专利名称：拆分泛解酸内酯制备d-(-)-或l-(+)-泛解酸内酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种拆分泛解酸内酯的方法，具体涉及一种通过诱导拆分泛解酸内酯制备D-㈠-或L-⑴-泛解酸内酯的方法。
发明内容
D-泛解酸内酯的化学名称为α-轻基-β，β-二甲基-Y-丁内酯，作为一种重要的医药中间体，主要用于合成维生素类药D-泛醇及神经营养药D-泛酸钙。D-泛酸钙是维生素Β5，作为重要的营养成分，广泛用于饲料添加剂、食品添加剂、医药等领域；D-泛醇是维生素原Β5，广泛用于护发用品和化妆品中。制备D-泛解酸内酯的传统工业方法是化学拆分法和生物拆分法，这两种方法生产过程复杂，拆分试剂制备回收繁琐，生产成本高。随着D-泛醇、D-泛酸钙市场的不断扩大，D-泛解酸内酯的需求量日益增大。探求其新的拆分方法，完善生产工艺，提高产品质量， 一直成为研究者和生产者追求的目的。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术之不足，提供一种拆分泛解酸内酯制备 D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法，该方法通过诱导拆分的方式，工序相对简单，避免了传统方法拆分试剂回收困难的缺点，而且可以循环诱导下去，生产成本低。实现本发明上述目的所采用的技术方案是一种拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或 L_(+)_泛解酸内酯的方法，包括以下步骤(1)配制溶液以水和/或甲苯作为溶剂，将泛解酸内酯配成重量为Gl的质量百分比浓度为76 88%的泛解酸内酯溶液，以水和甲苯做溶剂时，水在泛解酸内酯溶液中的质量百分比为0. 85 2. 05% ；所述泛解酸内酯为DL-泛解酸内酯或者为旋光性泛解酸内酯，且为旋光性泛解酸内酯时，以水和/或甲苯作为溶剂，将其配成质量百分比浓度为76 88%的泛解酸内酯溶液后，对溶液取样抽滤将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源，在 25 °C条件下，右旋的旋光度不超过+5. 5°或者左旋的旋光度不超过-5. 5° ；(2)加晶种、诱导a.选择晶种当泛解酸内酯为DL-泛解酸内酯时，以D-㈠-泛解酸内酯晶体或 L_(+)_泛解酸内酯晶体作为晶种，当泛解酸内酯溶液为左旋时，以D-(-)_泛解酸内酯晶体作为晶种，当泛解酸内酯溶液为右旋时，以L-(+)_泛解酸内酯晶体作为晶种；b.加晶种在搅拌条件下，于13 15°C向泛解酸内酯溶液中加入50 100目的重量为G2的晶种，晶种的用量为泛解酸内酯溶液重量Gl的0. 7 1. 9% ；C.诱导保持10 15°C继续搅拌诱导，当步骤b加入的晶种为D-(-)-泛解酸内酯晶体时，搅拌过程中取样抽滤并将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源、25°C检测滤液的旋光度不超过+2°，然后用_2°C 2°C的冰盐水为降温介质继续降温搅拌，搅拌过程中取样抽滤，采用同样方法检测滤液的旋光度不超过+5. 5°，或者当步骤b加入的晶种为 L_(+)_泛解酸内酯晶体时，搅拌过程中取样抽滤并将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源、25°C检测滤液的旋光度不超过-2°，然后用-2°C 2°C的冰盐水为降温介质继续降温搅拌，搅拌过程中取样抽滤，采用同样方法检测滤液的旋光度不超过-5. 5°，最后将体系抽滤得到重量为G3的结晶体，所得重量为G4的滤液作为母液；(3)重结晶、检测比旋光度d.重结晶将抽滤所得结晶体与甲苯或邻二甲苯混合后，升温使结晶体溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却，时间不少于45分钟，再于-2 2V降温，时间不少于45分钟，然后待体系温度不超过5°C的条件下抽滤；e.