专利名称：具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸昂丹司琼制剂。
背景技术：
昂丹司琼(Ondansetron)是一种5_轻色胺受体拮抗剂，临床主要用于化疗或放疗所致的恶心呕吐，亦可用于手术后恶心呕吐。其止吐机制既有外周的作用，又有中枢的作用。主要是通过抑制延髓催吐化学感受区的5-羟色胺受体而发挥疗效。并且具有胃动力作用，加速胃排空，从而利于止吐。昂丹司琼的临床应用非常适合制成膜剂。因为膜剂不需水送服，尤其适合吞咽困难的患者；放在舌上即溶，且黏附后不易吐出。与滴剂、糖浆剂等液体制剂相比，剂量准确；与口腔速崩片和冻干片相比，生产工艺简单，成本较低。药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究，如安定药膜(中国医药工业杂志，1976，12 (19))，苯乙哌啶药膜(中国医药工业杂志，1976，12 (22))，外用避孕药膜(中国医药工业杂志，1977，4-5(45))，硝酸甘油药膜(中国医药工业杂志，1977，12(5))，万年青甙膜(中国医药工业杂志，1980，4 (18))，可乐定缓释膜剂(中国医药工业杂志，1981，3 (141))等。中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载(中华人民共和国药典1995版、2000版、2005版、2010版)。在国内该剂型由于种种原因，至今未有快速的发展，也未见有新的药膜获准在国内生产，可能与缺少现代化的生产机器，缺少使用方便的美观的包装有关，为此，本发明人已申请了膜剂的生产机器、膜剂的包装机器、膜剂的新的包装形式的专利，以推动膜剂在国内的发展。相比之下，在国外膜剂在以迅猛之势发展中，作为非处方药的膜剂，美国FDA已批准了 9个产品并已上市，如口气清新用膜剂，抗过敏的苯海拉明膜剂等。膜剂作为处方药也因其制造方便、辅料少、携带方便、不需用水服、起效快、更为经济等众多优点正在取代口崩片、冻干片、分散片等口服制剂，并呈现许多专利，如黏贴在口腔粘膜上的粘附膜剂(US pat，6750，921 )，可粘在口腔中再慢慢蚀溶的膜剂(USpat, 5800，832)，也有双层膜剂(US pat, 5700，478)，也有非口腔粘附性、在口腔内会崩解的膜剂(WO 2008040534(A2))。众多膜剂用于止痛、睡眠障碍等，特别适合于吞噬困难的患者、儿童、易发生呕吐的病人，美国FDA在2005年批准了法莫替丁膜，在2010年又批准了昂丹司琼膜生产，标志处方用药膜将会以较快的速度进入市场。盐酸昂丹司琼的水溶性较差，需要均匀分散在高分子材料中；且其味苦，需要加入矫味剂和掩味剂；再加上造孔剂中不溶性微粉的加入，处方中的水不溶性成分的比例较大。发明人发现，当膜处方中水不溶性成分的比例较大时，膜较脆，易碎。不利于生产、运输、保存和使用。通常的做法是加入足够量的增塑剂，但是增大增塑剂比例的同时，高分子材料的比例相对减少，不利于膜的成型。若要在高分子比例较小时，保证膜的强度，就要使用较高分子量、粘度较大的材料，这样，膜的溶解就会减慢，达不到迅速起效的作用。而当采用发明人在先申请的专利公开的技术制备盐酸昂丹司琼膜剂时，试验发现，还存在膜较脆、在分切和包装过程中易碎的缺陷，需要加以改进。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床的需要。本发明所述的具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂，其组分包括盐酸昂丹司琼、水溶性高分子材料和水不溶性微粉；以膜剂的总重量计，盐酸昂丹司琼的重量含量为I 40%,优选的为7 30% ；所述水溶性高分子材料为HPMC、PVA、HPC、CMC-Na, PVP、海藻酸钠或PEO中的任意两种，且其中，一种为较低分子量水溶性闻分子材料，其分子量为10，000 200，000道尔顿，另一种为较高分子量水溶性高分子材料，其分子量为200，000 10，000, 000道尔顿；
