专利名称：尼洛替尼的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种尼洛替尼制备方法。
背景技术：
尼洛替尼(Nilotinib)是由瑞士诺华(Novartis)公司开发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。其单盐酸盐一水合物于2007年10月或美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)。临床上用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。尼洛替尼的化学名为:4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
权利要求
1.一种尼洛替尼(I)的制备方法，
2.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的原料4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)、3_氨基-4-甲基苯甲酸酯(III)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(IV)的投料摩尔比为1: 1-2: 1-2。
3.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的原料3-氨基-4-甲基苯甲酸酯(III)中的R为碳原子数1-10的烷基，优选甲基、乙基或苄基。
4.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的缩合剂为N, N, - 二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N, N' - 二异丙基碳二亚胺、1-轻基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐。
5.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、I，5- 二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、I，8- 二氮杂双环[5.4.0] - -j^一 -7-烯或 I，4_ 二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
6.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
7.根据权利要求1所述尼洛替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的温度为0-120。。。
全文摘要
本发明揭示了一种尼洛替尼的制备方法，其包括如下步骤4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)、3-氨基-4-甲基苯甲酸酯(III)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(IV)在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得尼洛替尼(I)。该制备方法原料易得、工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
文档编号C07D401/14GK103254175SQ20131019577
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月23日 优先权日2013年5月23日
发明者许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农