专利名称：杂环化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优异的抑制淀粉样蛋白β生成的活性的杂环化合物，其用作预防或治疗轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病等等的药物。
背景技术：
阿尔茨海默氏病和轻度认知障碍是痴呆的主要症状，并且患者数量随着老龄化社会的来临而急速地增加。作为治疗药物仅有症状改善药物，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂等等， 因此，需要开发能够中止或迟延病情发展的药物或具有预防效果的药物。人们认为阿尔茨海默氏病的病源学是由于由大约40个氨基酸组成的肽(被称作淀粉样蛋白β (在下文有时简单地称为Αβ))的积聚而形成老年斑或神经细胞死亡。Αβ 是通过单次跨膜型蛋白淀粉样蛋白前体(在下文有时简单地称为ΑΡΡ，其是前体蛋白)接受了被称为分泌酶的降解酶的加工而产生的肽，并且主要分子种类是由40个氨基酸组成的 A β 40和由42个氨基酸组成的A β 42。这些当中，A β 42容易聚集，并且认为其在老年斑形成或神经细胞死亡中起到关键作用(非专利文献1)。另一方面，已知的分泌酶(其为外切酶)包括切断氨基端的β -分泌酶和切断羧基端的Y-分泌酶。Y-分泌酶是由衰老蛋白(Presenilin)(PS)和3种辅因子蛋白(呆蛋白(nicastrin) NCT、ΑΡΗ-1、PEN4)等等构成的(非专利文献幻。一直在讨论基于抑制这些分泌酶而抑制Αβ产生或分泌的阿尔茨海默氏病的根治药物(非专利文献1)。另一方面，由于Y-分泌酶不但涉及APP的加工，而且涉及例如通过膜内裂解而活化在细胞分化中起重要作用的Notch受体等等的功能，所以，需要开发能够不影响APP的加工以外的活性， 特异性仅抑制A β生成的药物(非专利文献3)。专利文献1公开了作为淀粉样蛋白β生成抑制剂的下式所代表的化合物
权利要求
1.式(I)代表的化合物或其盐
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环G是苯环或苯并咪唑环，每个任选具有取代基。
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环A是咪唑环7恶唑环或三唑环，每个任选被 1至3个CV6烷基取代，环B是苯环或吡啶环，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代卤素原子、氰基和 (V6烷氧基，Xb ；^； -CHg-， m是1或2，L是键、-0-或-O-Y1' _，其中Y1'是CV6亚烷基，和环G是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环或苯并咪唑环卤素原子、任选被卤素原子取代的Cp6烷基、任选被卤素原子取代的Cp6烷氧基、C2_6烯基、CV6烷硫基、Cp6烷基磺酰基和吗啉基。
4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中环A是咪唑环、ρ恶唑环或三唑环，每个被1至 3个CV6烷基取代，环B是苯环或吡啶环，每个被1至3个选自下列的取代基取代卤素原子、氰基和C^6 烷氧基，和环G是苯环或苯并咪唑环，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代卤素原子、被卤素原子取代的烷基、被卤素原子取代的Cp6烷氧基、C2_6烯基、CV6烷硫基、Cp6烷基磺酰基和吗啉基。
5.按照权利要求4的化合物或其盐，其中环B是(1)被1至3个选自下列的取代基取代的苯环卤素原子、氰基和CV6烷氧基，或(2)被1至3个Cp6烷氧基取代的吡啶环， 式(I)中的部分结构式
6.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环A是被1或2个CV6烷基取代的w恶唑环， 环B是被1至3个CV6烷氧基取代的苯环，Xb ；^； -CHg-， m是1或2， L是键或-0-，和环G是被1至3个选自卤素原子和CV6烷基的取代基取代的苯环，其中CV6烷基被卤素原子取代。
7.按照权利要求6的化合物或其盐，其中式(I)中的部分结构式
8.按照权利要求1的化合物或其盐，其中环A是被1或2个CV6烷基取代的W恶唑环， 环B是被1至3个CV6烷氧基取代的苯环，式(I)中的部分结构式所代表的基团是下式所代表的基团
9.8- [4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-3- [3-甲氧基-4- (2-甲基_1，3-權-5-基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶或其盐。
10.8-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-ρ恶唑-5-基)苯基]-5，6，7，8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶或其盐。
11.按照权利要求1的化合物或其盐的前药。
12.包含按照权利要求1的化合物或其盐或其前药的药物。
13.按照权利要求12的药物，其为轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的预防或治疗药物。
14.一种抑制淀粉样蛋白β生成的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐或其前药。
15.一种预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐或其前药。
16.按照权利要求1的化合物或其盐或其前药在制备用于抑制淀粉样蛋白β生成的药物中的用途。
17.按照权利要求1的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
18.按照权利要求1的化合物或其盐或其前药，其用于抑制淀粉样蛋白β生成。
19.按照权利要求1的化合物或其盐或其前药，其用于预防或治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默氏病。
全文摘要
本发明提供了具有优异的抑制淀粉样蛋白β生成的活性的杂环衍生物及其用途。本发明涉及式(I)所代表的化合物或其盐其中每个符号如说明书中所定义。
文档编号C07D487/04GK102482276SQ20108004054
公开日2012年5月30日 申请日期2010年7月12日 优先权日2009年7月13日
发明者小池竜树, 帆足保孝, 远又庆英 申请人:武田药品工业株式会社