专利名称：安乃近原料药的生产方法
技术领域：
本发明涉及安乃近原料药的生产方法，具体涉及一种产品纯度和比色更好的安乃近原料药的生产方法。
背景技术：
安乃近，为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，其化学名为[(1，5_ 二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐，结构式如式I 所示，分子式=C13H16N3NaO4S H2O,分子量351. 36，属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，安乃
近原料药为白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。式I目前工业上生产安乃近的方法是以吡唑酮为起始原料，制得安替比林，安替比林经过亚硝化、还原、水解、中和制得4-氨基安替比林，4-氨基安替比林经甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林甲基化、水解、中和得4-甲氨基安替比林，4-甲氨基安替比林与甲醛、亚硫酸钠缩合制得安乃近。现有方法生产出的安乃近原料药折干含量在98. 5%以上，符合国内质量标准，但随着安乃近市场的不断发展，产品逐渐进入欧洲市场，而欧盟COS标准要求的安乃近质量标准和我国国标要求的质量标准有一些不同之处，欧盟COS标准在含量和杂质要求方面更严格，这就要求我们改变现有的生产方法，生产出纯度更高(即折干品含量为99.0% 101. 0%)，杂质更少(即其他任何检测到的未知杂质<0.05%)，颜色更白(即性状为白色或几乎白色结晶性粉末)的安乃近原料药，以符合COS标准。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种安乃近原料药生产方法。该方法生产出的安乃近纯度更高的、杂质含量更低、结晶更白，符合COS标准。本发明提供的安乃近原料药生产方法的技术方案包括如下操作步骤第一步骤以安替比林为原料，经亚硝化、还原、水解、中和反应制得4-氨基安替比林油；第二步骤4_氨基安替比林经甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林；第三步骤4-甲酰氨基安替比林经甲基化、水解、中和反应制得4-甲氨基安替比林；第四步骤4-甲氨基安替比林经缩合反应制得安乃近溶液；
第五步骤将第四步骤制得的安乃近溶液精制结晶，最终制得安乃近。第一步骤中所述中和反应的具体操作如下将水解后的反应液降温至65_75°C时开始通入氨气中和，当温度达到85-88°C时停止通氨气，继续给反应液降温至70-80°C再通氨气中和至PH值为7. 0-7. 5为止，中和反应时间控制在O. 5-1. 5h。采用循环水对上述水解后反应液降温。第三步骤中所述的中和反应采用碳酸钠进行中和。优选中和反应温度为70_90°C， 最终PH值为7. 2-7. 5。在进行第四步骤之前，利用酒精对第三步骤制得的4-甲氨基安替比林进行除杂。第四步骤所述的缩合反应具体如下首先向重量百分比浓度为33. 3% -35. 7%的 4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亚硫酸钠和活性炭，搅拌均匀，然后在反应容器温度为30-40°C时加入甲醛，在78-82°C条件下回流反应50_70min，在回流反应15-20分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为7. 0-8. O。上述缩合反应中各成分的用量关系如下以Ikg 4-甲氨基安替比林的用量为基准，甲醛的用量为(O. 14-0. 143)kg、焦亚硫酸钠的用量为(O. 43-0. 46)kg、活性炭的用量为 O. 015kg。第五步骤中所述精制结晶为将第四步骤制得的安乃近溶液经第一次结晶离心后重溶、再进行第二次结晶离心；所述重溶是采用酒精对离心后的安乃近重新溶解。还可以向重溶后的溶液中加入活性炭。本发明的有益效果是通过对现有生产工艺的改进提高了产品安乃近的纯度，降低了其他任何检测到的未知杂质含量，比色值更低，结晶颜色更白，采用本发明方法生产的安乃近纯度可达到99%以上，其中C OS标准中要求有关物质一项中的其他任何检测到的未知杂质< O. 05%，采用现有工艺方法时此项杂质含量是O. 08-0. 09%，采用本发明工艺方法此项杂质含量不超过O. 05%，符合欧盟COS标准，从而有利于安乃近的出口。