检测重结晶后所得产物的比旋光度当步骤b中加入的晶种为D-(-)_泛解酸内酯晶体时，若产物的比旋光度= 2,H2O) < -48.5°，则按步骤d再次重结晶，如此反复数次，直至产物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) > -48.5°，得到D-(-)-泛解酸内酯，或者当步骤 b中加入的晶种为L-⑴-泛解酸内酯晶体时，若产物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) < +48.5°， 则按步骤d再次重结晶，如此反复数次，直至产物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) > +48.5°，得到 L_(+)_泛解酸内酯。当步骤b中加入的晶种为D-(-)_泛解酸内酯晶体时，向母液中补充重量为G3的泛解酸内酯以及与体系损失量G重量相等的水和/或甲苯，升温至30 70°C溶解，然后在搅拌条件下，于13 15°C加入50 100目的L-(+)-泛解酸内酯晶体，按步骤c诱导，再按步骤(3)重结晶、检测比旋光度，得到L-(+)_泛解酸内酯；所述体系损失量为步骤(1)中泛解酸内酯溶液和步骤b所加晶种的总重量与步骤c所得结晶体和母液的总重量之差，即 G = G1+G2-G3-G4。当步骤b中加入的晶种为L_(+)_泛解酸内酯晶体时，向母液中补充重量为G3的泛解酸内酯以及与体系损失量G重量相等的水和/或甲苯，升温至30 70°C溶解，然后在搅拌条件下，于13 15°C加入50 100目的D-(-)-泛解酸内酯晶体，按步骤c诱导，再按步骤(3)重结晶、检测比旋光度，得到D-(-)_泛解酸内酯；所述体系损失量为步骤(1)中泛解酸内酯溶液和步骤b所加晶种的总重量与步骤c所得结晶体和母液的总重量之差，即 G = G1+G2-G3-G4。所述DL-泛解酸内酯或D-(-)_泛解酸内酯或L_(+)_泛解酸内酯的纯度不低于 96. 5%。所述旋光性泛解酸内酯为D-㈠-泛解酸内酯与L-⑴-泛解酸内酯不等量混合的混合物，或者为DL-泛解酸内酯与不等量的D-(-)_泛解酸内酯和L-(+)_泛解酸内酯三者的混合物。步骤(1)中是以水和/或甲苯作为溶剂，在30 70°C条件下将泛解酸内酯配成重量为Gl的质量百分比浓度为76 88%的泛解酸内酯溶液。步骤d中将抽滤所得结晶体与甲苯或邻二甲苯混合后，升温至30 70°C使结晶体溶解。所述搅拌的速度为20 150转/分。将比旋光度[ag(C = 2,好20)为+20° +30° 或[ag (c = 2,好20)为-30° -20°
的结晶体按步骤d重结晶时，结晶体与甲苯或邻二甲苯的质量比为4 1。重结晶时，甲苯或邻二甲苯的用量足量即可，但采用此种用量配比最经济。
将比旋光度[ag (C = 2J2O)大于+30°或[ag (C = 2J2O)小于-30.0°的结晶体
按步骤d重结晶时，结晶体与甲苯或邻二甲苯的质量比为2 1。重结晶时，甲苯或邻二甲苯的用量足量即可，但采用此种用量配比最经济。本发明方法是先将泛解酸内酯(本发明中的泛解酸内酯为DL-泛解酸内酯或者为旋光性泛解酸内酯，且为旋光性泛解酸内酯时，以水和/或甲苯作为溶剂，将其配成质量百分比浓度为76 88%的泛解酸内酯溶液后，对溶液取样抽滤将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源，在25°C条件下，右旋的旋光度不超过+5. 5°或者左旋的旋光度不超过-5.5°。旋光性泛解酸内酯为D-(-)_泛解酸内酯与L-(+)_泛解酸内酯不等量混合的混合物，或者为DL-泛解酸内酯与不等量的D-(-)_泛解酸内酯和L-(+)_泛解酸内酯三者的混合物。)配成一定浓度的泛解酸内酯溶液；当泛解酸内酯为DL-泛解酸内酯时，以 D-(-)_泛解酸内酯晶体或L-(+)_泛解酸内酯晶体作为晶种，当泛解酸内酯溶液为左旋时， 以D-(-)_泛解酸内酯晶体作为晶种，当泛解酸内酯溶液为右旋时，以L-(+)_泛解酸内酯晶体作为晶种，向配好的泛解酸内酯溶液中加入晶种，对泛解酸内酯进行诱导，抽滤后得到结晶体，将结晶体重结晶若干次，直至其比旋光度达到要求，得到相应的D-(-)_泛解酸内酯或L-(+)_泛解酸内酯。