维摆动混合机，压片机可以采用广州康诺医药有限公司的yp-5型压片机。这些设备和其相应工序的操作参数是本领域技术人员公知的。附图说明图1：布南色林片(131101批)与在水中溶出曲线的比较，图2：布南色林片(131101批)与在ph1.2盐酸溶液中溶出曲线的比较，图3：布南色林片(131101批)与在ph4.0醋酸盐溶液中溶出曲线的比较，图4：布南色林片(131101批)与在ph6.0磷酸盐溶液中溶出曲线的比较，图5：布南色林片(131101批)与在ph6.8磷酸盐溶液中溶出曲线的比较。具体实施方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下文制备片剂时，以压制每片含4mg布南色林规格的片为例，事实上片剂含药剂量大小对于实现本发明目的没有影响，只不过处方中各物料按比例放大或缩小。另外，在下文制备片剂时，每批投料量以至少2万片的规格投料。一、片剂制备的实施例实施例1：布南色林片处方：布南色林(主药)4.0重量份、乳糖(稀释剂)60重量份、微晶纤维素(稀释剂)45重量份、羟丙基纤维素(粘合剂)2重量份、低取代羟丙基纤维素(崩解剂)8重量份、二氧化硅(助流剂)0.6重量份、硬脂酸镁(润滑剂)0.3重量份、纯化水(粘合溶剂)适量(工艺中使用到并最终去除的溶剂).制法：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和其1.5倍重量的微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为2.5％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。实施例2：布南色林片处方：制法：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和其1倍重量的微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为3％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。实施例3：布南色林片处方：布南色林(主药)4.0重量份、乳糖(稀释剂)67重量份、微晶纤维素(稀释剂)133重量份、羟丙基纤维素(粘合剂)5重量份、低取代羟丙基纤维素(崩解剂)20重量份、二氧化硅(助流剂)2重量份、硬脂酸镁(润滑剂)0.1重量份、纯化水(粘合溶剂)适量(工艺中使用到并最终去除的溶剂).制法：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和其2倍重量的微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为2％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。实施例4：布南色林片处方：布南色林(主药)4.0重量份、乳糖(稀释剂)80重量份、微晶纤维素(稀释剂)70重量份、羟丙基纤维素(粘合剂)3重量份、低取代羟丙基纤维素(崩解剂)5重量份、二氧化硅(助流剂)1重量份、硬脂酸镁(润滑剂)0.2重量份、纯化水(粘合溶剂)适量(工艺中使用到并最终去除的溶剂).制法：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和其2倍重量的微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为2％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。实施例5：布南色林片处方：布南色林(主药)4.0重量份、乳糖(稀释剂)30重量份、微晶纤维素(稀释剂)50重量份、羟丙基纤维素(粘合剂)1重量份、低取代羟丙基纤维素(崩解剂)15重量份、二氧化硅(助流剂)0.2重量份、硬脂酸镁(润滑剂)0.5重量份、纯化水(粘合溶剂)适量(工艺中使用到并最终去除的溶剂).制法：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和其1倍重量的微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为3％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。实施例6：布南色林片处方和制法分别参照实施例1-5，不同的仅是在步骤(ii)中单独的使布南色林微粉化至90％以上粒子直径在3～10μm范围内的粒度，具体操作如下：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与稀释剂、崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，用粘合剂溶液对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。分别参照实施例1-5处方制法由此得到的5批片剂可分别标记为实施例61～65样品。实施例7：布南色林片处方和制法分别参照实施例1-5，不同的仅是在步骤(ii)中微粉化时不添加崩解剂，具体操作如下：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和微晶纤维素一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，用粘合剂溶液对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。分别参照实施例1-5处方制法由此得到的5批片剂可分别标记为实施例71～75样品。实施例8：布南色林片处方和制法分别参照实施例1-5，不同的仅是在步骤(ii)中微粉化时不添加微晶纤维素，具体操作如下：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和等量崩解剂一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为3％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。