所述分子量指的重均分子量；HPMC的化学名称为羟丙甲纤维素，PVA的化学名称为聚乙烯醇，HPC的化学名称为羟丙基纤维素，CMC-Na的化学名称为羧甲基纤维素钠，PVP的化学名称为聚乙烯吡咯烷酮，PEO的化学名称为聚氧乙烯；重量比为较低分子量水溶性高分子材料较高分子量水溶性高分子材料=I : 4 4 : I ;优选的，所述水溶性闻分子材料为分子量为130，000道尔顿的PVA和分子量为600，000道尔顿的HPC的混合物，重量比为4:1;或者为分子量为20，000道尔顿的HPMC和分子量为7，000，000道尔顿的PEO的混合物，重量比为1:4;或者为分子量为32，000道尔顿的海藻酸钠与分子量为700，000道尔顿的混合物，重量比为 I : 2 ;或者为分子量为100，000道尔顿的PEO与分子量为360，000道尔顿的PVP混合物，重量比为1:1;或者为分子量为10，000道尔顿的PVP与分子量为1，000，000道尔顿的HPC的混合物，重量比为2 I。所述水不溶性微粉优选为微晶纤维素微粉、淀粉、二氧化硅微粉、CaC03微粉、聚苯乙烯磺酸钠微粉、CMC微粉或脱乙酰甲壳素微粉，微粉的粒径为0. I lOOiim，优选I 50 u m ；水溶性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. 05 I. 5 ;优选的水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. I I. 25 ;所述微孔的孔径为10 IOOnm,薄膜的厚度为0. 01 0. 2mm ；
进一步，所述的膜剂中，还包括其他辅料，所述的其他辅料为抗氧剂、矫味剂、增塑剂或色素中的一种以上，以膜剂的总重量计，其他辅料的重量含量为0. 01 30% ；所述抗氧剂为维生素C、BHA, BHT、维生素E、EDTA、富马酸、马来酸、酒石酸、赖氨酸、精氨酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、泡腾剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等中的一种以上；所述甜味剂如木糖醇、叶甘素、甘草酯苷、甜叶菊苷、糖精钠、阿斯巴坦、三氯蔗糖、安赛蜜或甜蜜素等； 所述酸味剂如柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸或甘氨酸等；所述芳香剂如桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香兰素等；所述泡腾剂为碳酸氢钠、碳酸钠等；所述树胶高分子材料如黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶等;所述增塑剂选自聚乙二醇(PEG)、丙三醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或吐温80中的一种以上；所述色素为二氧化钛、虫胶色素、胭脂虫红、甜菜红、红花色素、姜黄素、P -胡萝卜素、叶绿素、日落黄、柠檬黄、亮绿或坚牢绿等。所述的盐酸昂丹司琼膜剂的制备方法，包括如下步骤(I)将造孔剂和盐酸昂丹司琼加入所述水溶性高分子材料的水料浆，水溶性高分子材料的水料浆的重量浓度为10 30% ；所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂，水不溶性微粉的重量份数与溶剂的重量份为水不溶性微粉 100份溶剂100 900份所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上，优选乙醇；造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量计，水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. 05 I. 5 ;优选的水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. I I. 25 ;(2)然后涂布制膜，获得载药薄膜；所述的涂布制膜为本领域常规的方法，如硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂志，1977，12(5))文献报道的方法，本发明不再赘述；(3)将步骤(2)获得的载药薄膜在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得所述的微孔海绵状药膜制剂，溶剂从水不溶性微粉中挥发释出，并在每颗水不溶性微粉处留下一个微孔，并且由于水不溶性微粉毛细管作用，溶剂释出是慢慢的，有利于保持均匀的气泡生成，由于水不溶性微粉分布在高分子浆液中，因而就能形成较为均匀的气泡，水不溶性微粉的粒径和乙醇量的多少又决定了微孔的孔径，微孔的量的多少；优选的，在步骤(I)中，将造孔剂、盐酸昂丹司琼和其他辅料加入所述水溶性高分子材料的水料浆，然后再涂布制膜，获得载药薄膜；