每次用_2°C 2°C的冰盐水降温后再将体系抽滤所得的滤液又可以作为母液循环使用，当第一次诱导加入的晶种为D-(-)_泛解酸内酯晶体时，向母液中补充与诱导抽滤最终所得结晶体重量相等的泛解酸内酯和与体系损失量(体系损失量指的是开始配好的泛解酸内酯溶液和所加晶种的总重量与诱导并检测旋光度达到要求后抽滤所得结晶体和母液的总重量之差)重量相等的溶剂，再加入L-⑴-泛解酸内酯进行诱导、抽滤、重结晶，直至比旋光度达到要求，得到L-(+)_泛解酸内酯；当第一次诱导时加入的晶种为L-(+)_泛解酸内酯晶体，则向母液中补充与第一次诱导抽滤最终所得结晶体重量相等的的泛解酸内酯和与体系损失量重量相等的的溶剂，再加入D-(-)_泛解酸内酯进行诱导、 抽滤、重结晶，直至比旋光度达到要求，得到D-(-)_泛解酸内酯。母液又可用于进行下一轮诱导，这样循环诱导结晶下去，多次循环之后拆分效率不断接近理论值(50% )。因此，与现有技术相比，本发明具有以下优点1.本发明方法仅用到廉价的少量溶剂实现拆分，循环时相对于底物单次拆分效率可达到42. 81 56. 92%，而且母液可以循环使用，所得L-(+)_泛解酸内酯晶体可以通过消旋变成DL-泛解酸内酯，通过真空蒸馏提纯后循环回用，大幅度地降低了生产成本。2.本发明方法不使用拆分试剂，避免了现行工业方法对拆分试剂回收困难的缺陷，生产工艺相对简单。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施例。以下实施例中如无特别说明，所用百分比浓度均为质量百分比浓度，DL-泛解酸内酯或D-(-)_泛解酸内酯或L-(+)_泛解酸内酯的纯度(指化学纯度)均不低于96.5%，搅拌速度为20 150转/分。实施例1将DL-泛解酸内酯720g、甲苯180ml和水Ilml混合，得到含水量1.的质量百分比浓度为81. 2%的泛解酸内酯溶液，将其升温至60°C溶解。在搅拌条件下，于15°C时向上述溶液中加入12g 50 100目的D-(-)_泛解酸内酯晶体作为晶种，维持温度10 15°C下搅拌，搅拌过程中监测旋光度，具体方法为取样抽滤将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源，在25°C条件下检测旋光度。搅拌4小时后，检测滤液旋光度为+1.62°，然后用0°C 士2°C的冰盐水降温搅拌，搅拌过程中采用与上述同样的方法监测旋光度，搅拌4. 5 小时后，取样检测滤液的旋光度为+5. 45°。为了尽量减少体系损失量，可在每次取样抽滤检测完旋光度后将所得滤饼和滤液重新倒回诱导体系中。最后将诱导体系抽滤，得结晶体 142g，测其比旋光度[ag(c = 2,//20)=-23.84°，抽滤所得滤液作为母液，得到母液736g。取抽滤所得结晶体100g，与甲苯25g混合，升温至60°C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却 45分钟后，再用0°C 士2°C的冰盐水降温45分钟，待体系温度为5°C时抽滤，得晶体66. 5g， 测该晶体的比旋光度Kg (c = 2,好20)=-39.8。。将比旋光度Kg (C = 2,好20)=-39.8。的晶体 66. 5g与甲苯33g混合，升温至65°C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却45分钟后，再用 0°C 士2°C的冰盐水降温45分钟，待体系温度为5°C时抽滤并风干，得晶体49. 2g，测得该晶体的比旋光度[ag (c = 2,H2O) =-49.5 °，与D-㈠-泛解酸内酯标准品进行对照(标准品的
比旋光度[ag (c = 2,H20)=A9.%°)，证实本实施例最终所得产品为D-(-)-泛解酸内酯。循环起始拆分效率为(49. 2X142 + 100-12) +720X100%= 8. 03% 0实施例2向实施例1所得母液中加入DL-泛解酸内酯142g、甲苯22ml和水&ι1，配成含水量1. 35%浓度为81. 4%的泛解酸内酯溶液，升温至50°C溶解。在搅拌条件下，于 15°C时向上述溶液中加入14g 50 100目的L-(+)_泛解酸内酯晶体作为晶种，维持温度10 15°C下搅拌，采用与实施例1相同的方法监测旋光度，搅拌4小时后取样检测滤液旋光度为-1.8°，再用0°C 士 2°C的冰盐水降温搅拌，搅拌过程中采用同样方法监测旋光度，搅拌2. 