分别参照实施例1-5处方制法由此得到的5批片剂可分别标记为实施例81～85样品。实施例9：布南色林片处方和制法分别参照实施例1-5，不同的仅是在步骤(ii)中微粉化时将微晶纤维素改为乳糖，具体操作如下：(i)使各种原料和辅料分别预先粉碎至可通过120目的细粉；(ii)使布南色林和乳糖一起进行微粉化处理，直至粒径小于10μm(90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，接着再添加处方一半量的崩解剂混合，继续粉碎至全部粒子粒径小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步骤(ii)所得微粉化粉末与余量稀释剂、余量崩解剂和处方一半量的助流剂混合均匀，置流化床制粒机中，另将粘合剂用水配制成浓度为3％的粘合剂溶液，用其对混合固体物料进行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)将流化床制得的颗粒与润滑剂和余量助流剂混合均匀，得到终混物料，再将其压制成片剂，即得。实施例10：布南色林片(#321e1)每1000片的物料用量(g)：布南色林(3～5μm)2g、乳糖39.1g、羟丙基纤维素(2％)0.5g、低取代羟丙基纤维素9g、微晶纤维素ph1018.5g、硬脂酸镁0.6g、微粉硅胶0.3g、制法：通过空气喷射式磨机，将布南色林的粒径控制在3～5μm，与乳糖、内加3g低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素ph101混匀后，加入25g羟丙纤维素溶液(2％)作粘合剂，湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5％，外加6g低取代羟丙基纤维素，加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，压片。实施例11：布南色林片(#321e5)每1000片的物料用量(g)布南色林(3～5μm)4g、乳糖66.96g、羟丙基纤维素(2％)0.48g、低取代羟丙基纤维素18g、微晶纤维素ph10127g、硬脂酸镁1.2g、微粉硅胶2.4g、制法：将未微粉化的原料过200目筛，与乳糖混合过80目筛，将该混合物做微粉化处理(达到90％以上粒子直径在3～10μm范围内)，再与微晶纤维素101混合过80目筛，内加6g低取代羟丙基纤维素，加入24g羟丙纤维素溶液(2％)作粘合剂，湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5％，外加12g低取代羟丙基纤维素，加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，压片。试验例1：片剂体外溶出特征试验由于布南色林是一种溶解性差的药物，布南色林片为普通口服固体制剂，其通过经口服药时溶出度是口服固体制剂的重点关注性能，而与上市原研药进行溶出度性质比较研究则是制药领域的一项重要评价指标并且是预测药物在体内吸收行为的重要试验模型。以下对片剂溶出性质进行试验。试验药品：以上实施例1制得的布南色林片，其批号为131101，规格：4mg/片，铝塑包装；对照药品：(ロナセン)，4mg/片，大日本住友制药株式会社生产；批号2054f，有效期至201601，铝塑包装。考察本发明布南色林片与(ロナセン)在五种不同溶出介质中的累积溶出情况进行对比。溶出条件：溶出介质：分别以水、ph1.2盐酸溶液、ph4.0醋酸盐缓冲液、ph6.0磷酸盐缓冲液，ph6.8磷酸盐缓冲液各900ml作为溶出介质。方法：中国药典2010年版二部附录xc第二法，桨法转速：每分钟50转取样点：水，ph1.2盐酸溶液，ph4.0醋酸盐缓冲液，ph6.0磷酸盐缓冲液，ph6.8磷酸缓冲液的溶出曲线分别经5、10、15、30、60、120min时；分别取溶液10ml，经0.45μm滤膜滤过，取续滤液，并同时补加等量同温溶出液。测定方法：取溶液适量，滤过，取续滤液适量，作为供试品溶液；另取布南色林对照品适量，加相应溶剂溶解成每1ml中约含4μg布南色林的溶液，作为对照品溶液。分别精密取供试品溶液及对照品溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图(照本发明hplc法测定)。按外标法以峰面积计算，即得。表：布南色林片(131101)同(ロナセン)在五种介质中溶出曲线测定结果比较布南色林片(131101)同(ロナセン)在五种介质中溶出曲线测定结果比较图分别参见图1至图5。从五种溶出介质中累积溶出曲线看，本发明制备的布南色林片与的体外溶出行为基本一致。根据本领域公知方法计算两种制剂溶出性能的f2相似因子，结果如下表：f2相似因子比较取点说明：在水和ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线取5min、10min、15min、30min、60min、120min6个点计算f2相似因子。受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小(如果外推到释放100％，差值将为0)，在该区域上取样点的增加会直接导致f2值偏大。因此，受试或参比制剂的药物累积释放度在85％以上的取样点应不多于一个，因而在ph6.0磷酸盐缓冲液在的溶出曲线取5min、10min、15min、30min、60min5个点计算f2相似因子。ph1.2盐酸溶液和ph4.0醋酸盐缓冲液中在5min溶出度已经超过85％，直接认定受试与参比制剂溶出相似。结论：本发明样品与在5种不同的溶出介质中溶出曲线的f2相似因子均符合要求，说明自制样品与溶出曲线具有相似性。需要说明的是，本领域一般要求在上述5种溶出介质中各f2相似因子均大于65时才认为两种制剂的体外溶出性能相似，从上述结果可见，本发明实施例1片剂与市售原研制剂显然具有非常优良的相似性。