盐酸氯环利嗪的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明的目的是提供一种更适合工业化生产的新的盐酸氯环利嗪的合成工艺。本发明包含三个步骤：(1)以对氯双苯甲烷为原料，与溴素发生溴化反应，将对氯双苯甲烷溴化成对氯双苯甲烷的溴化产物。(2)将得到的对氯双苯甲烷的溴化产物与N-甲基哌嗪发生烷基化反应，再经酸化成盐可得第一次盐酸氯环利嗪粗品。(3)将第一次盐酸氯环利嗪粗品精制提纯两次得精制的盐酸氯环利嗪。
【专利说明】盐酸氯环利嗪的合成工艺
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种抗过敏药物盐酸氯环利嗪的合成工艺，属于药物合成领域。
【背景技术】:
[0002]盐酸氯环利嗪是一种抗组胺药，适用于各种过敏性疾病，特别是荨麻疹、枯草热和过敏性鼻炎等。其中文别名:氟伏沙明，顺丁烯二酸盐，氯环力嗪盐酸盐，盐酸氯苯甲嗪。其中文化学名为:1-(4-氯-二苯甲基)-4-甲基哌嗪盐酸盐；其英文化学名为1-((4-chlorophenyl) (phenyl)methyl)-4-methylpiperazine hydrochloride ;其化学结
构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种抗过敏药物盐酸氯环利嗪的合成工艺，其特征在于该工艺的化学反应方程式为:
CH3
r溴素N.甲麵嗪.HCI
U 无織酸钠
Ol
第一次盐酸氯环利嗪粗品
CH3 精制提纯C J.HCI —ClXr1O 该工艺包括以下步骤: (I)溴化反应: 将原料对氯双苯甲烷加入反应容器中，搅拌下缓慢滴入溴素，滴加完毕后，缓慢升温至50~55摄氏度，然后保温反应5~12小时。反应完毕后将反应液降温至室温。然后加入无水碳酸钠、无水硫酸钠，室温下搅拌继续反应I~2小时，即可进行过滤。过滤后的滤液即为对氯双苯甲烷溴化产物粗品1_(溴(苯基)甲基)-4-氯苯，其中原料的摩尔比为:对氯双苯甲烷:溴素:无水碳酸钠:无水硫酸钠=I: I~1.1: 0.1~0.2: 0.1~0.2。 (1)烷基化反应: 往反应容器中投入N-甲基哌嗪、溶剂、无机碱，搅拌下加入对氯双苯甲烷溴化产物粗品1_(溴(苯基)甲基)-4_氯苯后缓慢升温至80~100摄氏度，然后保温反应12~15小时。反应完毕后过滤，然后将滤液浓缩至原体积的0.5~0.7。将浓缩过的滤液放冷至室温，加浓盐酸调至pH = 3~4，静置3~6小时，再用50%的NaOH溶液调pH至5~6，静置3~6小时，分层收集有机相。将有机相浓缩至原体积的0.5~0.75，即得第一次盐酸氯环利嗪粗品，其中原料的摩尔比为:N-甲基哌嗪:对氯双苯甲烷溴化产物粗品1-(溴(苯基)甲基)-4_氯苯:溶剂:无机碱=I: I~1.2: 3~5: 1.1~1.5，溶剂石油醚和乙酸乙酯体积比为2: I。 (2)精制提纯: 将第一次盐酸氯环利嗪粗品溶于溶剂中，搅拌加热至80~100摄氏度，保持回流I~2小时，然后冷却至室温抽滤，将滤液浓缩后的物料放置烘箱中于80~85摄氏度烘干得第二次盐酸氯环利嗪粗品，其中第一次盐酸氯环利嗪粗品与溶剂的摩尔比为1: 3~6。将第二次盐酸氯环利嗪粗品再溶于溶剂中，再加入活性炭，其摩尔比为:第二次盐酸氯环利嗪粗品:活性炭:溶剂=I: 0.2~0.4: 4~7，升温至80~100摄氏度回流0.5小时~2小时后，趁热过滤，滤液浓缩至原体积的0.4~0.6，然后冷却、结晶、抽滤得精制的盐酸氯环利嗪。
2.根据权利要求1所述的一种抗过敏药物盐酸氯环利嗪的合成工艺，其特征是:步骤(1)与步骤(2)中所述的无机碱为无水碳酸钠、无水碳酸钾中的一种，干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙中一种。
3.根据权利要求1所述的一种抗过敏药物盐酸氯环利嗪的合成工艺，其特征是:步骤(2)中所述的溶剂为石油醚、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1所述的一种抗过敏药物盐酸氯环利嗪的合成工艺，其特征是:步骤(3)中所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种抗过敏药物盐酸氯环利嗪的合成工艺，其特征是:步骤(I)中反应的温度在50~55摄氏度，`步骤(3)中的烘干温度为80~85摄氏度。
【文档编号】C07D295/073GK103613567SQ201210444174
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年11月9日 优先权日:2012年11月9日
【发明者】罗会军, 侯明华 申请人:焦作福瑞堂制药有限公司