具体实施例方式本发明是对现有安乃近生产工艺的改进，包括如下步骤(I)将安替比林加到配制罐，再加入配量硫酸和水，配成含量为34-36%的酸性溶液，然后与亚硝酸钠溶液在亚硝化小桶中进行亚硝化反应，反应液放入还原罐中，加入还原剂进行还原反应，再将还原液转入水解罐，加入硫酸水解后，通入氨气中和，制得4-氨基安替比林油；(2)将4-氨基安替比林油加入到酰化罐中与甲酸甲酯或甲酸进行酰化反应，然后降温结晶离心得到4-甲酰氨基安替比林结晶；(3)4-甲酰氨基安替比林在碱性条件下经硫酸二甲酯甲基化，再用硫酸水解，中和后制得4-甲氨基安替比林；(4)4-甲氨基安替比林经缩合反应制得含有安乃近的溶液；(5)将步骤(4)的溶液精制结晶，最终制得安乃近。上述生产工艺中，步骤(I)的中和反应按照如下操作进行用循环水将水解后的反应液降温至65-75°C (优选66°〇、681、701、721、74°0开始通入氨气中和，中和至 85-88°C时停止通氨气，继续给反应液降温至70-80°C (优选71°C、73°C、75°C、78°C )时再通氨气，中和反应时间控制在O. 5-1. 5h，中和至PH值为7. 0-7. 5 (优选7. 2,7. 3,7. 4)时止。 步骤(I)中的其他反应按现有工艺进行，这样生产出来的4-氨基安替比林油的色泽有明显的提闻。现有工艺中步骤(I)的中和反应是通氨气并保持中和温度不超过92°C。上述生产工艺中，步骤(2)与现有生产工艺相同。上述生产工艺中，步骤(3)的中和反应采用碳酸钠代替原生产工艺中的液氨进行中和，中和反应的温度为70-90°C，最终PH值为7. 2-7. 5。上述生产工艺中，在进行步骤(4)之前，利用酒精对步骤(3)制得的4-甲氨基安替比林油进行除杂。4-甲氨基安替比林油溶于酒精，以Ikg 4-甲氨基安替比林油的用量为例，酒精用量是(O. 25-0. 30)kg，其中无机盐类杂质不溶于酒精，这样可以去除部分杂质。上述生产工艺中，步骤(4)所述缩合反应具体步骤如下首先向重量百分比浓度为33. 3% -35. 7%的4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亚硫酸钠和活性炭，搅拌均匀， 在反应容器温度为30-40°C时加入甲醛，之后在78-82°C条件下回流反应50-70分钟，在回流反应15-20分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为7. 0-8.0 ;其中，各成分的用量关系如下以Ikg 4-甲氨基安替比林的用量为例，甲醛的用量为(O. 14-0. 143)kg、焦亚硫酸钠的用量为(O. 43-0. 46) kg、活性炭的用量为O. 015kg，其中，焦亚硫酸钠的用量优选为O. 4380、 O. 4430,0. 4480,0. 4550,0. 4560,0. 4580kg ;还可以向所述4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入硫代硫酸钠，具体用量如下以Ikg 4-甲氨基安替比林的用量为例,硫代硫酸钠用量为(O. 42-0. 77) g，即硫代硫酸钠每批用量为O. 3-0. 5kg，其中，每批4-甲氨基安替比林的量为650-700公斤。硫代硫酸钠起到抗氧化作用，可防止安乃近变黄。上述生产工艺中，步骤(5)所述的精制结晶是指将步骤(4)的反应液通过压滤器压入精制结晶罐进行结晶离心，离心后将安乃近湿品投入缩合罐加酒精重新溶解，其中，安乃近湿品与酒精的重量比为I : O. 58-0. 62，然后再通过压滤器压入精制结晶罐进行重结晶。根据安乃近湿品的颜色情况向步骤(5)重新溶解后的溶液中加入活性炭进行脱色，活性炭的用量为每Ikg安乃近湿品使用活性炭4. 76-8. 33g。下面结合实施例对本发明生产工艺中的改进部分进行详细说明。实施例I步骤(I)的中和反应用循环水将水解后的反应液降温至65°C开始通入氨气中和，中和至85°C时停止通氨气，继续给反应液降温至75°C时再通氨气，中和反应时间控制在O. 5h，中和至PH值为7. O时止；步骤(3)的中和反应采用碳酸钠进行中和，中和反应的温度为70°C，最终PH值为
7.2 ；步骤(3)之后用酒精溶解4-甲氨基安替比林油，将不溶的杂质去除，其中，4-甲氨基安替比林油与酒精的重量比为I : 0.25;步骤⑷的缩合反应用2kg乙醇溶解Ikg除过杂的4-甲氨基安替比林油，然后向乙醇溶液中加入O. 43kg焦亚硫酸钠、O. 42g硫代硫酸钠和O. 015kg活性炭，搅拌均匀，在反应容器温度为35°C时加入甲醛O. 14kg，在78°C条件下回流反应50min，在回流反应15分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为7. 5 ；