在照上述方法的补充试验中，对实施例2-11所得全部片剂进行溶出度试验并计算其与原研市售对照品的相似因子，结果显示，实施例2-5所得全部片剂在五种溶出介质中溶出的f2相似因子均与实施例1片剂基本相同，例如，在水中f2相似因子值均在79～83范围内，在ph＝6.8介质中f2相似因子值均在87～91范围内，在ph＝4.0和ph＝1.2介质中f2相似因子值均大于90，在ph＝6.0介质中f2相似因子值均在74～77范围内。但是，令人遗憾的是，实施例6-11所得全部片剂与原研市售对照品的相似因子有显著不同，例如它们在ph＝4.0和ph＝1.2介质中f2相似因子值均在79～88范围内，在水、ph＝6.0、ph＝6.8三种介质中的f2相似因子值均分别在54～62范围内、49～58范围内、和59～67范围内；例如，实施例11片剂在ph＝4.0、ph＝1.2、水、ph＝6.0、ph＝6.8五种介质中的f2相似因子值分别为83、87、58、53、61。上述实施例6-11所得全部片剂在水、ph＝6.0、ph＝6.8三种介质中与原研市售品的相似性显然是不可接受的，在ph＝4.0和ph＝1.2介质的相似性亦明显的比本发明实施例1的差。试验例2：片剂含量测定与有关物质检查照《中华人民共和国药典》2015年版四部第59页“0512高效液相色谱法”所载方法测定片剂中的杂质变化情况。(1)色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇：乙腈：ph4.0的0.05m醋酸钠缓冲液＝30:30:40为流动相；检测波长为254nm；理论板数按布南色林峰计算应不低于5000；(2)对照品溶液的制备：取布南色林对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含20μg的溶液，即得，其可作为含量测定用对照品溶液；[精密量取含量测定用对照品溶液10ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释定容，得到溶出度测定用对照品溶液；](3)供试品溶液的制备：取片剂，研细、混匀，取含布南色林约10mg的粉末，精密称定，置50ml量瓶中，超声处理(功率250w，频率40khz)5分钟，用流动相定容，过滤，取续滤液，得到有关物质检测用供试品溶液；精密量取有关物质检测用供试品溶液10ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释定容，得到含量测定用供试品溶液；精密量取含量测定用供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释定容，得到有关物质检测用对照溶液；(4)测定法：分别精密吸取各种对照品溶液或供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；[在进行溶出度检测时，溶出液经过滤后可直接注入hplc仪以本法测定](5)结果计算：以含量测定用对照品溶液、含量测定用供试品溶液色谱图中峰面积以及对照品溶液药物浓度，按外标法以峰面积计算片剂中活性成分的含量；以有关物质检测用对照溶液色谱图中主峰面积、有关物质检测用供试品溶液中杂质峰面积，计算供试品中各种杂质的含量及其总杂质含量；以溶出度测定用对照品溶液、溶出液测定液所得峰面积比较按外标法以峰面积计算溶出百分量。本发明上文各实施例制备片剂时所用的原料药是同一批，因此这些片剂在有关物质检查时呈现的有关物质变化差异能够体现该片剂的化学稳定性。将本文实施例1-11制得的布南色林片以及市售原研片剂(ロナセン，2054f)用铝塑包装，经45±2℃/rh75±5％加速5个月试验，对于每一批片剂样品，测定其0月时和5月时片剂的含量以及有关物质。在含量方面，对于每一批片剂试样，以5月含量除以0月含量再乘以100％所得百分数作为经此加速试验后活性成分的残余百分数，结果表明，实施例1-11所得全部片剂以及2054f片在含量变化方面没有明显差异，残余百分数均在95～97％范围内，均是比较理想的结果。本发明上述方法测定片剂的有关物质时，上述hplc方法条件能够非常有效的使布南色林与其它色谱峰分离开，布南色林与其它色谱峰的分离度在4.0以上，通过上述hplc方法，发现各种片剂(包括2054f)均在相对于布南色林峰的相对保留时间为约1.88处出现一个未知杂质峰(在本文中该杂质可标记为rrt1.88杂质)，并且该杂质在片剂中会随着片剂贮藏时间延长而增加，通过空白片剂即混合辅料以及原料药比较发现此杂质并非辅料引入而是由药物布南色林引入。对本文实施例1-11所得全部片剂以及2054f片在0月时以及在45℃5月时进行有关物质检查，结果显示：实施例1-11全部片剂以及2054f片在0月时的最大单个杂质(包括rrt1.88杂质)均小于0.03％，总杂质均小于0.075％，且各批片剂之间无明显差异；实施例1-11全部片剂以及2054f片在5月时除rrt1.88杂质外的最大单个杂质均小于0.05％，总杂质均小于0.15％，且各批片剂之间无明显差异；实施例6-11全部片剂和2054f片在5月时rrt1.88杂质有明显增加，并且增加幅度明显的高于实施例1-5全部片剂，对于某一批片剂以5月时rrt1.88杂质含量减去0月时rrt1.88杂质含量所得差值再除以0月时rrt1.88杂质含量再乘以100％所得百分数，为rrt1.88杂质增加百分数，表示rrt1.88杂质在片剂中的增长情况，结果显示实施例6-11全部片剂和2054f片的rrt1.88杂质增加百分数均在263～327％范围内，例如实施例11片剂的rrt1.88杂质增加百分数为296％，而实施例1-5全部片剂的rrt1.88杂质增加百分数均在39～62％范围内，该杂质增加速度明显的低于其它片剂。以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本
技术领域：
的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。当前第1页12