一种制备5,11-二氢-6H-双吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮卓类化合物的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备5,11-二氢-6H-双吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮卓类化合物的方法。所述方法包括将式III化合物与单取代胺在金属催化剂的催化下进行偶联反应，生成通式IV化合物及通式IV化合物进行分子内环化反应生成通式I化合物，具体反应路线如下所示：本发明创造性地采用铜/铁金属催化制备目标物，实现了在温和条件下采用铜/铁金属催化构建碳-氮键，克服了技术偏见；且采用铜/铁金属作为催化剂还具有存储方便、价格便宜、来源广泛、易于回收等优点，不仅减少了单取代胺的用量，简化了后处理，节约了成本，而且增加了工艺的安全性，更适合于工业化大生产，因此具有极强的工业实用价值。
【专利说明】—种制备5, 11- 二氢-6H-双吡卩定并[3, 2-b: 2，,3’ -e][1,4] 二氮卓类化合物的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2_b:2’，3’ -e] [1，4] 二氮卓类化合物的方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，英文名称Acquired Immune DeficiencySyndrome, (AIDS),是人类因为感染人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。1983年，人类首次发现HIV。目前，艾滋病已经从一种致死性疾病变为一种可控的慢性病，已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。
[0003]5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’_e] [1,4] 二氮卓类化合物是勃林格殷格翰开发的一种HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂，其化学结构通式如下所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [1,4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于，包括如下反应: a)将式III化合物:2_氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)_3_吡啶甲酰胺与单取代胺:R-NH2在金属催化剂的催化下进行偶联反应，生成通式IV化合物； b)通式IV化合物进行分子内环化反应生成通式I化合物，即:5，11-二氢-611-双吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [1,4] 二氮卓类化合物； 具体反应路线如下所示:
2.根据权利要求1所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于:式中的R为H、C1~C6烷基或C3~C6环烷基。
3.根据权利要求1所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于:所述金属催化剂为铜粉或铁粉。
4.根据权利要求1所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [I, 4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于，所述偶联反应的操作如下:在惰性气氛下，加入有机溶剂和式III化合物、单取代胺、碱及金属催化剂，在常压、-10~50°C下搅拌反应。
5.根据权利要求4所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’-e][1,4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于:所述金属催化剂与式III化合物的摩尔比为0.1:广1:1 ;所述单取代胺与式III化合物的摩尔比为1:广3:1。
6.根据权利要求4所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于:所述惰性气氛为氩气氛或氮气氛。
7.根据权利要求4所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于:所述有机溶剂选自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、乙腈或酯类溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [I, 4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于:所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N- 二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或乙酸丙酯。
9.根据权利要求4所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于:所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氧化钙；所述有机碱选自三乙胺、吡啶、喹啉或二异丙基乙基胺。
10.根据权利要求9所述的制备5，11-二氢-6H-双吡啶并[3，2-b:2’，3’-e][1，4] 二氮卓类化合物的方法，其特征在于:所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或三乙胺。
【文档编号】C07D471/14GK103804378SQ201210442993
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月7日 优先权日:2012年11月7日
【发明者】李金亮, 赵楠, 刘澍 申请人:上海迪赛诺化学制药有限公司