将步骤(4)得到的反应液通过压滤器压入精制结晶罐进行结晶离心操作，然后将离心得到的安乃近湿品投入缩合罐加酒精重溶，其中，每Ikg安乃近湿品用0. 58kg酒精溶解，再加入活性炭进行脱色，其中，每Ikg安乃近湿品使用活性炭4. 76g，从而得到安乃近原料药。采用实施例I的方法获得的4-氨基安替比林油和安乃近的质量参数见表I。实施例2步骤(I)的中和反应用循环水将水解后的反应液降温至70°C开始通入氨气中和，中和至88°C时停止通氨气，继续给反应液降温至80°C时再通氨气，中和反应时间控制在I. 5h，中和至PH值为7. 3时止；步骤⑶的中和反应采用碳酸钠进行中和，中和反应的温度为80°C，最终PH值为 7. 3 ；步骤(3)之后用酒精溶解4-甲氨基安替比林油，将不溶的杂质去除，其中，4-甲氨基安替比林油与酒精的重量比为I : 0.28;步骤⑷的缩合反应用2kg乙醇溶解Ikg除过杂的4-甲氨基安替比林油，然后向乙醇溶液中加入0. 45kg焦亚硫酸钠、0. 5g硫代硫酸钠和0. 015kg活性炭,搅拌均勻,在反应容器温度为30°C时加入甲醛0. 142kg，在80°C条件下回流反应lh，在回流反应17分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为7.0 ;将步骤(4)得到的反应液通过压滤器压入精制结晶罐进行结晶离心操作，然后将安乃近湿品投入缩合罐加酒精重溶，其中每Ikg安乃近湿品用0. 60kg酒精溶解，再加入活性炭进行脱色，其中，每Ikg安乃近湿品使用活性炭6. 19g，从而得到安乃近原料药。采用实施例2的方法获得的4-氨基安替比林油和安乃近的质量参数见表I。实施例3步骤(I)的中和反应用循环水将水解后的反应液降温至75°C开始通入氨气中和，中和至86°C时停止通氨气，继续给反应液降温至80°C时再通氨气，中和反应时间控制在lh，中和至PH值为7. 5时止；步骤⑶的中和反应采用碳酸钠进行中和，中和反应的温度为90°C，最终PH值为 7. 5 ；步骤(3)之后用酒精溶解4-甲氨基安替比林油，将不溶的杂质去除，其中，4-甲氨基安替比林油与酒精的重量比为I : 0. 3 ;步骤⑷的缩合反应用2kg乙醇溶解Ikg除过杂的4-甲氨基安替比林油，然后向乙醇溶液中加入0. 46kg焦亚硫酸钠、0. 7g硫代硫酸钠和0. 015kg活性炭,搅拌均勻,在反应容器温度为30°C时加入甲醛0. 143kg，在82°C条件下回流反应70min，在回流反应20分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为8.0 ;将步骤(4)得到的反应液通过压滤器压入精制结晶罐进行结晶离心操作，然后将离心得到的安乃近湿品投入缩合罐加酒精重溶，其中每Ikg安乃近湿品用0. 62kg酒精溶解，再加入活性炭进行脱色，其中，每Ikg安乃近湿品使用活性炭8. 33g，从而得到安乃近原料药。采用实施例3的方法获得的4-氨基安替比林油和安乃近的质量参数见表I。实施例4步骤(I)的中和反应用循环水将水解后的反应液降温至70°C开始通入氨气中和，中和至88°C时停止通氨气，继续给反应液降温至80°C时再通氨气，中和反应时间控制在I. 5h，中和至PH值为7. 3时止；步骤⑶的中和反应采用碳酸钠进行中和，中和反应的温度为80°C，最终PH值为
7.3 ；步骤(3)之后用酒精溶解4-甲氨基安替比林油，将不溶的杂质去除，其中，4-甲氨基安替比林油与酒精的重量比为I : 0.28;步骤⑷的缩合反应用2kg乙醇溶解Ikg除过杂的4-甲氨基安替比林油，然后向乙醇溶液中加入O. 45kg焦亚硫酸钠和O. 015kg活性炭，搅拌均匀，在反应容器温度为30°C 时加入甲醛O. 142kg，在80°C条件下回流反应lh，在回流反应17分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为7. O ;将步骤(4)得到的反应液通过压滤器压入精制结晶罐进行结晶离心操作，然后将安乃近湿品投入缩合罐加酒精重溶，其中每Ikg安乃近湿品用O. 60kg酒精溶解，再加入活性炭进行脱色，其中，每Ikg安乃近湿品使用活性炭6. 19g，从而得到安乃近原料药。采用实施例4的方法获得的4-氨基安替比林油和安乃近的质量参数见表I。表I采用不同生产条件制得的4-氨基安替比林和安乃近的质量参数
