专利名称：一种高纯度替加环素的合成方法
技术领域：
本发明涉及抗生素药物替加环素的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术：
替加环素(tigecycline)化学名(4S，4aS，5aR，l2aS)_4，7_双(二甲氨基)_9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a, 5，5a, 6, 11，12a_ 八氢并四苯-2-甲酰胺，是首个被批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素，其结构与四环素类药物相似，2005年6月美国FDA批准其用于成人复杂皮肤及软组织感染和成人复杂的腹内感染。替加环素结构式为
权利要求
1. 一种高纯度替加环素的合成方法，其包括如下步骤 (1)替加环素粗品制备在惰性气体保护下，酸性接受体存在下，式(III) 9-氨基米诺环素与式( II) N-叔丁基甘氨酸于惰性溶剂中，在氨基酸缩合剂作用下，进行氨基酸缩合反应；反应完全后用盐酸调节pH3. 0 4. 5，氨水调节pH7. 0 7. 5，二氯甲烷/甲醇混合溶剂萃取，干燥， 浓缩得式(I)替加环素粗品；
2.根据权利要求1所述的替加环素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述氨基酸缩合剂为1-羟基-7-偶氮苯并三唑、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳化二胺基盐酸盐， N, N’ -羰基二咪唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯、0-(苯并三唑-1-基)-N, N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸酯、N-羟基丁二酰亚胺、S- (1-氧-2-吡啶)-巯基-1，3- 二甲基丙基脲四氟硼酸酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的任一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的替加环素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应时间为3 10h，反应温度为10 40°C。
4.根据权利要求1所述的替加环素的合成方法，其特征在于9-氨基米诺环素与N-叔丁基甘氨酸的摩尔比为1:1 1:3。
5.根据权利要求1所述的替加环素的合成方法，其特征在于，酸性接受体为三乙胺、 N, N- 二异丙基乙胺的一种或其组合。
6.根据权利要求1所述的替加环素的合成方法，其特征在于，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷的一种或其组合。
7.根据权利要求1所述的替加环素的合成方法，其特征在于，9-氨基米诺环素与缩合剂以及酸接受体的摩尔比为1 :1 :1 1 :3 :3。
8.根据权利要求1所述的替加环素的合成方法，其特征在于，步骤(2)操作是替加环素粗品于38 45°C温度下溶于丙酮中；向清液中缓慢加入的与丙酮等量的含0. 5 5%(w/ w)乳糖的甲醇，再加入5 10%粗品重量的活性炭脱色15min，过滤，滤液中缓慢滴加与丙酮等量的甲醇，于20 25°C析晶lh，再冷却至0 5°C析晶2小时，过滤，干燥得单杂 < 0. 1%，差向异构体< 0. 5%，纯度> 99. 5%的替加环素精制品。
9.根据权利要求8所述的替加环素的合成方法，其特征在于，替加环素粗品与丙酮的投料比例为Ig:8 10mL。
10.根据权利要求1所述的替加环素的合成方法，其特征在于，所述二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，二氯甲烷与甲醇体积比为4 1。
全文摘要
本发明涉及抗生素药物替加环素(tigecycline)的制备新方法，以9-氨基米诺环素和N-叔丁基甘氨酸为起始原料，其特征在于N-叔丁基甘氨酸溶于惰性溶剂中，在酸性接受体和氨基酸缩合剂存在下，与9-氨基米诺环素以氨基酸缩合的路线反应3～10h，冷却至室温。通过酸化、中和、萃取、干燥、浓缩、精制得到替加环素。本发明的制备方法简化了操作，所制得的产品纯度达99.5%以上，单杂控制在0.1%以下，差向异构体控制在0.5%以下；收率高，产品稳定性好，适合工业化生产。
文档编号C07C237/26GK102391148SQ20111032413
公开日2012年3月28日 申请日期2011年10月24日 优先权日2011年10月24日
发明者宗在伟, 杨建楠, 赵俊 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司