5小时后取样检测滤液旋光度为-3. 95°，最后将诱导体系抽滤，得结晶体 202g，测其比旋光度[ag(c = 2,//20)=+21.70°，抽滤所得滤液669g作为母液。取比旋光度[ag(c = 2,//20)=+21.70°的结晶体IOOg与甲苯25g混合，升温至65°C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却45分钟后，再用0°C 士2°C的冰盐水降温60分钟，待体系温度为 40C时抽滤，得晶体66. 25g，测得该晶体的比旋光度[a]: (c = 2,圪0)=+37.8°。将比旋光度 [ag (c = 2,^0)=+37.8°的晶体66. 25g与甲苯33g混合，升温至65°C溶解，在搅拌条件下， 于9 10°C冷却45分钟后，再用0°C 士2°C的冰盐水降温50分钟，待体系温度为4°C时抽滤并风干，得晶体46. 94g，测得该晶体的比旋光度[a]: (c = 2,H2O) =+49.2°，与L- (+)-泛解酸内酯标准品进行对照(标准品的比旋光度[ag (c = 2,圪0)=+49.8°)，证实本实施例所得产品为L-(+)_泛解酸内酯。循环拆分效率为94X202 + 100-14)+142X100% = 56. 92%。实施例3向实施例2所得母液中加入DL-泛解酸内酯202g和甲苯48ml，配成含水量为 1.观％浓度为81. 7 %的溶液，升温至48 °C溶解。在搅拌条件下，于13 °C时向上述溶液中
7加入16g 50 100目的D-(-)_泛解酸内酯晶体作为晶种，维持温度10 15°C下，采用与实施例1相同的方法监测旋光度，搅拌4小时后取样检测滤液旋光度为+2. 0°，再用 O0C 士 2°C的冰盐水降温搅拌，搅拌过程中采用同样方法监测旋光度，搅拌4小时后取样检测滤液旋光度为+4. 95°，抽滤，得结晶体21(^，测其比旋光度[6^50 = 2,好20)=-22.60°， 抽滤所得滤液665g作为母液。取抽滤所得比旋光度Kg(c = 2,//20)=-22.60°的结晶体 IOOg,与甲苯25g混合，升温至55°C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却45分钟后，再用 O0C 士2°C的冰盐水降温45分钟，待体系温度为5°C时抽滤，得晶体66. lg，测得该晶体的比旋光度H= (c = 2,H20)=-37.r。将比旋光度Kg (c = 2,好20)=-37.8°的晶体66. Ig与甲苯33g混合，升温至55°C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却45分钟后，再用0°C 士2°C 的冰盐水降温45分钟，待体系温度为3°C时抽滤并风干，得晶体48. 8g，测得该晶体的比旋光度Kg (c = 2,圪0)=-49.1°，与D-(-)_泛解酸内酯标准品进行对照(标准品的比旋
光度Kf (c = 2,//20)=-49.8°)，证实所得晶体为D-(-)_泛解酸内酯。循环拆分效率为 (48. 8X210^-100-16) +202X100%= 42. 81%。实施例4以甲苯为溶剂将带有旋光性的泛解酸内酯665g(该泛解酸内酯为DL泛解酸内酯 600g、[afD (c = 2, H2O) =-46.3 ° 的 D-㈠-泛解酸内酯 19g、[afD (c = 2,好20) =+46.6° 的
L-(+)-泛解酸内酯46g三者的混合物)，升温至60°C溶解，配成浓度为86. 27%的溶液，对其取样抽滤将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源，在25°C条件下，测得滤液的旋光度为+3. 0°。取上述浓度为86. 27 %的溶液770g，在搅拌条件下，于14°C时向上述溶液中加入 62g 50 100目的L-(+)_泛解酸内酯晶体作为晶种，维持温度10 15°C下，采用与实施例 1相同的方法监测旋光度，搅拌1.5小时后取样检测滤液旋光度为-1.61°，再用0°C 士2°C 的冰盐水降温搅拌，搅拌过程中采用同样方法监测旋光度，搅拌4. 