本发明采用高分子材料构成网状结构，药物混合于材料中，再将溶剂用水不溶性的微粉吸附后加入到高分子材料的水溶液中，通过造孔剂形成大量微孔。但是，盐酸昂丹司琼的水溶性较差，且味苦，需要加入矫味剂和掩味剂，再加上造孔剂中的不溶性微粉，处方中的水不溶性成分的比例较大。采用通常的做法制膜，膜脆，易碎，无法正常生产、运输、保存和使用。若加大增塑剂的用量，高分子成膜材料的比例进一步减少，很难成膜。若要在高分子比例较小时，保证膜的强度，就要使用较高分子量、粘度较大的材料，这样，膜的溶解就会减慢，起效慢。发明人通过大量的实验发现，如果将两种或两种以上的高分子材料配合使用，其中至少一种闻分子材料的分子量为10，000 200，000道尔顿,至少一种闻分子材料的分子量为200，000 10，000, 000道尔顿，两种材料的比例为1:4 4:1，就能很好的解决上述问题。该发明的效果是非常显著的，通过较低分子量的高分子材料使膜较快溶解，通过较高分 子量的高分子材料保证膜的物理强度和韧性，既达到速释的目的，又保证了膜的强度。
图I为溶出度试验数据。
具体实施例方式实施例I将80g分子量为130，000道尔顿的PVA和20g分子量为600，000道尔顿的HPC溶解于500g水中，配成水料浆。将IOOg造孔剂、IOg盐酸昂丹司琼、Ig阿斯巴甜、Ig精氨酸、5g甘油和3g 二氧化钛加入上述水料浆中，充分搅拌、混合均匀。所述造孔剂的组分包括粒径为0. Pm的脱乙酰甲壳素和吸附在其上的丙酮，脱乙酰甲壳素的重量份数与溶剂的重量份为脱乙酰甲壳素 100份丙酮400份(2)然后采用硝酸甘油膜的研究(中国医药工业杂志，1977，12(5))文献报道的方法，涂布制膜，获得薄膜前驱体；(3)将步骤(2)获得的薄膜前驱体于80°C干燥，获得所述的用于药膜制剂的薄膜，厚度为0. 07mm。(4)照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定含量，切割成每片含盐酸昂丹司琼4mg或8mg的规格。各个组分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=4:1;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. 2 ；所述微孔的孔径为30nm。性能评价外观均匀、光洁。膜的强度和韧性均较好。实施例2将16g分子量为20，000道尔顿的HPMC和64g分子量为7，000, 000道尔顿的PEO溶解于500g水中，配成水料浆。将200g造孔剂、50g盐酸昂丹司琼、5g甜蜜素和0. Ig日落黄色素加入上述水料衆中，充分搅拌、混合均匀。所述造孔剂的组分包括粒径为50 ii m的CaC03和吸附在其上的乙醇，CaC03的重量份数与溶剂的重量份为CaC03 100 份乙醇 100份 其他同实施例I。各个组分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=1:4;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 1.25 ；所述微孔的孔径为10nm。性能评价外观均匀、光洁。膜的强度和韧性均较好。实施例3将60g分子量为32，OOO道尔顿的海藻酸钠和120g分子量为700，OOO道尔顿的CMC-Na溶解于700g水中，配成水料浆。将90g造孔剂、50g盐酸昂丹司琼、5g三氯鹿糖、5g朽1檬酸三乙酯和3g氧化钛加入上述水料浆中，充分搅拌、混合均匀。所述造孔剂的组分包括粒径为IOym的聚苯乙烯磺酸钠和吸附在其上的乙醇，聚苯乙烯磺酸钠的重量份数与溶剂的重量份为聚苯乙烯磺酸钠 100份乙醇100份其他同实施例I。各个组分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=1:2;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. 25 ；所述微孔的孔径为10nm。性能评价外观均匀、光洁。膜的强度较好，韧性满足要求。实施例4将60g分子量为100，OOO道尔顿的PEO和60g分子量为360，OOO道尔顿的PVP溶解于600g水中，配成水料浆。将72g造孔剂、60g盐酸昂丹司琼、Ig柠檬酸、2g碳酸氢钠和0. Ig柠檬黄色素加入上述水料浆中，充分搅拌、混合均匀。所述造孔剂的组分包括粒径为20i!m的微晶纤维素和吸附在其上的乙醇，微晶纤维素的重量份数与溶剂的重量份为微晶纤维素 100份乙醇300份其他同实施例I。各个组分的重量比
