尼洛替尼中间体的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种尼洛替尼甲间体3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制备方法，其包括如下步骤：以三氟甲苯为起始原料，依次通过硝化、溴代、缩合和还原制得尼洛替尼中间体(I)。与现有技术相比，该制备方法收率较高、原料易得、工艺简洁和副反应少，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
【专利说明】尼洛替尼中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种尼洛替尼中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]尼洛替尼(Nilotinib，化学名为4-甲基-3-[4_(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月或美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。
[0003]尼洛替尼的制备方法已有较多的报道，其中大多涉及两个重要的中间体，即3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺⑴和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)。
[0004]
【权利要求】
1.一种尼洛替尼中间体(3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺)(1)的制备方法，
2.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的催化剂为碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钮或碘化银。
3.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的助催化剂为8-羟基喹啉、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8_ 二氮杂双环[5.4.0]-jI^一 _7_烯或1，4_ 二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
4.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的混合缚酸剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的任何一种与三乙胺、乙二胺或二异丙基乙胺中的任何一种所组成。
5.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的溶剂为二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N, N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优选二甲亚砜或N, N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:缩合反应的温度为120-160。。。
7.根据权利要求1所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉、水合肼或氢气。
8.根据权利要求7所述尼洛替尼中间体的制备方法，其特征在于:所述还原剂为氢气时，所采用的氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或钼炭。
【文档编号】C07D233/61GK103694176SQ201410005290
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2014年1月7日 优先权日:2014年1月7日
【发明者】许学农, 任新年, 苏健, 王喆, 包志坚, 苏爱荣 申请人:苏州立新制药有限公司, 许学农