5小时后取样检测滤液旋光度为-4. 86°，抽滤得到结晶体147g，测其比旋光度[ag (c = 2,H2O) =+22.70°，抽滤所得滤液619g作为母液。取抽滤所得比旋光度[ag (c = 2,好20)=+22.70°的结晶体IOOg与甲苯25g混合，升温至65°C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却45分钟后，再用0°C 士2°C 的冰盐水降温45分钟，待体系温度为5°C时抽滤，得晶体65. Sg,测得该晶体的比旋光度 [ccfD (C = 2,H伪=+31.2。。将比旋光度[ag (c = 2,好20)=+37.2° 的晶体 65. 8g 与甲苯 33g
混合，升温至55°C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却45分钟后，再用0°C 士 2°C的冰盐水降温63分钟，待体系温度为5°C时抽滤并风干，得晶体46. 8g，测得该晶体的比旋光度[ag (c = 2,圪O) =+49.0。，与L-(+)_泛解酸内酯标准品进行对照(标准品的比旋光度 [ag(c = 2,//20)=+49.8。)，证实所得晶体为L-(+)_泛解酸内酯。循环起始拆分效率为(46 .8X147 + 100-6. 2) + (770X0. 8627) X 100%= 9. 42%。实施例5向实施例4的母液中补加泛解酸内酯147g(该泛解酸内酯为 [ccfD (c = 2,H2(J) =-26.2。的 D-㈠-泛解酸内酯 71g 和(c = 2,H2O) =+26.5 °的 L- (+)-泛解酸内酯76g两者的混合物)和甲苯11. 8ml，升温至56°C溶解，配成浓度为86. 39%的溶液，对其取样抽滤将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源，在25°C条件下，测得滤液的旋光度为-4. 5°。取浓度为86. 39%的溶液770g，在搅拌条件下，于13°C时向上述溶液中加入 6. 3g50 100目的D-(-)_泛解酸内酯晶体作为晶种，维持温度10 15°C下，采用与实施例1相同的方法监测旋光度，搅拌3小时后取样检测滤液旋光度为+1.86°，再用0°C 士 2°C 的冰盐水降温搅拌，搅拌过程中采用同样方法监测旋光度，搅拌6小时后取样检测滤液旋光度为+4. 56°，抽滤，得结晶体156g，测其比旋光度[ag(c = 2,//20)=-22.90°，抽滤所得滤液608g作为母液，可用于下一次诱导。取抽滤所得结晶体100g，与甲苯25g混合，升温至 630C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却45分钟后，再用0°C 士2°C的冰盐水降温45分钟， 待体系温度为5°C时抽滤，得晶体66g，测得该晶体的比旋光度Kf (c = 2,圪0)=-36.8°。将比旋光度Kg(c = 2,//20)=-36.8°的晶体66g与甲苯33g混合，升温至56°C溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却52分钟后，再用0°C 士2°C的冰盐水降温68分钟，待体系温度为5°C 时抽滤并风干，得晶体49g，测得该晶体的比旋光度[ag (c = 2,圪0)=-49.3 °，与D-㈠-泛
解酸内酯标准品进行对照(标准品的比旋光度[ag (c = 2,好20)=-49.8°)，证实所得晶体为 D-(-)_ 泛解酸内酯。循环拆分效率为(49X156 + 100-6. 3)+147X100%= 47. 71%。
