专利名称：一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物晶体，更具体地涉及ー种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途。
背景技术：
真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的闻危人群。棘球白素作为ー类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制I，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。FK463，又名米卡芬净钠，为如式II所示的化合物(R为钠离子)，由日本藤泽公司(Japan Fujisawa Toyama Co. ,Ltd,Takaoka Plant)开发，其商品名为米开民(Mycamine),目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。它是以FR901379，如式III所示化合物(R为钠离子或氢离子)为前体通过酶解除掉侧链后得到FR179642，如式I所示化合物，(R为氢离子或钠离子)，(具体方法參见美国专利US5376634，EP0431350及中国专利CN1161462C，)然后经过化学修饰得到的，具体制备及纯化方法參见专利公开W09611210，W09857923, W02004014879。
权利要求
1.一种环肽类物质的晶体A，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2Θ角有峰7·1±0·2。，8·0±0·2。，14·7±0·2。，16·8±0·2°，18.9±0.2。，20.3±0.2。，21.1±0.2。；
2.如权利要求I所述的环肽类物质的晶体Α，其特征在于，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2 Θ角还有峰7. 3±0. 2 °，11.9±0. 2°，12. 3±0. 2°，16·1±0·2 °，18·5±0·2 °，19·6±0·2 °，22. I ±0. 2，22. 8±0· 2 °，23·1±0·2 °，24·3±0·2°，25·4±0·2°，28·3±0·2°，33·5±0·2°。
3.一种环肽类物质的晶体B，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体B的X-射线粉末射(XRPD)图上在下述2 Θ角有峰7. 3±0. 2°，11·9±0·2 °，12·8±0·2 °，16·8±0·2 °，19·6±0·2 °，21·1±0·2 °，22·1±0·2 °，22·8±0·2°，24·3±0·2°，25·4±0·2°。
4.一种环肽类物质的晶体C，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体C的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2Θ角有峰8·6±0·2°，11·9±0·2°。
5.一种环肽类物质的晶体D，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体D的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2 Θ角有峰5·6±0·2°，14·4±0·2°，19·8±0·2°，22·7±0·2°，23·0±0·2°，23·9±0·2°。
6.如权利要求5所述的环肽类物质的晶体D，其特征在于，所述晶体D的X-射线粉末射(XRPD)图上在下述 2 Θ 角还有峰7. 4±0· 2°，8·2±0·2°，9·7±0·2°，12·2±0·2°，16.5±0.2°，18·6±0·2。，22·3±0·2。，28·2±0·2。。
7.—种环肽类物质的晶体Ε,其结构如式I所示,其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体E的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2Θ角有峰9·7±0·2°，19·8±0·2°，23·0±0·2°。
8.一种环肽类物质的晶体F，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体F的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2 Θ角有峰7·0±0·2°，7·9±0·2°，12·6±0·2°，14·1±0·2°，18·5±0·2°，20·6±0·2°，21·6±0·2°，35·6±0·2°。
9.如权利要求8所述的环肽类物质的晶体F，其特征在于，所述晶体F的X-射线粉末射(XRPD)图上在下述 2 Θ 角还有峰7. 3±0. 2°，12·1±0·2。，14·4±0·2。，16·7±0·2°，19·8±0·2°，21·1±0·2°，22·9±0·2°，23·6±0·2°，24·9±0·2°，30·7±0·2°。
10.一种环肽类物质的晶体G，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体G的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2Θ角有峰7·3±0·2°，19·8±0·2°，21·1±0·2°。
11.一种制备如权利要求I或2所述的环肽类物质晶体A的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (a)将如式I所示化合物溶解在水或有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的PH ； (b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)得到如权利要求I或2所述环肽类物质晶体A； 其中，所述有机溶剂(i)选自こ醇、正丙醇、异丙醇中的ー种或ー种以上。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至 5. O。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
14.一种制备如权利要求3或4所述的环肽类物质晶体的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤 (a)将如式I所示化合物溶解在水或有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的PH ； (b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)得到如权利要求I或2所述环肽类物质晶体A； (c)真空干燥步骤(b)所得的晶体A，控制水分含量，得到如权利要求3或4所述晶体； 其中，所述有机溶剂(i)选自こ醇、正丙醇、异丙醇中的ー种或ー种以上。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述控制水分含量小于6%，得到如权利要求4所述的晶体C ;控制水分含量范围为6% _12%，得到如权利要求3所述的晶体B0
16.一种制备如权利要求5或6所述的环肽类物质晶体D的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (a)将如式I所示化合物溶解在水或含甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH; (b)通过降温和/或添加甲醇得到如权利要求5或6所述环肽类物质晶体D。
17.一种制备如权利要求7所述的环肽类物质晶体E的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤 (a)将如式I所示化合物溶解在水或含有甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的PH ； (b)通过降温和/或添加甲醇得到如权利要求5或6所述环肽类物质晶体D；(C)真空干燥步骤(b)所得的晶体D，控制水分含量，得到所述晶体E。
18.一种制备如权利要求8或9所述的环肽类物质晶体F的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 (a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH； (b)通过降温得到如权利要求8或9所述环肽类物质晶体F。
19.一种制备如权利要求10所述的环肽类物质晶体G的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤 (a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH； (b)通过降温得到如权利要求8或9所述环肽类物质晶体F； (c)真空干燥步骤(b)所得的晶体F，控制水分含量，得到所述晶体G。
20.一种如权利要求1-10任一所述的环肽类物质晶体的用途，其特征在于，用于制备如式II所示的化合物，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子
21.一种如权利要求1-10任一所述的环肽类物质晶体的用途，其特征在于，用于制备治疗真菌感染的药物。
22.ー种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求1-10任一所述的环肽类物质晶体和药学上可接受的载体。
23.—种如权利要求22所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤 将如权利要求ι- ο任一所述的环肽类物质晶体和药学上可接受的载体混合，得到如权利要求22所述的药物组合物。
24.一种环肽类物质的组合物，其特征在于，所述的组合物中含有权利要求I或2所述的环肽类物质晶体A、权利要求3所述的环肽类物质晶体B和权利要求4所述的环肽类物质晶体C中的ー种或多种混合物。
25.一种环肽类物质的组合物，其特征在于，所述的组合物中含有权利要求5或6所述的环肽类物质晶体D和权利要求7所述的环肽类物质晶体E。
26.一种环肽类物质的组合物，其特征在于，所述的组合物中含有权利要求8或9所述的环肽类物质晶体F和权利要求10所述的环肽 类物质晶体G。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度结晶型环肽类物质，其结构如式I所示，其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子。并且公开了它们的制备方法和用途。式I
文档编号C07K7/56GK102659930SQ20121009035
公开日2012年9月12日 申请日期2012年3月30日 优先权日2012年3月30日
发明者刘石东, 唐志军, 季晓铭, 张兆利, 张晓 , 王修胜 申请人:上海天伟生物制药有限公司