权利要求
1.一种安乃近原料药的生产方法，其特征在于，包括如下步骤第一步骤以安替比林为原料，经亚硝化、还原、水解、中和反应制得4-氨基安替比林油；第二步骤4_氨基安替比林经甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林；第三步骤4_甲酰氨基安替比林经甲基化、水解、中和反应制得4-甲氨基安替比林；第四步骤4-甲氨基安替比林经缩合反应制得安乃近溶液；第五步骤将第四步骤制得的安乃近溶液精制结晶，最终制得安乃近。
2.根据权利要求I所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，第一步骤中所述中和反应的具体操作如下将水解后的反应液降温至65-75°C时开始通入氨气中和，当温度达到85-88°C时停止通氨气，继续给反应液降温至70-80°C再通氨气，中和反应时间控制在O.5-1. 5h,中和至PH值为7. 0-7. 5时止。
3.根据权利要求2所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，采用循环水对反应液降温。
4.根据权利要求I所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，第三步骤中所述中和反应采用碳酸钠进行中和。
5.根据权利要求4所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，所述中和反应的温度为 70-90°C，最终 PH 值为 7. 2-7. 5。
6.根据权利要求I所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，在进行第四步骤之前， 利用酒精对第三步骤制得的4-甲氨基安替比林进行除杂。
7.根据权利要求I所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，第四步骤所述的缩合反应具体如下首先向重量百分比浓度为33. 3% -35. 7%的4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亚硫酸钠和活性炭，搅拌均匀，然后在反应容器温度为30-40°C时加入甲醛，在 78-82°C条件下回流反应50-70min，在回流反应15-20分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为7.O-8. O ο
8.根据权利要求7所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，所述缩合反应中各成分的用量关系如下以Ikg 4-甲氨基安替比林的用量为基准，甲醛的用量为(O. 14-0. 143) kg、焦亚硫酸钠的用量为(O. 43-0. 46)kg、活性炭的用量为O. 015kg。
9.根据权利要求I所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，第五步骤中所述精制结晶为将第四步骤制得的安乃近溶液经第一次结晶离心后重溶、再进行第二次结晶离心； 所述重溶是采用酒精对离心后的安乃近重新溶解。
10.根据权利要求9所述安乃近原料药的生产方法，其特征在于，向所述重溶后的溶液中加入活性炭。
全文摘要
本发明公开了一种安乃近原料药的生产方法，属于制药工艺领域，该生产方法的具体技术方案为第一步骤以安替比林为原料，经亚硝化、还原、水解、中和反应制得4-氨基安替比林油；第二步骤4-氨基安替比林经甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林；第三步骤4-甲酰氨基安替比林经甲基化、水解、中和反应制得4-甲氨基安替比林；第四步骤4-甲氨基安替比林经缩合反应制得安乃近溶液；第五步骤将第四步骤制得的安乃近溶液精制结晶，最终制得安乃近。本发明通过对现有生产工艺的改进提高了产品安乃近的纯度，降低了其他任何检测到的未知杂质含量，比色值更低，结晶颜色更白。
文档编号C07D231/48GK102584707SQ201210014238
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日
发明者刘向军, 刘晓莲, 徐亚威, 焦银蕾, 蔡颂公, 薛长坡, 贾树红, 辛秀彪, 马朝华, 马胜义 申请人:河北冀衡(集团)药业有限公司