实施例6 将DL-泛解酸内酯1125g和水355g混合，升温至58 V溶解。在搅拌条件下，于15 °C 时向上述溶液中加入19g 50 100目的D-(-)_泛解酸内酯晶体作为晶种，维持温度10 15°C下搅拌，搅拌过程中采用与实施例1相同的方法监测旋光度，搅拌2小时后取样检测滤液旋光度为+1.06°，再用0°C 士2°C的冰盐水降温搅拌，搅拌过程中采用与实施例1相同的方法监测旋光度，搅拌6小时后取样检测滤液旋光度为+3. 16°，最后将诱导体系抽滤，得结晶体100g，测该结晶体的比旋光度Kg (c = 2,圪0)=-32.90°，抽滤所得滤液作为母液。 取抽滤所得比旋光度[a]: (c = 2,^0)=-32.90°的结晶体100g，与甲苯50g混合，升温至60°C 溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却60分钟后，再用0°C 士2°C的冰盐水降温80分钟，待体系温度为5°C时抽滤并风干，得晶体72g，测得该晶体的比旋光度[ag (c = 2,H2O) =-49.1°， 与D-(-)_泛解酸内酯标准品进行对照(标准品的比旋光度[ag (c = 2,圪0)=-49.8°，证实所得晶体为D-(-)_泛解酸内酯。循环起始拆分效率为(72-19)+1125X 100%= 4.71%。
本发明实施例中重结晶时所用的溶剂为甲苯，还可以采用邻二甲苯。
权利要求
1.一种拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-⑴-泛解酸内酯的方法，其特征在于该方法具体包括以下步骤(1)配溶液以水和/或甲苯作为溶剂，将泛解酸内酯配成重量为Gl的质量百分比浓度为76 88%的泛解酸内酯溶液，以水和甲苯做溶剂时，水在泛解酸内酯溶液中的质量百分比为0. 85 2. 05% ；所述泛解酸内酯为DL-泛解酸内酯或者为旋光性泛解酸内酯，且为旋光性泛解酸内酯时，以水和/或甲苯作为溶剂，将其配成质量百分比浓度为76 88%的泛解酸内酯溶液后，对溶液取样抽滤将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源，在25°C条件下，右旋的旋光度不超过+5. 5°或者左旋的旋光度不超过-5. 5° ；(2)加晶种、诱导a.选择晶种当泛解酸内酯为DL-泛解酸内酯时，以D-(-)_泛解酸内酯晶体或 L_(+)_泛解酸内酯晶体作为晶种，当泛解酸内酯溶液为左旋时，以D-(-)_泛解酸内酯晶体作为晶种，当泛解酸内酯溶液为右旋时，以L-(+)_泛解酸内酯晶体作为晶种；b.加晶种在搅拌条件下，于13 15°C向泛解酸内酯溶液中加入50 100目的重量为G2的晶种，晶种的用量为泛解酸内酯溶液重量Gl的0.7 1.9% ；c.诱导保持10 15°C继续搅拌诱导，当步骤b加入的晶种为D-(-)_泛解酸内酯晶体时，搅拌过程中取样抽滤并将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源、25°C检测滤液的旋光度不超过+2°，然后用_2°C 2°C的冰盐水为降温介质继续降温搅拌，搅拌过程中取样抽滤，采用同样方法检测滤液的旋光度不超过+5. 5°，或者当步骤b加入的晶种为 L_(+)_泛解酸内酯晶体时，搅拌过程中取样抽滤并将滤液充入IOcm旋光管中，以钠光为光源、25°C检测滤液的旋光度不超过-2°，然后用-2V 2°C的冰盐水为降温介质继续降温搅拌，搅拌过程中取样抽滤，采用同样方法检测滤液的旋光度不超过-5. 5°，最后抽滤得到重量为G3的结晶体，所得重量为G4的滤液作为母液；(3)重结晶、检测比旋光度d.重结晶将抽滤所得结晶体与甲苯或邻二甲苯混合后，升温使结晶体溶解，在搅拌条件下，于9 10°C冷却，时间不少于45分钟，再于-2 2°C降温，时间不少于45分钟，然后待体系温度不超过5°C的条件下抽滤；e.检测重结晶后所得产物的比旋光度当步骤b中加入的晶种为D-(-)_泛解酸内酯晶体时，若产物的比旋光度= 2,H2O) < -48.5°，则按步骤d再次重结晶，如此反复数次，直至产物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) > -48.5°，得到D-(-)-泛解酸内酯，或者当步骤b 中加入的晶种为L- (+)-泛解酸内酯晶体时，若产物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) < +48.5°，则按步骤d再次重结晶，如此反复数次，直至产物的比旋光度Kg (c = 2,H2O) > +48.5°，得到 L_(+)_泛解酸内酯。