低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=1:1;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. 5 ；所述微孔的孔径为20nm。性能评价外观均匀、光洁。膜的韧性较好，强度可以满足要求。实施例5将60g分子量为10，000道尔顿的PVP和30g分子量为1，000，000道尔顿的HPC溶解于400g水中，配成水料浆。将90g造孔剂、20g盐酸昂丹司琼、Ig酒石酸、3g碳酸钠、Ig甜叶菊苷和5g氧化钛加入上述水料浆中，充分搅拌、混合均匀。
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所述造孔剂的组分包括粒径为50 的二氧化硅微粉和吸附在其上的丙酮，二氧化硅微粉的重量份数与溶剂的重量份为二氧化硅微粉 100份丙酮900份其他同实施例I。各个组分的重量比低分子量水溶性高分子材料高分子量水溶性高分子材料=2:1;水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. I ；所述微孔的孔径为50nm。性能评价外观均匀、光洁。膜的强度和韧性均能满足要求。实施例6取实施例I飞的膜(规格7. 5mg)各6片，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以0. lmol/L盐酸溶液500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经1、2、3、5、10、15min时，各取溶液Iml滤过，精密量取续滤液20ul，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；计算出不同时间的溶出量。溶出曲线见图I。由图I可见，按照实施例I飞的处方和工艺制备的盐酸昂丹司琼膜，5min均溶解完全，显示了速释的效果。实施例7除不加主药盐酸昂丹司琼外，按照实施例I飞的处方和工艺，制备空白膜，找10名志愿者，将膜剂放入口中开始计时，若感觉不到明显的膜剂碎片，即认为膜剂已溶出。记录膜剂的溶解时间。试验结果实施例I :溶出时间为4. 7±0. 3min，实施例2:溶出时间为4. 5±0. 4min，实施例3 :溶出时间为4. 3 ±0. 6min,实施例4 :溶出时间为4. 8 ±0. 3min,实施例5 :溶出时间为
4.9±0. 3min。实施例8稳定性研究取实施例I 5的膜(规格4mg)，进行高温、高湿和光照试验，考察样品的稳定性。高温试验将膜置培养皿中，在60°C条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中盐酸昂丹司琼的含量、有关物质和溶出度。高湿试验将膜置培养皿中，在25°C于相对湿度75%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中盐酸昂丹司琼的含量、有关物质和溶出度。光照试验将膜置培养皿中，在照度为4500Lx±500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中盐酸昂丹司琼的含量、有关物质和溶出度。检测结果见表广表5。表I实施例I稳定性样品质量检验结果高温试验(60°C)样品质量检验结果
权利要求
1.具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂，其特征在于，其组分包括盐酸昂丹司琼、水溶性高分子材料和水不溶性微粉； 所述水溶性高分子材料为HPMC、PVA、HPC、CMC-Na、PVP、海藻酸钠或PEO中的任意两种，且其中，一种为较低分子量水溶性高分子材料，其分子量为10，000 200，000道尔顿，另一种为较高分子量水溶性高分子材料，其分子量为200，000 10，000, 000道尔顿； 重量比为 较低分子量水溶性高分子材料较高分子量水溶性高分子材料=I 4 4 I。
