一种手性α-亚甲基β-内酰胺类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种手性α-亚甲基β-内酰胺类化合物及其制备方法和应用。以手性膦配体与金属钯形成的络合物为催化剂催化一类Morita-Baylis-Hillman加合物的不对称烯丙基胺化反应为关键步骤，可高活性和选择性的制备关键中间体手性β-胺基α-亚甲基的羧酸衍生物，经过一步环化即可制备手性的α-亚甲基β-内酰胺类化合物。该类化合物具有抗肿瘤的活性。
【专利说明】一种手性a-亚甲基内酰胺类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药化学领域，具体来说涉及一种手性a-亚甲基(6-内酰胺类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]手性β -内酰胺是一类广泛存在于天然产物及药物中的结构单元。如P -内酰胺类抗生素，是一类以(6-内酰胺四元环为母体结构的物质，因其具有强烈的抑菌作用从而在抗感染临床应用上具有极其重要的意义。近年来，由于抗生素的广泛使用而出现了大量的抗菌物质，因此对于抗生素的合成及其结构的改造就迫在眉睫，尤其是开发新的有抗菌活性的新结构(6-内酰胺化合物就具有重要的意义。
[0003]手性的P -芳胺基a -亚甲基的羧酸衍生物是一类医药和天然产物合成的重要中间体(Chem.Rev.2003，103，811-891;Chem.Eur.J.2011，17，13676.)。由于氮杂的不对称 MBH反应要求亚胺的氮原子上连有吸电子基团，这使得该方法在底物类型和产物烯丙基胺的结构上都受到了很大的限制。另外过渡金属或小分子催化的MBH加和物的不对称烯丙基取代反应是制备手性的(6-胺基a-亚甲基的羧酸衍生物的重要方法，但遗憾的是，至今为止，尚未有弱亲核性的芳香胺作为亲核试剂，高区域和对映选择地合成(6-芳胺基a-亚甲基的羧酸衍生物的报道。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一类手性a -亚甲基0 -内酰胺类化合物。
[0005]本发明还提供上述手性a-亚甲基(6-内酰胺类化合物的合成方法，包括其关键中间体手性(6-胺基a-亚甲基的羧酸衍生物的合成方法。
[0006]本发明的第一方面，提供一种P -内酰胺类化合物，结构如式I所示:
[0007]
【权利要求】
1.一种(6-内酰胺类化合物，其特征在于,结构如式I所示:
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤:(a)在有机溶剂中，在碱的作用下，使用手性膦配体与过渡金属催化剂前体形成络合物作为催化剂催化R2-NH2与式I化合物发生不对称烯丙基胺化反应，制备关键中间体式2化合物；(b)在有机溶剂中，式2化合物在碱的作用下关环，得到权利要求1所述的化合物，
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体，为 Pd (OAc) 2、PdCl2、Pd2 (dba)3、Pd2(dba) 3.CHClSJd(Clba)2' [Pd (C3H5) Cl] 2、Pd (PPh3)4' Pd (PPh3) 2C12、Pd (CH3CN) Cl2 中的一种或两种以上。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的手性膦配体具有如下结构:
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述的碱、R2-NH2与式 I化合物的摩尔比为I~10:1~10:1 ;所述的催化剂与式I化合物的摩尔比为0.00001~0.1:1。
6.如权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐中的一种或两种以上。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述的碱与式2化合物的摩尔比为I~10:1。
8.如权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，所述的碱为二 (六甲基二硅基胺基)锡、六甲基二硅基胺基锂、二异丙基氨基锂、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁中的一种或两种以上。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
10.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。
11.一种式2化合物，
12.—种式2化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤:
【文档编号】C07C229/34GK103570600SQ201210253862
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月20日 优先权日:2012年7月20日
【发明者】丁奎岭, 王晓明, 孟繁烨, 王正 申请人:中国科学院上海有机化学研究所