2.根据权利要求1所述的拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法， 其特征在于当步骤b中加入的晶种为D-(-)_泛解酸内酯晶体时，向母液中补充重量为G3 的泛解酸内酯以及与体系损失量G重量相等的水和/或甲苯，升温至30 70°C溶解，然后在搅拌条件下，于13 15°C加入50 100目的L-(+)_泛解酸内酯晶体，按步骤c诱导， 再按步骤C3)重结晶、检测比旋光度，得到L-(+)_泛解酸内酯；所述体系损失量为步骤(1) 中泛解酸内酯溶液和步骤b所加晶种的总重量与步骤c所得结晶体和母液的总重量之差，即 G = G1+G2-G3-G4。
3.根据权利要求1所述的拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法， 其特征在于当步骤b中加入的晶种为L-(+)_泛解酸内酯晶体时，向母液中补充重量为G3 的泛解酸内酯以及与体系损失量G重量相等的水和/或甲苯，升温至30 70°C溶解，然后在搅拌条件下，于13 15°C加入50 100目的D-(-)_泛解酸内酯晶体，按步骤c诱导， 再按步骤C3)重结晶、检测比旋光度，得到D-(-)_泛解酸内酯；所述体系损失量为步骤(1) 中泛解酸内酯溶液和步骤b所加晶种的总重量与步骤c所得结晶体和母液的总重量之差， 即 G = G1+G2-G3-G4。
4.根据权利要求1所述的拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法， 其特征在于所述DL-泛解酸内酯或D-(-)_泛解酸内酯或L-(+)_泛解酸内酯的纯度不低于 96. 5%。
5.根据权利要求1所述的拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法， 其特征在于所述旋光性泛解酸内酯为D-(-)_泛解酸内酯与L-(+)_泛解酸内酯不等量混合的混合物，或者为DL-泛解酸内酯与不等量的D-(-)_泛解酸内酯和L-(+)_泛解酸内酯三者的混合物。
6.根据权利要求1所述的拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法， 其特征在于步骤(1)中是以水和/或甲苯作为溶剂，在30 70°C条件下将泛解酸内酯配成重量为Gl的质量百分比浓度为76 88%的泛解酸内酯溶液。
7.根据权利要求1 3中任一项所述的拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法，其特征在于搅拌的速度为20 150转/分。
8.根据权利要求1所述的拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法， 其特征在于步骤d中将抽滤所得结晶体与甲苯或邻二甲苯混合后，升温至30 70°C使结晶体溶解。
9.根据权利要求1所述的拆分泛解酸内酯制备D-(-)_或L-(+)_泛解酸内酯的方法，其特征在于将比旋光度Kg (C = 2A2O)为+20° +30°或=为-30° -20°的结晶体按步骤d重结晶时，结晶体与甲苯或邻二甲苯的质量比为4 1。
10.根据权利要求1所述的拆分泛解酸内酯制备D-㈠-或L-⑴-泛解酸内酯的方法， 其特征在于将比旋光度=大于+30°或[ ￡50 = 2,好20)小于-30.0°的结晶体按步骤d重结晶时，结晶体与甲苯或邻二甲苯的质量比为2 1。
全文摘要
本发明公开了一种拆分泛解酸内酯制备D-(-)-或L-(+)-泛解酸内酯的方法。以水和/或甲苯作溶剂将泛解酸内酯配成溶液，在搅拌和适当温度下，加入D-(-)-泛解酸内酯晶体或L-(+)-泛解酸内酯晶体作为晶种搅拌诱导，搅拌过程中对体系取样抽滤监测滤液的旋光度，旋光度不超过规定值时，降温搅拌，监测旋光度不超过规定值时，最后抽滤得到结晶体，将结晶体重结晶，直至其比旋光度符合要求，即得到目标产品。本发明方法避免了传统工业方法对拆分试剂回收困难的缺陷，生产工艺相对简单，拆分效率高，而且母液可以循环使用，大幅度地降低了生产成本。
文档编号C07B57/00GK102229584SQ201110097950
公开日2011年11月2日 申请日期2011年4月19日 优先权日2011年4月19日
发明者吴江 申请人:吴江