所述水不溶性微粉优选为微晶纤维素微粉、淀粉、二氧化硅微粉、CaC03微粉、聚苯乙烯磺酸钠微粉、CMC微粉或脱乙酰甲壳素微粉。
2.根据权利要求I所述的具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂，其特征在于，以膜剂的总重量计，盐酸昂丹司琼的重量含量为I 40%。
3.根据权利要求I所述的具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂，其特征在于，所述水溶性高分子材料为分子量为130，000道尔顿的PVA和分子量为600，000道尔顿的HPC的混合物,重量比为4 I ； 或者为 分子量为20，000道尔顿的HPMC和分子量为7，000，000道尔顿的PEO的混合物，重量比为1:4; 或者为 分子量为32，000道尔顿的海藻酸钠与分子量为700，000道尔顿的混合物，重量比为1:2; 或者为 分子量为100，000道尔顿的PEO与分子量为360，000道尔顿的PVP混合物，重量比为1:1; 或者为 分子量为10，000道尔顿的PVP与分子量为1，000，000道尔顿的HPC的混合物，重量比为 2 : I。
4.根据权利要求I 3任一项所述的具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂，其特征在于，水溶性高分子材料与水不溶性微粉的重量比为水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. 05 I. 5。
5.根据权利要求4所述的具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂，其特征在于，水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. I I. 25。
6.根据权利要求I所述的具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂，其特征在于，所述微孔的孔径为10 IOOnm,薄膜的厚度为0. 01 0. 2mm。
7.根据权利要求4所述的具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂，其特征在于，所述的膜剂中，还包括其他辅料，所述的其他辅料为抗氧剂、矫味剂、增塑剂或色素中的一种以上，以膜剂的总重量计，其他辅料的重量含量为0. 01 30%。
8.制备权利要求I 6任一项所述的盐酸昂丹司琼膜剂的方法，其特征在于，包括如下步骤 (I)将造孔剂和盐酸昂丹司琼加入所述水溶性高分子材料的水料浆，水溶性高分子材料的水料浆的重量浓度为10 30% ； 所述造孔剂的组分包括所述的水不溶性微粉和吸附在其上的溶剂，水不溶性微粉的重量份数与溶剂的重量份为 水不溶性微粉 100份 溶剂 100 900份 所述溶剂选自乙醇或丙酮中的一种以上； 造孔剂的加入重量，以干基水溶性高分子材料和水不溶性微粉的重量计，水溶性高分子材料水不溶性微粉=I 0. 05 I. 5 ; (2)然后涂布制膜，获得载药薄膜； (3)将步骤(2)获得的载药薄膜在高于溶剂挥发的温度下干燥，获得所述的微孔海绵状药膜制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(I)中，将造孔剂、盐酸昂丹司琼和其他辅料加入所述水溶性高分子材料的水料浆，然后再涂布制膜，获得载药薄膜。
全文摘要
本发明公开了一种具有微孔的海绵状的盐酸昂丹司琼膜剂及其制备方法，其组分包括盐酸昂丹司琼、水溶性高分子材料和水不溶性微粉，本发明将两种高分子材料配合使用，其中一种高分子材料的分子量为10,000～200,000道尔顿，另一种高分子材料的分子量为200,000～10,000,000道尔顿，两种材料的比例为1:4～4:1。通过较低分子量的高分子材料使膜较快溶解，通过较高分子量的高分子材料保证膜的物理强度和韧性，既达到速释的目的，又保证了膜的强度。
文档编号A61P1/08GK102670570SQ20121013817
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月4日 优先权日2012年5月4日
发明者侯惠民, 夏怡然, 张桦, 陈芳 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司