专利名称：尼洛替尼盐及其晶形的制作方法
技术领域：
本申请涉及尼洛替尼盐和尼洛替尼盐的晶形。
背景技术：
尼洛替尼，具有下式的4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3- [ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，
权利要求
1.尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形IV。
2.根据权利要求1的尼洛替尼L-酒石酸盐的晶形，其特征在于选自以下的数据在13.6、18. 3、19. 5、21. 9和24. 3度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图60中所绘的X射线粉末衍射图；在118. 7、136. 2和172. 7 ± 0. 2 ppm处具有信号的固态13C NMR谱；在100至180 ppm的化学位移范围内表示最低化学位移的信号与在100至180 ppm的化学位移范围内的另一信号之间具有12. 0,29. 5和66. 0 ± 0.1 ppm的化学位移差的固态13C NMR谱；如图71-72任一所绘的固态13C NMR谱；及其组合。
3.根据权利要求2的结晶尼洛替尼L-酒石酸盐，其特征在于在13.6、18. 3、19. 5,21. 9和24. 3度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图。
4.根据权利要求3的结晶尼洛替尼L-酒石酸盐，其特征还在于具有任意一个、两个、三个、四个或五个选自10. 6、11.3、20. 8、22. 9和25. 0度2 0 土 0. 2度2 0的峰的X射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1至4中任一项的结晶尼洛替尼L-酒石酸盐，其中晶形是无水的。
6.根据权利要求1至5中任一项的结晶尼洛替尼L-酒石酸盐，其中晶形是尼洛替尼单L-酒石酸盐的晶形。
7.尼洛替尼氢溴酸盐。
8.根据权利要求7的尼洛替尼氢溴酸盐晶形。
9.尼洛替尼氢溴酸盐晶形，选自 a)I型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在4. 8、6. 8、9. 0、9. 6和13. 6度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图51中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； b)II型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在17.3、21.5、24.5和26.5度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰和在20. 8度2 0 土 0. 2度2 0处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图，基本如图52中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； c)III型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在6.5、8.5、12.3、19.5和`20.6度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图53中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； d)IV型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在4. 7,9. 3,11. 3,14. 0和`20.2度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图54中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； e)V型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在7. 4,9. 4,12. 0,14. 8和`16.0度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图55中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； f)VI型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在2. 9、11. 8、12. 8、18. 4和`22.3度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图56中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； g)VII型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在8. 1、12.2、13.8、16.3和`23.3度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图58中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；h)VIII型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在8. 5、17. 0、19. 2、20. 6和21. 8度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图64中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； i)IX型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在16. 9、18. 7,20. 9,21. 8和,26.7度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图65中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； j) X型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在8. 8,15. 5,18. 6,22. 2和,24.2度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图66中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；和 k) XI型尼洛替尼氢溴酸盐，其特征在于选自以下的数据在7. 1,14. 1、18.6、21.9和,22.5度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图67中所绘的X射线粉末衍射图，在129. 8、132. 3和160. 5 ±0.2 ppm处具有信号的固态13C NMR谱，在100至,180 ppm的化学位移范围内表示最低化学位移的信号与在100至180 ppm的化学位移范围内的另一信号之间具有23. 0、25. 5和53. 7 土 0.1 ppm的化学位移差的固态13C NMR谱，如图73-74任一所绘的固态13C NMR谱，及其组合。
10.根据权利要求9的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形XI，其特征在于在7.1、14. 1、18.6、,21.9和22. 5度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图。
11.根据权利要求9的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形XI，其特征还在于具有任意一个、两个、三个、四个或五个选自9. O、11.1、13. 8、15. 2和19. 7度2 0 土 0. 2度2 0的峰的X射线粉末衍射图。
12.根据权利要求9至11中任一项的尼洛替尼氢溴酸盐的晶形，其中晶形是尼洛替尼单氢溴酸盐的晶形。
13.结晶尼洛替尼盐，其选自尼洛替尼琥珀酸盐、尼洛替尼谷氨酸盐、尼洛替尼醋酸盐和尼洛替尼L-苹果酸盐。
14.尼洛替尼琥珀酸盐的晶形，选自 a)I型尼洛替尼琥珀酸盐，其特征在于选自以下的数据在4. 5,7. 6,11. 3,17. 4和18.7度2 0 土 0.2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，在4. 4、7. 6、11. 3、17. 3和18. 7度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如
图10中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； b)II型尼洛替尼琥珀酸盐，其特征在于选自以下的数据在4.8、9. 5、13. 3、19. 2和21.0度20 土 0.2度20处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图11中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；和 c)III型尼洛替尼琥珀酸盐，其特征在于选自以下的数据在6. 8、9. 0、10. 4、15. 3和19.4度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图12中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合。
15.尼洛替尼谷氨酸盐的晶形I，其特征在于选自以下的数据在4.5、5. 5、7. 5、9.0和18.0度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图24中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。
16.尼洛替尼醋酸盐的晶形，其选自a)I型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据在5. 4、7.6、8. 8度20 土 0. 2度.2 0处具有峰和在18. 4和24. 5度2 0 土 0. 2度2 0处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图，基本如图37中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； b)II型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据在7. 2、7. 8、8. 6、10. 9和13.6度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图38中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； c)III型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据在3. 6、6. 7、10. 0、15. 8和.21.2度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图39中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； d)IV型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据在4. 7,7. 1,9. 5和14. 9度.2 0 土 0. 2度2 0处具有峰和在14.1度2 0 土 0. 2度2 0处具有最大值的宽峰的X射线粉末衍射图，基本如图40中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合； e)V型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据在7. 4、11.3、14. 2、14. 9和19.1度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图41中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合；和 f)VI型尼洛替尼醋酸盐，其特征在于选自以下的数据在6. 4,10. 8,17. 7,19. 0和.19.7度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图，基本如图42中所绘的X射线粉末衍射图，及其组合。
17.尼洛替尼L-苹果酸盐的晶形，其特征在于选自以下的数据在4.5,7. 5,9. 3、11. 2和15. 2度2 0 土 0. 2度2 0处具有峰的X射线粉末衍射图；基本如图43中所绘的X射线粉末衍射图；及其组合。
18.权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式作为药物的用途，优选用于治疗耐药性慢性髓细胞白血病(CML)。
19.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式和至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.治疗患有耐药性慢性髓细胞白血病(CML)的患者的方法,包括向所述患者给予有效量的权利要求19的药物组合物。
21.制备尼洛替尼盐酸盐的方法，包括制备权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式，并将所述尼洛替尼盐或固态形式转化为尼洛替尼盐酸盐。
22.根据权利要求21的方法，其中转化步骤包括 a.使尼洛替尼盐或其固态形式与HCl反应；或 b.使尼洛替尼盐或其固态形式与碱反应以得到尼洛替尼碱；并使尼洛替尼碱与HCl反应。
23.权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式在制备尼洛替尼盐酸盐中的用途。
24.制备尼洛替尼碱的方法，包括制备权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式，并将所述盐或固态形式转化为尼洛替尼碱。
25.权利要求1-17中任一项的尼洛替尼盐或其固态形式在制备尼洛替尼碱中的用途。
全文摘要
已经制备和表征了尼洛替尼盐及其晶形。
文档编号C07D401/14GK103038227SQ201180040545
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月21日 优先权日2010年6月21日
发明者M.皮兰, J.伦德尔 申请人:特瓦制药工业有限公司