专利名称：一种盐酸昂丹司琼有关物质b的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体为一种盐酸昂丹司琼有关物质B的合成方法。
背景技术：
盐酸昂丹司琼(Ondansetron hydrochloride),商品名为枢复宁(Zofma),化学名为(3RS)-9-甲基-3-[(2-甲基-IH-咪唑-I-基)甲基]-I，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物，是葛兰素公司1990年投放国际市场的第一个高选择性5-肌3受体拮抗齐U，已在我国注册，临床上成功地用于缓解由顺钼、非顺钼和放射治疗引起的恶心、呕吐，其耐受性高，副作用发生率低，不引起锥体外系反应，是现在临床使用最多的止吐药。结构如下所示
权利要求
1. 一种盐酸昂丹司琼有关物质B的合成方法，结构如式I所示
2.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的重氮化是用碱金属亚硝酸盐在酸性条件下进行；所述的还原使用碱金属亚硫酸盐进行。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述的碱金属亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾；所述的碱金属亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸钾。
4.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤(b)的反应在弱碱催化的条件下进行 的。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，步骤(b)中所述的弱碱选自碱金属醋酸盐、碱金属碳酸盐。
6.根据权利要求书I所述的方法，其特征在于，步骤(c)的关环反应是在酸催化的条件下进行的。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，步骤(c)中的酸选自三氟醋酸。
8.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤(d)的反应在无机碱催化的条件下进行的。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，步骤(d)中所述的无机碱选自碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醋酸盐。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾。
11.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤(d)的甲基化试剂选自卤代甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯。
12.根据权利要求11的制备方法，其特征在于，步骤(d)的卤代甲烷选自碘甲烷、溴甲烧。
13.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤(e)中的自甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛。
14.根据权利要求I的制备方法，其特征在于，步骤(e)的反应是在氯化铵和无机酸存在的条件下进行的。
15.根据权利要求14的制备方法，其特征在于，步骤(e)中所述的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。
16.如式VI所示的化合物
17.如式VII所示的化合物
全文摘要
本发明公开了一种盐酸昂丹司琼有关物质B(如式I所示)的合成方法，它是以4，4-二氨基二苯甲烷为原料，经过重氮化、还原、与1，3-环己二酮成腙、环合、甲基化、羟醛缩合、与2-甲基咪唑的麦克尔加成等步骤最终得到盐酸昂丹司琼的有关物质B，化学名为6，6′-亚甲基双[(3RS)-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮]。本发明阐述的工艺为盐酸昂丹司琼有关物质B的合成提供了一条可行的路线。
文档编号C07D403/14GK102796082SQ201110140268
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日
发明者戚燕, 高虎, 童元峰, 杨庆云, 王冬梅, 吴松 申请人:中国医学科学院药物研究所