一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体。一类Morita-Baylis-Hillman加合物经烯丙基胺化反应，可高活性和选择性的制备手性β-芳胺基α-亚甲基的羧酸衍生物，经过简单转化即可合成手性的依泽替米贝合成中间体，可进一步合成手性药物依泽替米贝。该合成路线使用手性催化的方法引入手性，避免了手性辅基恶唑烷酮的使用，经济环保。
【专利说明】一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体。
【背景技术】
[0002]含有β -内酰胺结构的依泽替米贝(Ezetimibe)是由先灵德雅(ScheringPlough)公司研发，2002年底美国食品药物管理局(FDA)批准上市的一种新型降胆固醇药物。它通过抑制外源性胆固醇在小肠的吸收来降低血浆中低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇的浓度，临床上单独使用时可降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，总胆固醇也明显降低；与他汀类药物合用可达到相当于单用他汀8倍剂量的降胆固醇水平。
[0003]欧洲专利EP720599首次公开了依泽替米贝的合成方法:
[0004]
【权利要求】
1.一种式I化合物，
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为式4化合物、或式4化合物的对映体，
3.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为式5化合物、或式5化合物的对映体，
4.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (a)在碱的存在下，式I化合物和对氟苯胺发生烯丙基胺化反应，制备得到式2化合物；
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)以膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为催化剂， 所述膦配体为
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐中的至少一种；和/或 所述步骤(b)中的碱选自1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一 -7-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、乙醇钠、甲醇钠中的至少一种。
7.—种式6A化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括式I化合物在碱的作用下发生环化反应，生成式6A化合物的步骤，
8.—种依泽替米贝式8化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤:
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
10.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自二(六甲基二硅基胺基)锡、六甲基二硅基胺基锂、二异丙基氨基锂、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁中的至少一种。
11.一种式II化合物，
12.如权利要求11所述的式II化合物，其特征在于，所述化合物为式I化合物、式2化合物或式2化合物的对映体，
13.—种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
【文档编号】C07C69/734GK103570574SQ201210253879
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月20日 优先权日:2012年7月20日
【发明者】丁奎岭, 王晓明, 王正 申请人:中国科学院上海有机化学研究所