专利名称：一种依替米星的连续分离纯化工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于半合成化学制药领域，涉及一种硫酸依替米星的连续分离纯化方法，该方法利用圆盘传送式连续色谱或模拟移动床连续色谱从依替米星水解液中他离纯化依替米星的方法。分离纯化后采用纳滤膜技术，通过控制纯化过程的温度条件，从而减少依替米星的降解产物产生。属于有机化合物连续色谱分离纯化领域结合膜浓缩技术。
背景技术：
硫酸依替米星(Etimicin sulfate),结构式如下
权利要求
1.ー种硫酸依替米星的连续分离纯化方法，其特征在于，分离纯化步骤如下 a)将制备硫酸依替米星最后步骤得到的含有硫酸依替米星的反应水解液通过连续色谱法进行纯化； b)再用膜分离浓缩法获得高纯度的硫酸依替米星。
2.根据权利要求I的方法，其特征在于，其中步骤a)所述连续色谱法是指采用连续色谱用圆盘传送式连续色谱分离系统或者模拟移动床式连续色谱分离系统对硫酸依替米星水解液进行分离纯化，其中硫酸依替米星水解液中硫酸依替米星的质量浓度为19TlO%。
3.根据权利要求I的方法，其特征在于其中步骤a)所述连续色谱法所用的色谱柱数量是2(T30根，采用的树脂为丙烯酸系列、苯こ烯系列、醇酸系列、酚醛系列、阳离子树脂或者大孔吸附树脂，各区的色谱柱采用串联或并联方式连接；洗杂区用去离子水或氨水洗涤；解析区采用梯度洗脱或者定量浓度洗脱的方式洗脱，解析溶剂为0. n. 5M的氨水或25wt°r40wt%こ醇溶液；再生活化区采用的活化洗涤剂依次用0. 2^3. OM的氨水，水交替活化洗涤或用こ醇洗涤。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于所述树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂颗粒直径在30 80目，均匀度95%以上。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于其中所述树脂选自JK006，732，DK110，D110，DK-I，HD-2, HZD-2 或 D101。
6.根据权利要求I的方法，其特征在于其中步骤b)所述膜分离浓缩法，使用截留相对分子量为400以下的纳滤膜，操作步骤如下 在操作压カ为0. 12^0. 35Mpa，操作温度为5 40° C的条件下，将硫酸依替米星浓缩到59^15% ;再用蒸汽加热真空薄膜浓缩，其真空度0. 02、. 15Mpa，操作温度为30 70° C，浓缩至硫酸依替米星的质量浓度为159^35%。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于浓缩后得到的浓缩液用冷冻干燥或喷雾干燥的方法得硫酸依替米星，其纯度> 95%，水分< 5%。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于所述纳滤膜的材质为醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚こ烯醇，截留分子量为150100。
9.根据权利要求I的方法，其特征在于采用以下方法 模拟移动床式连续色谱分离系统分离提纯依替米星的エ艺 其中树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂颗粒直径在3(T80目，均匀度95%以上； 模拟移动床式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区； 1)吸附区3 8根柱；控制流速，依替米星水解液从2或8号柱进入，I号柱出； 2)洗杂区3飞根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，同样为逆向进柱； 3)解析区7 12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，采用不同浓度的氨水こ醇解析，且全部采用正进料； 4)再生清洗区4 7根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用； 其中步骤I)所述的模拟移动床式连续色谱分离系统一般包括恒流泵、带夹套离子交換柱、控制阀、pH计、温度计；所述的模拟移动床式连续色谱分离系统，需要将各个区的进出ロ沿着料液流动方向分别进行周期性切換，收集洗脱液；所述的周期性切换是指，通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，同时切换进入下一区，成为下一区的最后ー根柱子，执行下一区流程；所述的各区第一根柱子是指各区液体进ロ处的柱子；所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和，洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉；解析区第一根柱子Pl完全被洗脱；再生区第一根柱子树脂完全被再生，能满足下ー轮吸附。
10.根据权利要求I的方法，其特征在于采用以下方法 圆盘传送式连续色谱分离系统分离提纯依替米星エ艺 树脂为弱酸性阳离子交换树脂，树脂颗粒直径在3(T80目，均匀度95%以上。
圆盘传送式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区； 1)吸附区该区共有31个单元，通过流速控制，原料首先进入并联的色谱柱组，再通过串联的其余柱单元，I号ロ的流出液为废液，进三废中心处理； 2)洗杂区(I个单元):经过吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后；树脂罐转到吸附水洗区后，夹带在树指间的料液被水顶出，流出液与吸附区I号ロ的流出液混合一同进入4(9)号単元对应的树脂罐；洗去夹在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进行解析区，提高解析液的纯度，并将其水液并入吸附区，再次吸附水洗液中的有效成分，通过取4 (9)号出口样经TLC检测后以确定洗涤效果； .3)解析区(12 22个单元)在该解析区，用连续、梯度解析方式，解析区全部采取正进料，分别收集各出ロ解析液，根据エ艺方法设计分为如下几个部分 ①首先进0.ro. 3N稀氨水I，解析液收集，主要含Cla碱； ②然后进0.3^0. 6N稀氨水2，解析液收集主要为依替米星； ③最后进0.6^0. 8N稀氨水3，解析液收集主要为1，3-N, N- ニこ基加洛糖胺，.1，3-N, N- ニこ基庆大霉素Cla碱；. 4)再生清洗区(41个单元):均单独进料，且为顺、逆向进料，每ー步再生后的冲洗水均运用混合器来配制试剂从而达到再利用。
全文摘要
本发明涉及一种硫酸依替米星的连续分离纯化方法，即利用连续离子色谱工艺实现硫酸依替米星的高效分离，将合成所得的硫酸依替米星的水解液，进入连续色谱系统经吸附、洗杂、洗脱硫酸依替米星、收集洗脱液及色谱柱再生，收集的洗脱液经钠滤浓缩、减压真空浓缩，再经成盐脱色得硫酸依替米星，采用本法分离提纯的依替米星收率高，纯度高，成本低，环保，适合工业化生产。
文档编号C07H1/06GK102796149SQ201210258960
公开日2012年11月28日 申请日期2012年7月25日 优先权日2012年7月25日
发明者邹济高, 姜迎庆, 王云龙, 郭永忠, 刘凤珍, 聂昌胜 申请人:无锡济民可信山禾药业股份有限公司, 江西济民可信金水宝制药有限公司