专利名称：3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物及其制法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，尤其是涉及3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚 啉-2-酮为母核的新型衍生物，其制备方法及含有它们的活性成分的药物组合物以及在制 备改善和治疗癌症的药物制剂中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是人类常见的重大疾病之一，肿瘤细胞增长快、易变异。从而产生的多药 耐药往往会导致化疗失败，因此，临床上应用抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求，也由此对 抗肿瘤药物的研究日益受到世界范围的广泛重视。人们通过控制血管生成的方式治疗肿瘤，得到了血管生成抑制剂类药物，此类药 物不会引起普通抗肿瘤药物所导致的问题，其中包括副作用和耐药性，因为作用的是活性 生物的内皮细胞，因此不会出现耐药性的问题，并且期望通过在治疗中与其它常规抗肿瘤 药物联合给药产生协同作用。有关的研究注意到了并开发出以3_(取代吡咯-2-亚甲基)_吲哚-2-酮为母 核的化合物，是一类具有良好抗癌活性的化合物，如(W02001060814)、(W02003035009)、 (W02005053686)、 (W02006052936A2)、 (W02007085188A1)或(W02007085205A1)等。这 类化合物对血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)有抑制作用，从而 截止和干扰肿瘤细胞的扩散、迁移、分化。其代表性药物为Sutent(US2003125370)或 (W02002096361)及Sunitinib (W02001060814)等，对多种肿瘤有明显的抑制作用，临床用 于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌等。国内也有公 开的相似化合物专利报道，如(200710039248. 9)、(200780018662. X)或(200810163167. 4)等。然而，仍然需要开发研制具有低毒性和高效性的小分子化合物。本发明人经过 多年的筛选与试验研究，终于成功合成了具有新型结构的3-(2_吡咯亚甲基)氮杂吲哚 啉-2-酮衍生物，从而完成了本发明。本发明的3-(2_吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的结构重要特点是，在其 吲哚啉-2-酮的六元芳香环中的4、5、6或7位杂有一个氮原子，四种类型的氮杂吲哚啉，各 具有相似物理性质和化学性质，并且含同一类母核结构的衍生物。同时研究得到了制备其 各种衍生物的合成方法，其化学性质稳定，化学极性比吲哚啉-2-酮衍生物更大，其LOG-P 值等符合小分子药物的特征。动物实验表明四种类型的氮杂吲哚啉都具有较强的生物活 性，其部分化合物的活性甚至比临床常用的抗肿瘤药物环磷酰胺相近或更强。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的3- (2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物 或其可药用盐；
本发明的另一个目的在于提供3- (2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的制 备方法；本发明的进一步目的是提供含有3- (2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物活 性成分的药物组合物及其在制备改善和治疗癌症的药物制剂中的应用。按照本发明所述的如下述通式⑴表示的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮 衍生物或其可药用盐
权利要求
1.如下述通式(I)表示的3-(2_吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐
2.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于 其中A1表示一H、— OH, -NH2X1 C4烷氧基、Q C4烷基氨基、C1 C4 二烷基氨基、一
3.根据权利要求1所述的3-(2_吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1表示一 H、— 0H, 一 NH2、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨
4.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于 其中A1如权利要求1所述定义，A2在芳香环中表示N，A3、A4和A5在芳香环中均表示C-H。
5.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于 其中A1如权利要求1所述定义，A3在芳香环中表示N，A2, A4和A5在芳香环中均表示C-H。
6.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于 其中A1如权利要求1所述定义，A5在芳香环中表示N，A2, A3和A4在芳香环中均表示C-H。
7. 一种根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的制备方 法，其特征在于如下反应的步骤
8.对黑色素瘤及Lewis肺癌细胞瘤株具有抑制作用的药物组合物，其中含有治疗有效 量的权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物的活性成分和药学上 可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物在制备改善和 治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及下述通式(I)表示的3-(2-吡咯亚甲基)氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐，其中A1表示-H、-OH、-NH2、-CN、-X、含有1～2个N的5～6元饱和杂环氨基、C1～C6烷基氨基、C1～C6二烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基氨基、卤代烷基氨基、羧基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基或C1～C6烷氧基，A2、A3、A4和A5在芳香环中一个表示N、其它均表示C-H或其中一个表示N、一个表示C-X、两个表示C-H。其制备方法及含有它们的活性成分的药物组合物以及在制备改善和治疗恶性肿瘤的药物制剂中的应用。
文档编号A61K31/496GK102115472SQ201010010039
公开日2011年7月6日 申请日期2010年1月4日 优先权日2010年1月4日
发明者李嘉和, 王颖实, 胡建兵 申请人:深圳市天和医药科技开发有限公司