专利名称：胍法辛的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及胍法辛的各种前药。具体而言，本发明涉及胍法辛的氨基酸和肽前药， 它们提供较胍法辛本身有所改善的药动学性质。本发明还涉及减轻与胍法辛疗法相关的胃肠道(GI)副作用的方法。这些组合的优点应改善患者依从性，由此改善药物的治疗有效性和患者利益。
背景技术：
注意力缺陷多动障碍(ADHD)是影响儿童的最为普遍的精神病症之一。患病率估计有所不同，但根据全国儿童的健康状况调查的数据可知，2003年有 8%的美国儿童被诊断为ADHD，这其中有56%的儿童接受了药物治疗(Centers for Disease Control and Prevention (2005)，Morb. Mortal, ffkly. Rep. 54，842-847)。精神兴奋剂的药物治疗是 ADHD 患者的主要疗法(Pediatrics (2001), 108,1033-1044 ；Arch Gen Psychiatry (1999), 56, 1073-1085 ；Pediatrics (2004)，113，754-761)。尽管有多于80%的这些患者接受了兴奋剂药物，但只有少于40%的患者在治疗下表现出正常行为。此外，有 30%的患者或者是对这些药剂没有反应或者是无法忍受这些药剂的长期疗法。另外关注的是这些兴奋剂被美国药品强制管理局分类为表II的控制物质Schedule II Controlled Substances)。数类非兴奋剂药物似乎对ADHD患者是有效的，包括三环抗郁剂(丙咪嗪和去甲丙咪嗪)、安非他酮、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、阿托莫西汀、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、α-2肾上腺素受体激动剂可乐定和胍法辛。有报道指出后者提高了大鼠、猴子和人类的前额皮层功能(PCF)。在使用胍法辛治疗ADHD的患者中，该药物能够改善前额叶皮层缺陷。尤其是，胍法辛在前额皮质中主要作用于α-2肾上腺素受体，提高工作记忆、认知能力和注意力。
权利要求
1.式(I)的胍法辛前药、或者其药学上可接受的盐或互变异构体
2.如权利要求1所述的式(I)的胍法辛前药， 其中P1是氢或-L-R ；P2不存在、是氢或-L-R;条件是当P1是氢吋，P2存在；
3.如权利要求1或2所述的胍法辛前药， 其中P1是-L-R且P2不存在。
4.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中L是
5.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中M1是
6.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中M2是
7 如权利要求1至5中的任一项所述的胍法辛前药，其中M2是
8.如权利要求1至6中的任一项所述的胍法辛前药，其中L是
9.如权利要求1至7中的任一项所述的胍法辛前药，其中L是
10.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中R2和R3在毎次出现时独立地选自 包括以下基团的组H、-OH、C1^3烷基和_C( = 0)R6，或R2和R3与它们所键合的原子一起形 成
11.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中η在毎次出现时独立地选自值0、 1、2、3 或 4。
12.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中R是含有2至20个碳原子的氨基酸残基。
13.如权利要求12所述的胍法辛前药，其中R选自包括以下基团的组缬氨酸、N-C1^6 烷基化缬氨酸、N，N-CV6 ニ烷基化缬氨酸、N-甲基缬氨酸、N，N-ニ甲基缬氨酸、丙氨酸、N-CV6 烷基化丙氨酸、N，N-CV6 ニ烷基化丙氨酸、N-甲基丙氨酸、N，N- ニ甲基丙氨酸、亮氨酸、N-CV6 烷基化亮氨酸、N, N-Cp6 ニ烷基化亮氨酸、N-甲基亮氨酸、N, N- ニ甲基亮氨酸、异亮氨酸、 N-CV6烷基化异亮氨酸、N, N-Cp6 ニ烷基化异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N, N- ニ甲基异亮氨 酸、甘氨酸、N-CV6烷基化甘氨酸、N，N-Cp6 ニ烷基化甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基环丙基 甘氨酸、N，N- ニ甲基甘氨酸和N，N- ニ甲基环丙基甘氨酸。
14.如权利要求1至3中的任一项所述的胍法辛前药，其中L是
15.选自以下的胍法辛前药胍法辛-[戊ニ酰基-( -缬氨酸]酰胺
16.如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐，其中当经口摄入时，所述前药在胃肠道环境中所诱导的对肠道运动的平均效应比非前药胍法辛盐形式统计学上显著性地更低。
17.用作药物的如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药。
18.如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药在制备用于治疗选自包括以下病症的组的病症的药物中的用途注意力缺陷多动障碍(ADHD)、对立违抗障碍(ODD)、心血管病症例如高血压、神经性疼痛、与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)、焦虑症(包括PTSD、 0CD、自伤)、成瘾戒断、自闭症、化疗诱导的黏膜炎、创伤后应激综合征、和罹患热潮红的患者表征的障碍。
19.如权利要求18所述的胍法辛前药的用途，其中所述病症是注意力缺陷多动障碍 (ADHD)。
20.用于治疗选自包括以下病症的组的病症的如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药注意力缺陷多动障碍(ADHD)、对立违抗障碍(ODD)、心血管病症例如高血压、神经性疼痛、与精神分裂症相关的认知损害(CIAQ、焦虑症(包括PTSD、0CD、自伤)、成瘾戒断、自闭症、化疗诱导的黏膜炎、创伤后应激综合征、和罹患热潮红的患者表征的障碍。
21.用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的如权利要求20所述的胍法辛前药。
22.—种减轻哺乳动物的与胍法辛疗法相关的胃肠道副作用的方法，包括(a)形成如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐；及(b)给需要其的哺乳动物施用所述前药或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述胃肠道副作用包括便秘。
24.一种治疗哺乳动物的注意力缺陷多动障碍的方法，包括给需要其的哺乳动物施用如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐。
25.一种治疗哺乳动物的高血压的方法，包括给需要其的哺乳动物施用如权利要求1 至15中的任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求22至25中的任一项所述的方法，其中当经口摄入时，所述前药在胃肠道环境中所诱导的对肠道运动的平均效应比非前药胍法辛盐形式统计学上显著性地更低。
27.如权利要求22至沈中的任一项所述的方法，其中所述前药或其药学上可接受的盐是经口施用的。
28.如权利要求22至27中的任一项所述的方法，其中按游离碱形式的胍法辛的量计以约Img至约IOmg的量施用所述前药或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求22所述的方法，其中在竞争性结合α-2A肾上腺素受体方面，所述前药或其药学上可接受的盐的Ki为胍法辛的Ki的至少10倍。
全文摘要
本文提供了具有氨基酸或短肽的胍法辛的前药、含有此类前药的药物组合物和利用胍法辛前药在治疗ADHD/ODD(注意力缺陷多动障碍和对立违抗障碍)中提供治疗益处的方法。此外，本文提供了使与胍法辛施用相关的不良胃肠道副作用最小化或避免此类不良胃肠道副作用、以及改善胍法辛的药动学的方法。
文档编号C07C279/22GK102498094SQ201080040634
公开日2012年6月13日 申请日期2010年9月15日 优先权日2009年9月15日
发明者理查德·弗兰克林, 罗伯特·G·泰森, 贝纳德·T·戈尔丁, 里斯·沃姆斯利 申请人:夏尔有限责任公司